劉 輝 肖建國 胡 新 王 黎 周飛虎

(中國人民解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學中心重癥醫(yī)學科, 北京 100853)

在急性呼吸窘迫綜合征(acute respiratory distress syndrome, ARDS)治療中，一項2020年發(fā)表的多中心隨機對照臨床研究[1]肯定了皮質(zhì)醇激素對中重度 ARDS 患者的治療作用。入選的患者為中重度ARDS呼吸機輔助患者，給予地塞米松進行干預，證實地塞米松治療顯著降低了 60 d病死率，且縮短了呼吸機輔助天數(shù)。然而，皮質(zhì)醇激素在臨床應用仍有爭論，有研究[2]顯示皮質(zhì)醇激素治療適用于較重的呼吸機輔助的ARDS患者、對輕癥患者無明顯治療作用；而且皮質(zhì)醇激素治療可能會增加感染、高血糖、消化道潰瘍出血、患者譫妄等風險，因此如何甄別出可能在激素治療中獲益的ARDS患者具有積極的臨床意義。簡化急性生理評分-3(Simplified Acute Physiological Score-3, SAPS-3)是危重患者病情評估手段之一，與患者預后具有良好相關性。SAPS-3在電子重癥醫(yī)療單元合作研究數(shù)據(jù)庫(electronic intensive care unit collaborative research database, eICU-CRD)等大型危重患者數(shù)據(jù)庫中已得到廣泛應用，是較為便捷的大數(shù)據(jù)評分工具[3]。本文通過eICU數(shù)據(jù)庫抽取臨床數(shù)據(jù)進行分析，探討SAPS-3在甄別激素治療可能獲益的ARDS患者中的作用。

1 對象與方法

1.1 研究對象

1.1.1 eICU數(shù)據(jù)庫

eICU合作研究數(shù)據(jù)庫是由飛利浦集團與美國麻省理工學院計算生理學實驗室合作創(chuàng)建的大型公共數(shù)據(jù)庫，收集了美國多個重癥監(jiān)護病房(intensive care unit,ICU)的臨床數(shù)據(jù)，目前為2.0版本，于2018年5月17日發(fā)布，涵蓋了2014年和2015年入住ICU的200 000多例患者的常規(guī)數(shù)據(jù)，收集了大量高質(zhì)量的臨床信息，包括生命體征、護理計劃文件、疾病嚴重程度、診斷信息、治療信息等[4-5]。

1.1.2 簡化急性生理評分-3

SAPS-3為評定各類危重患者病情嚴重程度和預后的預測系統(tǒng)，數(shù)據(jù)庫來自于重癥監(jiān)護病房的大規(guī)模樣本，其樣本量超過了簡化急性生理評分Ⅱ(Simplified Acute Physiological Score Ⅱ, SAPSⅡ)、急性生理和慢性健康狀態(tài)評分Ⅱ(Acute Physiology and Chronic Health Evaluation Ⅱ, APACHEⅡ)、APACHEⅢ等。SAPS-3有一個顯著特點，即它的數(shù)據(jù)庫資料是在收入ICU內(nèi)前后1 h人工收集和校準的，與SAPSⅡ、APACHEⅡ、APACHEⅢ等24 h的數(shù)據(jù)庫比較，對于研究人群病死率的預測不受ICU干預的影響。雖然會丟失一些生理學數(shù)據(jù)，但這種影響較小，不會降低SAPS-3的預測效能[6]。SAPS-3在國外數(shù)據(jù)庫中已得到廣泛應用，在我國相關的研究也在逐漸增多，有必要進行更多臨床研究論證。

SAPS-3由2個部分組成[7]。第一部分是SAPS-3評分表，由20個變量共3個亞組構(gòu)成，包括年齡、合并癥、入院到入ICU時間、入ICU前科室、入ICU 前治療、入ICU方式、入ICU原因、入ICU前的手術(shù)情況、手術(shù)解剖部位、入ICU前是否有感染及獲得場所、入ICU前后1 h 10個變量的數(shù)值[Glasgow昏迷評分最低值、總膽紅素最高值、體溫最高值、肌酐最高值、心率最高值、白細胞最高值、pH最低值、血小板最低值、收縮壓最低值、氧合指數(shù)(oxygen index, OI)或氧分壓]。SAPS-3第二部分是預測研究人群的病死率，總分是第一部分得分加上對應的預估病死率，其總得分在0～217分之間，得分越高，說明患者死亡風險更高。該評分系統(tǒng)有助于本文對臨床危險情況進行精準的劃分。

