王斐，陳開寧，全會標

海南省人民醫(yī)院海南醫(yī)學(xué)院附屬海南醫(yī)院內(nèi)分泌科，?？冢?70311

糖尿病是一組以慢性高血糖為特征的代謝性疾病，隨著生活方式的改變和人口老年化，我國糖尿病患病率逐年上升，其中以2型糖尿?。═2DM）為多見。糖尿病的危害不僅在于代謝紊亂本身及其帶來的慢性并發(fā)癥，還包括高血糖帶來的感染增加。感染與高血糖互為因果，形成惡性循環(huán)，加快疾病進展，增加了治療難度，給個人、家庭和社會增加了嚴重的負擔(dān)。肝膿腫是一種可危及生命的嚴重感染性疾病，亞洲人群患病率高達12～18/10萬每年［1］，死亡率約2%～31%［2-3］。近些年，肺炎克雷伯菌已經(jīng)取代大腸埃希菌成為最常見的致病菌［4］，在我國約80%的肝膿腫患者為肺炎克雷伯菌肝膿腫（Klebsiella pneumonialiver abscess，KPLA）［5］。糖尿病患者機體免疫力低下，是感染性疾病的易感人群。研究［6］表明，糖尿病是KPLA的獨立危險因素，我國東南部49.7%的KPLA患者合并糖尿病［7］。糖尿病患者合并肝膿腫，全身炎癥尤其肝臟局部的炎癥嚴重干擾胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，加重了糖代謝紊亂，導(dǎo)致白細胞趨化能力下降，進一步加大感染控制難度，還可誘發(fā)糖尿病酮癥酸中毒和加重慢性合并癥發(fā)展，嚴重者可引起多器官功能衰竭。但糖尿病合并社區(qū)獲得性KPLA臨床癥狀不典型，常導(dǎo)致漏診。本研究通過回顧性分析，探討T2DM合并KPLA患者的臨床表現(xiàn)、病原菌藥物敏感性及有效治療方法，現(xiàn)報告如下。

1 資料分析

2015年1月—2021年6月在海南省人民醫(yī)院內(nèi)分泌科、肝膽外科、感染科住院治療的64例T2DM合并KPLA患者，均為首次發(fā)生的肝膿腫患者。納入標準：①符合1999年WHO糖尿病診斷標準；②超聲或CT檢查發(fā)現(xiàn)肝膿腫，并經(jīng)肝穿刺膿液培養(yǎng)或血培養(yǎng)證實為肺炎克雷伯菌感染。排除標準：①結(jié)核桿菌、阿米巴性肝膿腫等其他病原體感染的肝膿腫；②妊娠期婦女；③應(yīng)激性高血糖或其他原因引起的糖代謝紊亂、1型糖尿病和特殊類型糖尿病；④醫(yī)院獲得性感染。

64例T2DM合并KPLA患者中，男33例、女31例，年齡（54.30±13.22）歲，38例年齡<50歲、26例年齡≥50歲，42例有發(fā)熱癥狀、14例有腹痛癥狀，8例合并酮癥酸中毒、12例合并肺部感染、8例合并菌血癥、3例合并泌尿系感染、20例有膽道疾病史、2例有腹腔手術(shù)病史。實驗室檢查結(jié)果顯示，64例T2DM合并KPLA患者中，29例白細胞計數(shù)升高，30例患者血紅蛋白水平降低，出現(xiàn)輕-中度貧血，且所有患者的C反應(yīng)蛋白水平均升高，平均（138.089±107.439）mg/L。

血培養(yǎng)/膿液培養(yǎng)共培養(yǎng)出64株肺炎克雷伯菌，其對18種常用抗菌藥物的藥敏試驗結(jié)果見表1。由表1可知，64株肺炎克雷伯菌對大多數(shù)常用抗菌藥物敏感，所有菌株均對美羅培南、亞胺培南、慶大霉素和哌拉西林/他唑巴坦敏感，頭孢哌酮/舒巴坦、左氧氟沙星、米諾環(huán)素和阿米卡星次之；耐藥率最高為氨芐西林，其次為頭孢曲松和替卡西林/棒酸。64株肺炎克雷伯菌中，超廣譜β內(nèi)酰胺酶（ESBLs）陽性細菌株4株，對碳青霉烯類、頭孢西丁、頭孢哌酮/舒巴坦、哌拉西林/舒巴坦、喹諾酮類、阿米卡星、慶大霉素均敏感，對頭孢他啶、頭孢曲松、頭孢呋辛、頭孢吡肟耐藥。

