楊冬

2021年，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)了美國(guó)渤健公司（Biogen Idec）用于治療阿爾茨海默病的單克隆抗體藥物——阿杜卡奴抗體（Aducanumab）。該藥物的獲批引起了強(qiáng)烈爭(zhēng)議，多位專(zhuān)家因?qū)@個(gè)決定不滿(mǎn)而從FDA專(zhuān)家組辭職。隨后，美國(guó)衛(wèi)生部對(duì)阿杜卡奴抗體的批準(zhǔn)流程是否合規(guī)展開(kāi)了調(diào)查。

為什么一種治療阿爾茨海默病的新藥會(huì)引發(fā)如此大的爭(zhēng)議？這種疾病到底有什么特殊之處？

阿爾茨海默病的典型特征

阿爾茨海默病是導(dǎo)致老年癡呆的主要原因。隨著社會(huì)老齡化加劇，老年人占總?cè)丝诘谋壤找嬖龆?，因此阿爾茨海默病及其他?dǎo)致癡呆的神經(jīng)退行性疾病患者也日益增多。很多人親眼目睹過(guò)身邊老年人的患病過(guò)程。看著一個(gè)通情達(dá)理、頗有見(jiàn)識(shí)的老人逐步失去記憶，被幻覺(jué)和恐懼控制，直到最終不可理喻、生活無(wú)法自理，是一種非常痛苦的經(jīng)歷。人們知道，無(wú)論患者本人或者周?chē)娜巳绾闻?，患者的?nèi)心世界都將不可避免地徹底瓦解，最后完全失去認(rèn)知能力，只能被困在某個(gè)治療機(jī)構(gòu)的一張床上。

為什么一個(gè)人會(huì)患上阿爾茨海默病呢？這是因?yàn)榛颊叩拇竽X發(fā)生了廣泛的退行性病變。從影像學(xué)上看，患者的大腦嚴(yán)重萎縮，在記憶形成中起關(guān)鍵作用的海馬體、內(nèi)嗅皮層等組織均出現(xiàn)了病變。該病患者最初期的癥狀是難以形成近期記憶，就是由于以上腦組織發(fā)生了病變。從顯微鏡下看，患者的腦組織也有很多變化，其中最為典型的特征就是出現(xiàn)淀粉樣沉積和神經(jīng)纖維纏結(jié)。

那么，這些腦組織變化和癡呆癥狀是如何產(chǎn)生的呢？一個(gè)比較合理的解釋是，某種生物學(xué)機(jī)制導(dǎo)致了淀粉樣沉積和神經(jīng)纖維纏結(jié)的形成，從而導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞（即神經(jīng)元）死亡，并發(fā)展出癡呆癥狀。如果這個(gè)解釋是正確的，科學(xué)家便可以通過(guò)開(kāi)發(fā)一種藥物抑制該生物學(xué)機(jī)制，從而挽救大腦中的神經(jīng)元以阻止癡呆癥狀的發(fā)展。

大腦中淀粉樣沉積的主要成分是一段名為Aβ的蛋白片段。該蛋白片段是一種人體正常蛋白——淀粉樣前體蛋白（APP）的酶切產(chǎn)物。目前的科研結(jié)果表明，Aβ蛋白片段的產(chǎn)生和阿爾茨海默病有密切關(guān)系。比如，部分阿爾茨海默病是由遺傳造成的，大多數(shù)此類(lèi)患者擁有“會(huì)增加腦內(nèi)Aβ蛋白片段”的基因突變。此外，編碼APP的基因位于第21號(hào)染色體上。唐氏綜合征患者擁有三條21號(hào)染色體，因此他們擁有比正常人多一個(gè)拷貝的編碼APP的基因。唐氏綜合征患者有很高的阿爾茨海默病的發(fā)病率，通常在40歲左右便會(huì)發(fā)病。這些證據(jù)似乎都說(shuō)明，增加Aβ蛋白片段是導(dǎo)致阿爾茨海默病的充分條件。