1.1.3 分組

選取呼吸機輔助的中重度ARDS患者，根據(jù)病死率作為結(jié)局變量來明確SAPS-3的診斷閾值，然后應用SAPS-3閾值將患者分為高危和低危2組。分別比較在ARDS診斷3 d內(nèi)應用皮質(zhì)醇激素(激素組)和沒有應用皮質(zhì)醇激素(對照組)對于高危和低危組患者呼吸機通氣時間、住院時間、病死率等的影響，以明確早期皮質(zhì)醇激素治療對哪類人群具有積極的治療作用。

1.2 結(jié)局指標

本研究的主要結(jié)局指標是呼吸機使用時間，次要結(jié)果是病死率、住院時間。

1.3 納入與排除標準

患者的納入標準：①呼吸機輔助呼吸；②年齡18～89歲；③具有完整的SAPS-3評分；④中重度ARDS患者(OI≤200)。排除標準：①非首次ICU入??；②年齡<18歲或>89歲；③呼氣末正壓 (positive expiratory end pressure, PEEP) 或OI數(shù)據(jù)缺失；④輕度呼吸衰竭及無呼吸衰竭；⑤呼吸衰竭記錄錯誤，前后不一致；⑥SAPS評分空缺；⑦呼吸衰竭起點3 d以后才應用激素治療；⑧沒有使用呼吸機記錄?；颊哌x取流程詳見圖1。

圖1 中重度ARDS患者選擇流程圖Fig.1 Enrollment workflow of moderate and severe ARDS patientsARDS: acute respiratory distress syndrome; ICU: intensive care unit; PEEP: positive expiratory end pressure; OI: oxygen index; SAPS-3: Simplified Acute Physiological Score-3;

1.4 傾向性評分匹配分析(propensity score matching analysis, PSMA)

傾向性評分匹配流程如圖2所示。為了校正激素組與對照組的臨床病情危重影響因素，通過Cox 回歸方法，從血常規(guī)檢查中篩查出了入院首日內(nèi)血小板計數(shù)這一混雜因子，同時對年齡、性別、體質(zhì)量指數(shù)(body mass index, BMI)、入院首日內(nèi)最大呼吸率、入院首日內(nèi)血小板計數(shù)、組內(nèi)氧合系數(shù)等混雜因子進行校正，應用了邏輯回歸模型，獲得基于混雜因子的傾向性評分模型，應用中位數(shù)填補缺失值，計算得到全部病例的傾向性評分。在不同的SAPS-3分組中，因沒有接受早期皮質(zhì)醇激素治療的患者的數(shù)量高于接受早期皮質(zhì)醇激素治療的患者，本文從對照組中篩選出與接受早期皮質(zhì)醇激素治療的患者傾向性評分最為相近的等量患者進行逐一匹配。

圖2 針對皮質(zhì)醇激素應用組間比較的傾向性評分匹配流程圖Fig.2 Propensity score matching analysis between corticosteroid group and control groupSAPS-3： Simplified Acute Physiological Score-3; ARDS: acute respiratory distress syndrome; OI: oxygen index; PSMA: propensity score matching analysis.

