謝宜俐綜述 羅 健審校

重慶醫(yī)科大學附屬兒童醫(yī)院呼吸科 兒童發(fā)育疾病研究教育部重點實驗室 國家兒童健康與疾病臨床醫(yī)學研究中心 兒童發(fā)育重大疾病國家國際科技合作基地 兒科學重慶市重點實驗室（重慶 400014）

支氣管哮喘（簡稱哮喘）是一種以反復發(fā)作的喘息、咳嗽、氣促、胸悶為主要臨床表現(xiàn)的異質(zhì)性疾病，是兒童時期最常見的慢性氣道疾病。近幾十年來我國兒童哮喘的患病率呈持續(xù)上升趨勢，為家庭、社會帶來沉重負擔[1]。慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）是一種以持續(xù)的呼吸道癥狀和氣流受限為特征的疾病[2]。既往普遍認為，吸煙是COPD 最主要的危險因素。但近年研究發(fā)現(xiàn)，COPD 患者中有超過25%從未有過吸煙史[3-5]。在COPD 兒童期起源的研究中發(fā)現(xiàn)，生命早期因素對成年后患COPD 有重要影響，兒童哮喘是其中不可忽視的危險因素之一[6]。研究發(fā)現(xiàn)，兒童哮喘會影響肺功能的發(fā)育及轉(zhuǎn)歸，增加成人后患COPD 的風險。現(xiàn)就近年來兒童哮喘與COPD 的相關性研究進展進行綜述，以期加深對兩種疾病間相關性的認識，為兒童哮喘的治療、管理、預后提供新思路。

1 兒童哮喘與COPD相關性

由于隨訪時間長、隨訪難度大等原因，關于兒童哮喘與COPD 相關的前瞻性研究數(shù)量尚不足。但現(xiàn)有臨床研究已發(fā)現(xiàn)，兒童哮喘是成人后患COPD 的獨立危險因素。一項在墨爾本實施的研究中，以隨機抽樣方法納入484 名兒童，分為5 組，輕度喘息性支氣管炎組、喘息性支氣管炎組、哮喘組、嚴重哮喘組以及對照組；嚴重哮喘組從10 歲起，其余各組從7 歲起，每隔7 年進行問卷調(diào)查以及肺功能測定，直至研究對象50 歲時結(jié)束；結(jié)束時將研究對象分為無哮喘組、哮喘緩解組、哮喘組及COPD 組（使用支氣管擴張劑后FEV 1/FVC<0.7）；結(jié)果發(fā)現(xiàn)，兒童哮喘可導致肺功能損傷，增加成人COPD 患病風險，尤其是嚴重哮喘組發(fā)展為COPD 的風險較正常兒童高32 倍[7]。氣流受限的可逆性是哮喘與COPD 的重要區(qū)別之一，哮喘最終是否引起持續(xù)、不可逆的氣流受限主要取決于哮喘的嚴重度、持續(xù)時間。對于部分控制欠佳的中重度哮喘患者來說，其氣流受限的可逆性可能會隨著時間逐漸演變?yōu)椴豢赡婊虿糠挚赡?，最終發(fā)展為COPD[8]。但在該研究中，對于哮喘嚴重程度并未進行系統(tǒng)分類，因此難以明確哮喘嚴重程度與患COPD的風險相關性，尚需進一步研究。

另一項由亞伯丁大學實施的為期50 年的前瞻性隊列研究中，從1964 年起納入330 例10～15 歲的兒童，并在1989、1995、2001、2014年進行隨訪及肺功能測量，得出與墨爾本研究相似的結(jié)論，兒童哮喘主要通過降低FEV 1 增加COPD 的患病風險，哮喘患兒成年后FEV1的下降速率與健康兒童相比并無差異；另外，兒童喘息性支氣管炎也與增加COPD患病風險相關[9]。這與墨爾本研究結(jié)論截然不同。造成這種差異的原因可能與亞伯丁大學研究的對照組樣本量相對更大、研究對象最終隨訪年齡更大相關。但文章并未對喘息性支氣管炎增加COPD患病風險的具體機制進行闡述。

近年對成人COPD 的研究中發(fā)現(xiàn)，兒童哮喘是COPD 主要的生命早期危險因素之一。通過多因素回歸分析的OR 值比較發(fā)現(xiàn)，兒童哮喘是COPD 相關性最強的危險因素，診斷兒童哮喘的人群患COPD的風險系數(shù)與20 年的年齡增長或60 年煙齡史的風險系數(shù)相當[10]。2015 年日本的一項病例對照研究通過回顧性調(diào)查發(fā)現(xiàn)，在COPD 患者中兒童哮喘的患病率更高[11]。另一項回顧性研究納入10 199 名45～80歲之間、有吸煙史的非西班牙裔白人或非裔美國人，將“有兒童哮喘病史”定義為自報曾由專業(yè)醫(yī)師診斷、在16歲前或兒童時期起病的哮喘，并將研究對象分為有兒童哮喘病史組和對照組；與對照組相比，有兒童哮喘病史的人群肺功能指標中的FEV 1、FVC、FEV 1/FVC 明顯降低，同時COPD 的患病率更高[12]。