Aβ蛋白片段會(huì)以幾個(gè)分子聚集的形式形成寡聚體，而這些寡聚體最終可以形成由成千上萬(wàn)個(gè)Aβ分子參與的淀粉樣纖維（即顯微鏡下可見(jiàn)的淀粉樣沉積）。現(xiàn)有證據(jù)表明，Aβ蛋白片段的某種聚合形式會(huì)影響神經(jīng)元之間的信息流動(dòng)。神經(jīng)元之間是通過(guò)形成突觸來(lái)傳遞信息的，而Aβ蛋白片段的聚合體可能會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)突觸的異常?？茖W(xué)研究表明，它們可能會(huì)使神經(jīng)元過(guò)度興奮，從而導(dǎo)致相應(yīng)的神經(jīng)回路無(wú)法正常工作，并且最終導(dǎo)致神經(jīng)元死亡。這一機(jī)制也可以解釋為什么抑制神經(jīng)元過(guò)度興奮的藥物美金剛可以用來(lái)治療中晚期阿爾茨海默病，能夠在一定程度上緩解病人的某些癥狀。

除了淀粉樣沉積，阿爾茨海默病的另一個(gè)特征就是神經(jīng)纖維纏結(jié)。神經(jīng)纖維纏結(jié)產(chǎn)生的原因是細(xì)胞內(nèi)的Tau蛋白過(guò)度磷酸化。

在細(xì)胞內(nèi)，蛋白質(zhì)經(jīng)常會(huì)被共價(jià)連接上磷酸基團(tuán)，這是蛋白質(zhì)的正常修飾過(guò)程。然而，Tau蛋白的過(guò)度磷酸化（即連接過(guò)多的磷酸基團(tuán)）可以導(dǎo)致其沉積。Tau蛋白是維持神經(jīng)元中的微管正常運(yùn)轉(zhuǎn)的重要蛋白。微管是神經(jīng)元中構(gòu)成細(xì)胞骨架的主要成分，它和神經(jīng)元的結(jié)構(gòu)維持和物質(zhì)運(yùn)輸都高度相關(guān)。失去Tau蛋白的正常功能會(huì)使微管異常，最后導(dǎo)致神經(jīng)纖維纏結(jié)。

由于阿爾茨海病患者的腦內(nèi)往往同時(shí)具有淀粉樣沉積和神經(jīng)纖維纏結(jié)，因此一個(gè)重要爭(zhēng)議點(diǎn)在于淀粉樣沉積和神經(jīng)纖維纏結(jié)的先后問(wèn)題，即哪個(gè)是更為根本的致病因素。目前，大部分科學(xué)家認(rèn)為淀粉樣沉積可能早于Tau蛋白導(dǎo)致的神經(jīng)纖維纏結(jié)。淀粉樣沉積導(dǎo)致的神經(jīng)元功能異?？赡軙?huì)在細(xì)胞內(nèi)造成Tau蛋白的異常并且破壞微管，最終造成神經(jīng)纖維纏結(jié)。神經(jīng)纖維纏結(jié)一旦發(fā)生，會(huì)進(jìn)一步破壞神經(jīng)元功能并且導(dǎo)致其死亡。

飽受爭(zhēng)議的致病理論

根據(jù)上述理論，全球主要的制藥公司開(kāi)發(fā)了各種藥物，試圖攻克阿爾茨海默病。針對(duì)淀粉樣沉積，主要有兩類(lèi)方法。一類(lèi)是通過(guò)減少Aβ蛋白片段的產(chǎn)生，從而減少淀粉樣沉積的形成。這類(lèi)方法通常使用小分子化合物藥物抑制參與切割A(yù)PP的酶的活性。另一類(lèi)方法是設(shè)法消除已經(jīng)形成的淀粉樣沉積。這類(lèi)方法主要是使用針對(duì)淀粉樣沉積的單克隆抗體消除淀粉樣沉積，渤健公司的阿杜卡奴抗體就屬于此類(lèi)藥物。針對(duì)神經(jīng)纖維纏結(jié)，研究者則設(shè)法通過(guò)抑制劑或者抗體阻止Tau蛋白的聚集，渤健公司的單克隆抗體Gosuranemab就是這類(lèi)藥物。