1.5 統(tǒng)計學方法

2 結(jié)果

2.1 患者的基本情況

通過在eICU-CRD數(shù)據(jù)庫初步篩選，有4 356名患者符合納入標準。其中接受早期皮質(zhì)醇激素治療的ARDS患者有1 122名，沒有接受激素治療的有3 234名。通過比對存活患者與病死患者之間的臨床特點，結(jié)果顯示，患者總體的OI 129.9±43.4，符合中重度的ARDS標準。死亡患者的OI顯著低于存活患者(P<0.001)。死亡患者的SAPS-3評分為90.6±34.3，高于生存組61.8±25.7差異有統(tǒng)計學意義(P<0.001)，死亡患者呼吸機天數(shù)更長(5.5±5.5) dvs(4.6±5.2) d,P<0.001)差異有統(tǒng)計學意義。其中3 253名患者存活、1 103名患者死亡，所有患者的心率、呼吸頻率、年齡、BMI等指標詳見表1。

2.2 應用受試者工作特征(receiver operating characteristic, ROC)曲線明確SAPS-3的診斷閾值

通過對入選生存患者和死亡患者基礎情況分析(表1)，可知死亡患者的SAPS-3評分為90.6±34.3，高于生存組61.8±25.7，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.001)，SAPS-3具有對患者死亡結(jié)局的預測價值。為了進一步明確SAPS-3在中重度ARDS患者中的診斷效能，對其進行五折交叉驗證，交叉驗證結(jié)果如圖3A所示。此時曲線下面積 (area under curve, AUC)為0.75±0.02。為了基于SAPS-3實現(xiàn)臨床風險的分組，結(jié)合C-統(tǒng)計量方法，確認了70這一SAPS-3閾值，在選取該閾值時，其約登(Yoden)指數(shù)最大，為0.377，此時的特異度為0.670，靈敏度為0.707，準確率為0.679。為了進一步確認 SAPS>70可作為高危組的判斷標準，基于該變量進行五折交叉驗證，再一次驗證了其良好的預測能力，AUC為0.69±0.03，交叉驗證結(jié)果如圖3B所示。

表1 入選死亡患者與生存患者的基本情況比較

圖3 SAPS-3連續(xù)值和閾值的ROC曲線分析Fig. 3 ROC curve analysis of the continous value and cut-off value of SAPS-3A: ROC analysis of SAPS-3; B: ROC analysis of the best cut-off value of SAPS-3;SAPS-3: Simplified Acute Physiological Score-3; AUC: area under curve; ROC: receiver operating characteristic.

2.3 針對皮質(zhì)醇激素使用效果比較進行傾向性評分匹配

經(jīng)過Cox 回歸，篩選出了較為顯著的混雜因素，按影響大小排列依次為氧合指數(shù)>血小板計數(shù)>BMI指數(shù)>年齡>入院首日內(nèi)最大呼吸率>性別，應用邏輯回歸模型，獲得基于混雜因子的傾向性評分模型，應用中位數(shù)填補缺失值，計算得到全部病例的傾向性評分。最后，從對照組中篩選出與接受早期皮質(zhì)醇激素治療的患者傾向性評分最為相近的等量患者，結(jié)果詳見圖4。

圖4 傾向性評分變量獲取及匹配流程Fig.4 Propensity score matching analysis procedure +: corticosteroid group;-: control group; SAPS-3： Simplified Acute Physiological Score-3; PSMA: propensity score matching analysis; OI: oxygen index.

2.4 SAPS-3>70同時接受早期皮質(zhì)醇激素治療的患者呼吸機輔助時間更短

經(jīng)傾向性評分調(diào)整，各組的人數(shù)均等、混雜因素得到有效控制，可比性增強。結(jié)果顯示，各組的病情危重程度(SAPS-3評分)、年齡、BMI、血小板計數(shù)、氧合指數(shù)差異都無統(tǒng)計學意義(表2)。皮質(zhì)醇激素的使用對病死率沒有明顯影響，但對呼吸機使用天數(shù)有影響。SAPS-3≤70 的患者，皮質(zhì)醇激素對呼吸機使用天數(shù)無影響，而在SAPS-3>70的患者中，激素治療可縮短呼吸機使用天數(shù)，差異有統(tǒng)計學意義[(5.2±5.6) dvs(6.5±5.9) d,P<0.001]。SAPS>70 的患者總體來看比SAPS≤70的患者ICU時間更長[(6.8±7.1) dvs(5.9±6.7) d]，但二者住院時間接近[(11.3±10.4) dvs(11.5±9.2) d]。