以上研究支持兒童哮喘是COPD的生命早期危險因素，遺憾的是，研究未能隨訪哮喘患兒長期的治療資料，無法進一步探究不同治療方案、哮喘控制程度對降低COPD風險的影響。

日本廣島一項隊列研究通過對9 896名參與者進行問卷調(diào)查及肺功能測量，發(fā)現(xiàn)即使在成年后哮喘臨床緩解，兒童哮喘仍會增加中年時期發(fā)生氣流阻塞的風險。但由于該研究沒有進行支氣管擴張劑后的肺功能測定，無法判斷此種氣流受限的可逆性，因此也無法進一步評估處于臨床緩解期的哮喘患兒成年后COPD的患病風險[13]。

2 肺功能變化

肺功能是評估哮喘患兒成年后COPD患病風險的重要指標。對于無肺部疾病的健康人，F(xiàn)EV 1 在出生后隨年齡逐漸上升，在18～30 歲間達到峰值，并維持一段時間的平臺期后隨著年齡逐漸下降[14]。既往研究認為，COPD主要與成年后FEV1加速下降有關，但近年的研究發(fā)現(xiàn)，即使FEV 1 的下降率正常，成年早期低FEV1水平也會增加COPD的患病風險[15]。成年早期低FEV1主要與兒童時期影響因素相關，隨年齡增長持續(xù)以低值發(fā)展，從而增加成年后不可逆氣道阻塞甚至COPD的風險[7,16]。隨訪哮喘患兒的肺功能發(fā)現(xiàn)，兒童哮喘可影響肺功能發(fā)育，導致成年早期FEV1降低，增加成年后患COPD的風險[9,17]。

塔斯馬尼亞縱向研究中草擬合出6種FEV1變化曲線，并發(fā)現(xiàn)其中3 種曲線會增加患COPD 的風險，分別是FEV 1 早期持續(xù)低于平均值、后期加速下降，F(xiàn)EV 1 持續(xù)低值，F(xiàn)EV 1 持續(xù)低于均值。在這3 種曲線中，持續(xù)低值的FEV 1 曲線主要與兒童哮喘有關，尤其是有反復哮喘發(fā)作或父母有哮喘病史的哮喘患兒[18]。兒童哮喘可致FEV1從兒童時期起持續(xù)低于正常值，隨著年齡增長，成年早期的FEV 1 峰值未能達到正常水平，這種肺功能缺陷可持續(xù)至成年時期，增加患COPD的風險[19]。

研究顯示，受哮喘持續(xù)時間、嚴重程度影響，不同類型的兒童哮喘對肺功能的影響不同。在但尼丁研究中，持續(xù)哮喘患兒兒童時期可出現(xiàn)肺功能損傷，肺功能指標中的FEV1/FVC持續(xù)以低值發(fā)展至成人時期，導致成年早期肺功能缺陷[20]。增加COPD 的患病風險[16]。CAMP隊列研究追蹤684名5～12歲的輕-中度、持續(xù)哮喘患兒的肺功能變化至30歲左右，發(fā)現(xiàn)兒童持續(xù)哮喘及其導致的FEV1降低會增加成年后不可逆氣道阻塞甚至COPD的風險[14]。同樣在關于兒童期不同喘息類型與青春期肺功能變化的研究發(fā)現(xiàn)，兒童時期持續(xù)喘息發(fā)作會導致青春后期肺功能FEV1下降，但早期一過性喘息并未對青春后期肺功能產(chǎn)生不良影響[21]。然而，也有研究發(fā)現(xiàn)在FEV1持續(xù)低值的兒童中，持續(xù)喘息發(fā)作與一過性喘息的患兒比例相當，F(xiàn)EV 1持續(xù)低值不僅與哮喘持續(xù)時間有關，同時也與哮喘的嚴重程度有關[19]?，F(xiàn)有研究大多認為重度、持續(xù)哮喘導致的肺功能損傷可增加COPD的患病風險，但對輕-中度、間歇狀態(tài)哮喘的COPD患病風險并未進行系統(tǒng)研究，未來需在對哮喘嚴重程度明確分類的基礎上進一步探討不同程度的兒童哮喘與COPD患病風險的相關性。