表1 64株肺炎克雷伯菌對18種常用抗菌藥物的藥敏試驗結(jié)果

所有患者在使用胰島素積極控制血糖的基礎(chǔ)上，靜脈應(yīng)用以第三代頭孢菌素和碳青霉烯類為主的抗菌藥物進行抗菌治療，10例患者接受腹腔鏡下膿腫切開引流術(shù)治療，15例患者接受經(jīng)皮肝穿刺置管引流術(shù)治療。64例患者中，47例治愈、14例好轉(zhuǎn)、2例因自身原因自動出院，1例因合并多器官功能衰竭死亡。

2 討論

我國T2DM患病率日益升高，2015年—2017年高達11.2%，長期高血糖所帶來的危害，不僅在于糖尿病所致的急慢性合并癥，還有機體免疫力低下引發(fā)的感染性疾病。國內(nèi)研究［8］報道，糖尿病患者發(fā)生肝膿腫風(fēng)險較非糖尿病者高3.6倍，T2DM患者尤其是老年、血糖不達標患者，其單核巨噬細胞功能減弱，白細胞趨化能力、黏附和吞噬功能下降，補體和免疫球蛋白生成力減弱，更利于細菌生長繁殖，伴發(fā)肝膿腫后，局部和全身的炎癥反應(yīng)加重了胰島素信號傳導(dǎo)障礙，加劇高血糖狀態(tài)，更不利于感染控制，此外感染可誘發(fā)糖尿病急性合并癥，加劇慢性合并癥的進展，增加死亡風(fēng)險。

肝臟有門靜脈和肝動脈雙重血供，并通過膽道和腸腔相通，因此易受血源和膽源性感染。我國一項25年間肝膿腫臨床特點變遷研究［9］顯示，隨著時間的遷移和患病年齡的增長，原發(fā)疾病以膽道疾病和糖尿病比例進一步增高。T2DM患者自主神經(jīng)功能紊亂和血管病變可引起膽汁排空障礙，導(dǎo)致膽道疾病在T2DM人群中明顯高于非糖尿病患者［10］，進一步增加了T2DM患者合并肝膿腫的風(fēng)險。本研究中30.77%患者有膽道疾病史，與文獻［11-13］報道一致。

肺炎克雷伯菌已經(jīng)取代金黃色葡萄球菌、阿米巴和大腸埃希菌成為肝膿腫最主要致病菌，43%～66%肝膿腫為KPLA［9，14-16］，以中老年患者多見，且糖尿病是KPLA的危險因素［7，17-18］。本研究中，59.38%患者<50歲，提示糖尿病合并KPLA患者發(fā)病年齡前移，與其高血糖所致免疫功能下降有關(guān)。KPLA可表現(xiàn)為發(fā)熱、畏寒、寒戰(zhàn)、腹痛、腹脹、乏力等不適，缺乏特異性表現(xiàn)，最常見的癥狀為發(fā)熱，高達88.9%［18］，其次為腹痛（39.9%），但本研究中發(fā)熱率僅65.63%、腹痛率21.86%，均低于非糖尿病患者［19］，可能與糖尿病患者白細胞趨化能力下降、糖尿病患者痛覺閾值升高引起痛覺不敏感有關(guān)，導(dǎo)致漏診及治療延誤。肝膿腫是嚴重的感染性疾病，可引起白細胞計數(shù)、C反應(yīng)蛋白升高，本研究中僅45.31%患者白細胞升高，但所有患者C反應(yīng)蛋白均存在不同程度的升高，提示在T2DM合并肺炎克雷伯菌肝膿腫中，C反應(yīng)蛋白比白細胞計數(shù)更敏感，同時還表現(xiàn)出血紅蛋白的輕度下降，與肝膿腫引起的機體消耗、肝臟功能障礙有關(guān)。