不幸的是，目前開(kāi)展的臨床試驗(yàn)幾乎都無(wú)法證明這些藥物對(duì)于減緩阿爾茨海默病的發(fā)展有幫助。這些藥物可能確實(shí)減少了患者腦中由Aβ蛋白片段或Tau蛋白形成的腦組織病變，但是與對(duì)照組相比，服藥組患者的認(rèn)知功能仍然持續(xù)衰退。這些藥物中，唯一可能的例外就是阿杜卡奴抗體。渤健公司圍繞著這種抗體開(kāi)展了多次臨床試驗(yàn)，得到了互相矛盾的結(jié)果。有些試驗(yàn)的結(jié)果顯示該藥物沒(méi)有效果，但是有一次臨床試驗(yàn)則顯示其有一定改善病人認(rèn)知能力的效果。FDA以這個(gè)唯一的正面結(jié)果作為依據(jù)，不顧大部分專(zhuān)家的反對(duì)，批準(zhǔn)了這種藥物。這就是阿杜卡奴抗體飽受爭(zhēng)議的原因。不過(guò)，F(xiàn)DA采取這種非同尋常的藥物批準(zhǔn)手段也反映了目前阿爾茨海默病領(lǐng)域迫切渴望有效藥物的現(xiàn)實(shí)情況。

為什么基于淀粉樣沉積和神經(jīng)纖維纏結(jié)這兩種理論開(kāi)發(fā)的藥物效果都不是特別理想？如此高的失敗概率，使人們開(kāi)始質(zhì)疑現(xiàn)有阿爾茨海默病的致病理論。比如，目前很多科學(xué)家質(zhì)疑淀粉樣沉積是導(dǎo)致神經(jīng)元死亡這一傳統(tǒng)觀點(diǎn)。這些學(xué)者認(rèn)為，或許Aβ蛋白片段的某種聚合形式對(duì)神經(jīng)元是有害的，但是這種有毒的形式很可能只包含了幾個(gè)分子（即所謂寡聚體），因此在顯微鏡下看到的淀粉樣沉積其實(shí)并不是其毒性形式。甚至還有人認(rèn)為，淀粉樣沉積本身不僅無(wú)毒，反而有益，很可能是細(xì)胞的一種保護(hù)機(jī)制，即把可能有毒的Aβ寡聚體進(jìn)一步聚合成淀粉樣沉積使之失去毒性。根據(jù)這條思路繼續(xù)推理下去，消除淀粉樣沉積根本不能治療阿爾茨海默病，相反，設(shè)法促使細(xì)胞形成更多的淀粉樣沉積或許能起到治療作用。

另外，也有人把研究重點(diǎn)放在免疫學(xué)上，認(rèn)為理解中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的炎癥反應(yīng)以及免疫損失導(dǎo)致的神經(jīng)元死亡更為關(guān)鍵。這個(gè)觀點(diǎn)仍然承認(rèn)淀粉樣沉積導(dǎo)致疾病的作用，但是認(rèn)為最終導(dǎo)致神經(jīng)元死亡的不是沉積本身產(chǎn)生的毒性而是它激發(fā)的免疫反應(yīng)。還有人認(rèn)為，某些病毒（比如單純性皰疹病毒）的感染以及其導(dǎo)致的免疫反應(yīng)可能與阿爾茨海默病有關(guān)。由此可見(jiàn)，目前科學(xué)家尚未完全厘清阿爾茨海默病的發(fā)病機(jī)理。

隨著老齡化不斷加劇，阿爾茨海默病的發(fā)病率會(huì)不斷升高。那么，開(kāi)發(fā)出一種有效的控制該疾病的治療方法對(duì)于老齡化社會(huì)是不可或缺的。除了進(jìn)一步研究其發(fā)病機(jī)理，以研發(fā)出可以從根本上控制疾病發(fā)展的藥物外，通過(guò)藥物或者物理手段（如深度腦刺激裝置）改善病人腦中還存活的神經(jīng)回路的功能也是值得嘗試的途徑。事實(shí)上，當(dāng)前用于治療阿爾茨海默病的藥物基本上屬于后一類(lèi)，即改善神經(jīng)回路功能。這些治療手段被證明可以在一定程度上改善患者的認(rèn)知水平，但是治療效果并不理想，而且持續(xù)時(shí)間有限。所以，進(jìn)一步提高此類(lèi)治療方法的效果是未來(lái)的研究方向。

可以設(shè)想，要讓老年人徹底擺脫阿爾茨海默病的折磨，很可能需要綜合性的方法，即既包括消除淀粉樣沉積，也包括控制腦中的免疫過(guò)程及改善尚存的神經(jīng)回路的功能。因此，在未來(lái)幾年內(nèi)，與阿爾茨海默病相關(guān)的研究領(lǐng)域還將是科學(xué)家持續(xù)關(guān)注的重點(diǎn)。