兒童哮喘若合并有濕疹、變應性鼻炎等其他過敏性疾病則患COPD 的風險更大。一方面，兒童哮喘合并其他過敏性共患病可增加FEV1持續(xù)低值至中年時期的風險[18]。另一方面，兒童哮喘合并其他過敏性疾病會增加哮喘持續(xù)至成人時期的風險。成人哮喘可作為中介變量，進一步加重肺功能損傷[22]。兒童哮喘主要通過降低FEV 1 增加患COPD 的風險，成年哮喘主要通過增加FEV1下降速率增加患COPD 風險[9]。若哮喘從兒童時期持續(xù)至成人，肺功能曲線可表現(xiàn)為早期低于均值，成年后加速下降，此種肺功能曲線發(fā)生COPD的風險最高[18]。

3 兒童哮喘與COPD的基因相關性

著名的“荷蘭假說”曾提出，哮喘與COPD 是具有共同基因及環(huán)境危險因素的同一種疾病體的不同表現(xiàn)形式[23-24]。目前，同時針對哮喘與COPD的全基因組關聯(lián)研究數(shù)量有限，通過此種基因研究方法暫未發(fā)現(xiàn)哮喘與COPD的共同基因，但是通過候選基因分析已發(fā)現(xiàn)部分關于哮喘與COPD的共同候選基因，包括ADAM 33、GSTM 1、GSTP 1、IL 13、TGFb、TNF等[23]。同時，隨著基因研究技術的發(fā)展，越來越多的研究發(fā)現(xiàn)哮喘與COPD 在基因方面的某些聯(lián)系。研究發(fā)現(xiàn)MMP 12基因中的小等位基因rs 2276109 既與哮喘患兒的肺功能有關，又與吸煙者的COPD 風險有關[24]。在2 個出生隊列研究中發(fā)現(xiàn)數(shù)個與COPD相關的基因可能影響早期肺發(fā)育，降低兒童時期肺功能，間接導致早期一過性喘息的出現(xiàn)[25]。有研究從表觀遺傳學和遺傳學角度提出TGFB 通路在哮喘、肺功能變化及COPD 演變過程中的潛在作用，這一通路可能揭示了從宮內(nèi)時期至老年時期包含兒童哮喘至COPD 的新的肺部疾病的演變軌跡[26]。在探尋哮喘與COPD基因相關性的過程中還發(fā)現(xiàn)，部分基因與肺功能生長有關，影響宮內(nèi)肺發(fā)育及兒童時期肺功能生長的基因與環(huán)境有害因素相互作用共同導致兒童哮喘的發(fā)生甚至發(fā)展為COPD[23]，這也為尋找哮喘與COPD 共同基因提供了新方向。目前關于兒童哮喘與COPD 共同基因的相關性研究數(shù)量有限，仍需進行更多的研究，以期加深對兒童哮喘與COPD演變過程的認識，甚至為未來的基因治療奠定基礎。

4 兒童哮喘管理與COPD的相關性

與間歇狀態(tài)哮喘患兒相比，持續(xù)哮喘患兒的COPD患病風險更高，明確哮喘持續(xù)的因素有利于早期識別這類高危人群[27]。研究發(fā)現(xiàn)，變應原致敏、鼻炎、濕疹等過敏性疾病史、早期下呼吸道疾病史，肥胖、女性、父母低教育水平等都是兒童發(fā)生持續(xù)性哮喘的危險因素[27-28]。對這類人群更應予以重視。

對于哮喘患兒，應定期行肺功能檢查，監(jiān)測肺功能曲線變化[29]。FEV 1、FEV 1/FVC 是評估哮喘嚴重程度及控制水平的重要指標[1]。2020年全球哮喘防治創(chuàng)議（Global Initiative for Asthma，GINA）提出對于5歲以上哮喘兒童應在診斷時或哮喘治療前行肺功能檢查，控制治療后3～6 個月再次評估肺功能，之后每隔1～2 年規(guī)律隨訪肺功能指標，同時，根據(jù)哮喘的嚴重程度及患兒臨床表現(xiàn)可適當增加肺功能監(jiān)測的次數(shù)[30]。建立長期的肺功能管理，有利于哮喘患兒的預后評估，同時有利于早期調(diào)整治療方案，改善哮喘患兒的遠期預后。

針對哮喘的治療措施是降低未來COPD風險中首要把握的。臨床控制好轉(zhuǎn)的哮喘患兒中年時期發(fā)生氣道阻塞的風險低于哮喘從兒童時期持續(xù)至成年的患者[13]。重度持續(xù)的哮喘是COPD最重要的危險因素之一，針對哮喘的有效治療，減少哮喘的發(fā)作，有助于降低肺功能損害的風險[19]，從而降低COPD的風險。同時，對于哮喘患兒應注意減少煙霧暴露，注重健康的生活方式，避免吸煙[27]。

綜上所述，兒童哮喘是COPD 的危險因素，肺功能變化是預測哮喘患兒COPD患病風險的重要指標。對于哮喘患兒，在制定相應治療方案的同時，應注意肺功能的長期監(jiān)測管理及對健康生活方式的宣傳教育。