肺炎克雷伯菌引起的社區(qū)獲得性感染，以肺部感染和泌尿系感染最多見，高毒力血清型肺炎克雷伯菌感染時，容易引起肝膿腫，并可轉(zhuǎn)移到肺、腦和眼等部位，稱之為侵襲性肝膿腫綜合征［20］，以夾膜血清型K1的CC23菌株感染多見。研究［21］報道，亞洲人群的糞便中高毒力肺炎克雷伯菌株CC23含量明顯升高，而且該菌株不僅是亞裔糖尿病患者肝膿腫的主要病原菌，還是社區(qū)獲得性KPLA的主要病原菌［22］。血糖控制差是KPLA發(fā)展為侵襲性肝膿腫綜合癥的獨立危險因素［23］。雖然本研究未對肺炎克雷伯菌進行血清學(xué)分型，但12.5%患者合并肺炎克雷伯菌血癥、18.75%合并肺部感染，進一步支持糖尿病是侵襲性肝膿腫綜合征的危險因素。

雖然肺炎克雷伯菌具有侵襲性，但對大多數(shù)抗菌藥物敏感［7，16，24］。本研究中，所有菌株對碳青霉素烯類和哌拉西林他唑巴坦敏感，喹諾酮類和頭孢哌酮舒巴坦敏感性96.88%；氨芐西林耐藥性最高為60.94%。既往的KPLA研究［24］中，氨芐西林耐藥性2013年高達96.4%，2015年下降到80.1%，與本研究結(jié)果不一致，可能與本研究為社區(qū)獲得性感染、初次發(fā)生的肝膿腫患者對抗菌藥物敏感性良好有關(guān)。本研究中，KPLA患者治療的抗菌藥物和文獻報道一致，以三代頭孢菌素和碳青霉素烯類為主，隨著廣譜抗菌素的大量使用，我國產(chǎn)EBSL和耐碳青霉素烯菌株率明顯提高［25］，其毒力更高，侵襲性更強，尤其在糖尿病患者中更容易逃避宿主的免疫反應(yīng)，本研究中未見耐碳青霉素烯菌株，可能與本研究患者為社區(qū)獲得性感染有關(guān)，而耐碳青霉素烯菌株在醫(yī)院感染者更多見［26］。本研究中，64株肺炎克雷伯菌中有4株ESBLs陽性菌株，對頭孢他啶、頭孢曲松、頭孢呋辛、頭孢吡肟等常見頭孢菌素耐藥。因而當T2DM患者出現(xiàn)不明原因發(fā)熱，尤其伴有不典型腹部表現(xiàn)的T2DM患者，需要加強腹部影像學(xué)檢查明確，一旦診斷為肝膿腫，可按KPLA經(jīng)驗性選擇抗菌藥物積極抗感染，如效果不佳，需警惕產(chǎn)ESBLs菌株，依據(jù)細菌培養(yǎng)和藥敏試驗結(jié)果進行調(diào)整。不論是否產(chǎn)ESBLs，肺炎克雷伯菌均對碳青霉烯類和頭孢哌酮舒巴坦敏感，重度感染時可首選，以減少病死率。頭孢哌酮主要經(jīng)膽道排泄，膽道疾病合并KPLA患者可首選，但是嚴重膽道梗阻和腎功能衰竭患者需調(diào)整劑量。

綜上所述，T2DM合并KPLA早期主要表現(xiàn)為發(fā)熱，腹痛表現(xiàn)不明顯，易被誤診或漏診，導(dǎo)致疾病進展，誘發(fā)糖尿病酮癥酸中毒，甚至發(fā)展為多部位感染，增加治療難度。雖然KPLA呈現(xiàn)出侵襲性，對β-內(nèi)酰胺酶和碳青霉烯類耐藥性逐漸增高，但對大多數(shù)抗菌藥物敏感，預(yù)后良好。治療的關(guān)鍵，不僅在于積極抗感染治療，還包括嚴格的血糖控制、及時引流膿液和營養(yǎng)支持，因而T2DM合并KPLA的管理中，內(nèi)分泌科、肝膽外科和感染科的多學(xué)科管理尤為重要。