表2 皮質(zhì)醇激素在不同SAPS-3組的療效

3 討論

ARDS是危重患者常見的并發(fā)癥之一，其發(fā)病機制與肺實質(zhì)急性病變導致氧合下降有關[8]。在眾多的治療藥物中，糖皮質(zhì)激素因其抑制炎癥反應、調(diào)節(jié)免疫、減輕局部組織滲出而倍受關注，具有重要地位[9-10]。近年來，許多臨床研究聚焦于激素對于ARDS的治療。尤其是2019年底新型冠狀病毒肺炎(COVID-19)席卷全球以來，很多關于皮質(zhì)醇激素治療COVID-19的臨床研究相繼發(fā)表[11-12]，最新一項發(fā)表在《新英格蘭醫(yī)學雜志》上的隨機對照臨床試驗[13]證實，地塞米松 (6 mg/d，療程 10 d) 可改善需要呼吸支持的住院COVID-19患者預后。這項研究共納入超過 6 000 例患者，其中 2 104 例患者接受地塞米松治療，而另外 4 321 例患者接受常規(guī)治療，結(jié)果顯示，激素治療可顯著降低呼吸支持患者 28 d 病死率、縮短住院時間及機械通氣時間。但是，此療效僅限于接受氧療及有創(chuàng)通氣患者，激素治療對那些不需要呼吸支持的 COVID-19 患者沒有明顯療效。

這提示，激素治療可能對于病情相對嚴重的ARDS患者具有更顯著的作用。而SAPS-3評分系統(tǒng)作為評定各類危重患者病情嚴重程度和預后的預測系統(tǒng)，建立在危重癥監(jiān)護病房的超大規(guī)模樣本基礎之上，其樣本量超過了SAPSⅡ、APACHEⅡ、APACHEⅢ等[14-15]。而且，SAPS-3的數(shù)據(jù)資料是在收入ICU內(nèi)前后1 h人工收集和校準的，與SAPSⅡ、APACHEⅡ、APACHEⅢ等24 h的數(shù)據(jù)庫比較，其對于病死率的預測不受ICU干預的影響，更能反映患者的病情危重程度。SAPS-3在eICU等大型臨床危重患者數(shù)據(jù)庫中已得到廣泛應用。因此，本文從eICU數(shù)據(jù)庫中提取中重度的ARDS患者資料，探討是否能夠通過SAPS-3鑒別出哪些患者可能從早期皮質(zhì)醇激素治療中獲益。本研究主要的結(jié)局指標為呼吸機應用時間，次要指標為病死率、住院時間。

結(jié)果顯示，SAPS-3與患者預后結(jié)局有良好的相關性。以SAPS-3=70為閾值，將SAPS-3評分>70的患者歸入高危組，激素治療未能降低患者的病死率，但是激素治療明顯縮短了高危組的呼吸機使用天數(shù)[(5.2±5.6) dvs(6.5±5.9) d,P<0.001]。高危組與低危組的住院天數(shù)接近，但高危組的ICU天數(shù)更長。

皮質(zhì)醇激素長期以來一直應用于ARDS的治療[16]。皮質(zhì)醇激素作用非常廣泛，可被動進入細胞內(nèi)與糖皮質(zhì)激素受體 (glucocorticoid receptor, GR) 以及鹽皮質(zhì)激素受體結(jié)合并發(fā)揮效應[17]。目前認為，GR是皮質(zhì)醇激素發(fā)揮功能的主要受體。結(jié)合活化的糖皮質(zhì)激素- 糖皮質(zhì)激素受體-α (glucocorticoid-glucocorticoid receptor-alpha, GC-GR-α) 復合體可進入細胞內(nèi)，影響DNA及線粒體 DNA 功能，進而調(diào)控數(shù)以千計的基因轉(zhuǎn)錄表達，廣泛參與機體基本的生理及病理過程[18]。盡管目前仍有許多爭論[19]，多數(shù)研究者[20]認為，皮質(zhì)醇激素的療效主要與抑制炎癥風暴所致肺損傷相關。一項針對嚴重社區(qū)獲得性肺炎 (community-acquired pneumonia, CAP) 的臨床研究[21]顯示，甲強龍可增加治療效果，減少嚴重呼吸衰竭、膿毒性休克、氣管插管、急性期死亡等治療失敗的結(jié)局。此外，另一篇納入7個臨床隨機試驗[22]的系統(tǒng)回顧分析顯示，皮質(zhì)醇激素治療降低了危重COVID-19患者病死率。這些臨床隨機試驗來自于12 個國家2020年2月至2020年7月之間的臨床數(shù)據(jù)。通過數(shù)據(jù)的抽提和重組分析，選取了需要呼吸支持的危重患者，將 678 例使用皮質(zhì)醇激素的患者與1 025例常規(guī)治療的患者進行比較，觀察到皮質(zhì)醇激素治療降低了28 d全因病死率。需要強調(diào)的是，在 2017 年美國危重病醫(yī)學會/歐洲危重病醫(yī)學會發(fā)表的關于危重癥相關性腎上腺皮質(zhì)功能不全 (critical illness related corticosteroid insufficiency，CIRCI)指南[23]中，推薦針對OI<200的中重度ARDS患者早期應用甲潑尼龍治療(弱推薦，中等質(zhì)量證據(jù))。本研究在此基礎上，選用了OI <200 的中重度 ARDS患者，進一步應用SAPS-3進行分組，證實對于SAPS-3>70的患者，早期皮質(zhì)醇激素可縮短呼吸機輔助時間，這為臨床ARDS患者的激素治療提供了新的證據(jù)。但是，本研究并沒有得出皮質(zhì)醇激素治療可以降低病死率的結(jié)果，這可能與研究納入人群的混雜因素相關。本研究對激素的應用方案并沒有做出嚴格要求。皮質(zhì)醇激素種類有多種，包括甲強龍、氫化可的松、地塞米松等。而且其應用方案可能不一樣，有的是使用10 d，有的可能使用4 d；激素停藥方式不一樣，分為突然停止和逐漸減量直至停藥；還有的可能是使用總量不一致，還有應用時機等差別。這些因素會影響皮質(zhì)醇激素治療的效果，造成陰性結(jié)果。此外，需要指出的是，數(shù)據(jù)庫在錄入時難免存在少量差錯，筆者在選取數(shù)據(jù)時對此進行了篩選，去除了記錄缺失及錯誤的記錄，但還有可能漏掉了個別的低質(zhì)量記錄從而對整個研究產(chǎn)生一定影響；這些都可能導致研究結(jié)果產(chǎn)生偏差，還需要進一步進行更為嚴格的臨床實驗進行論證[24]。

本研究也存在局限。首先，該研究是一個基于大數(shù)據(jù)的回顧性的臨床隊列研究，沒有像隨機對照實驗那樣嚴格進行納入患者的隨機分組、嚴格控制干預過程，這會導致混雜因素的干擾。針對于此，筆者進一步使用傾向性評分匹配分析，重新均衡了激素組與對照組的混雜因素、盡可能減少了干擾和“噪音”。盡管如此，研究結(jié)果仍會受到來自于設計本身偏差的影響。其次，該研究的數(shù)據(jù)來源于臨床數(shù)據(jù)庫eICU，eICU合作研究數(shù)據(jù)庫是由飛利浦集團與美國麻省理工學院計算生理學實驗室合作創(chuàng)建的大型公共數(shù)據(jù)庫，其患者人群大多數(shù)為白人及其他西方人種，可能具有種族人群差別的影響。數(shù)據(jù)庫的優(yōu)勢在于可提取的患者數(shù)量較大，可在短時間內(nèi)進行有關臨床問題的分析，例如本研究通過篩選后就得到了超過4 000名患者的入選數(shù)據(jù)，在一定程度上提高了研究的可靠程度。

總之，本研究在回顧性分析了eICU數(shù)據(jù)庫中4 356名患者數(shù)據(jù)后得出，當ARDS患者的SAPS-3評分大于70時，可能從早期皮質(zhì)醇激素治療中受益，縮短呼吸機使用時間。