田地

美國科學家大衛(wèi)·朱利葉斯和阿登·帕塔普蒂安因在“發(fā)現(xiàn)溫度和觸覺感受器”方面做出的貢獻而獲得2021年諾貝爾生理學或醫(yī)學獎。

人是如何感知外部世界的？傳統(tǒng)理論認為，是靠眼、耳、鼻、舌、身等感官來感知的，如眼睛能看到光，鼻子能聞到氣味，耳朵能感知聲波，皮膚能感受到觸動和壓力。甚至連哲學家都在按這樣的方式證明人的感覺。17世紀，法國哲學家勒內(nèi)·笛卡爾設計將皮膚的不同部分與大腦連接起來的線，試圖通過這種方式證明接觸明火的腳會向大腦發(fā)送機械信號。

用生理學實驗來揭示人的感覺機理并非始于朱利葉斯和帕塔普蒂安，但他們的貢獻無疑是突出的。他們的研究揭示了兩類與人們生活密切相關的感覺，即冷暖感覺和觸覺、壓覺（觸覺和壓覺由機械刺激轉化而成）。

朱利葉斯的貢獻

朱利葉斯利用辣椒素（一種來自辣椒的刺激性化合物，可引起灼熱感）識別皮膚神經(jīng)末梢中對熱有反應的傳感器，而帕塔普蒂安使用壓敏細胞發(fā)現(xiàn)了一類新型傳感器，可以讓皮膚和內(nèi)部器官對機械刺激做出反應。他們的創(chuàng)造性發(fā)現(xiàn)啟動了后來大量的研究，讓人們對神經(jīng)系統(tǒng)如何感知熱、冷和機械刺激的理解逐步加深和全面。

20世紀90年代后期，朱利葉斯和同事創(chuàng)建了一個包含數(shù)百萬個DNA片段的庫，以探索哪些基因可以對疼痛、熱痛和觸摸做出反應。最后，他們發(fā)現(xiàn)了一個能夠使細胞對辣椒素敏感的基因，這個基因編碼了一種新的離子通道蛋白，能感受辣椒素受體。這種新發(fā)現(xiàn)的辣椒素受體后來被命名為TRPV1。

TRPV1中V代表香草酸（vanilloid），香草酸受體是瞬時受體電位離子通道家族中的成員。TRPV1廣泛存在于哺乳動物的感覺神經(jīng)纖維中，在介導多種疼痛和炎癥等方面發(fā)揮作用。

朱利葉斯等人在測試該基因編碼的離子通道蛋白對熱的反應時，發(fā)現(xiàn)TRPV1受體不僅是熱感受受體，也是疼痛感受受體。而且，這個熱感受受體在溫度上升到43℃以上時就會被激活，引起疼痛。這一發(fā)現(xiàn)揭開了人和動物感受熱和痛覺的一個新的神經(jīng)通道，也為進一步揭開人們感受溫度的秘密和揭示其他溫度感受受體提供了線索。

帕塔普蒂安的貢獻

研究人員已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，細菌體內(nèi)有觸覺感受器，但是，脊椎動物的觸覺刺激機制一直未能闡明。帕塔普蒂安等人的貢獻在于，發(fā)現(xiàn)了脊椎動物感受機械刺激的基因和離子通道。

此前，帕塔普蒂安和同事發(fā)現(xiàn)，一種膠質瘤細胞系可以通過電流信號感受壓力變化，于是，他們以這種細胞系來篩選細胞中感受機械刺激的基因。當單個細胞被微管戳到時，會發(fā)出可測量的電信號。帕塔普蒂安等人假設機械力激活的受體是一個離子通道，然后篩選出72種編碼受體的候選基因，并一個接一個地對這些基因進行激活。最后，帕塔普蒂安等人終于找到一個關鍵基因。當這個基因沉默或被敲除時，細胞對微管的戳碰刺激不再敏感，失去感應生物電流的能力。他們后來發(fā)現(xiàn)，這個基因在動物體內(nèi)編碼表達的蛋白質可以形成壓力敏感離子通道，感受各種機械力的變化。

帕塔普蒂安等人以希臘語中表示壓力的詞來命名這個基因，稱為Piezo1，后來發(fā)現(xiàn)了與Piezo1相似的第二個基因Piezo2。因此，由Piezo1和Piezo2這兩個基因組成的離子通道可以感受機械刺激轉化成的觸覺和壓覺，后者在感受觸覺和壓覺方面表現(xiàn)更為出色。而且，Piezo2通道被證明在重要的身體位置和運動感知，即本體感覺中發(fā)揮著關鍵作用。此后的研究進一步證明，Piezo1和Piezo2通道可以調節(jié)其他重要的生理功能，包括控制血壓、呼吸和膀胱。

基礎研究的意義

概括地講，朱利葉斯發(fā)現(xiàn)了TRP通道，是身體感受冷熱的機制；帕塔普蒂安發(fā)現(xiàn)了Piezo1和Piezo2通道，是身體感受機械刺激（觸摸）、本體感覺（運動或靜止）的機制，因此他們獲得今年的諾貝爾生理學或醫(yī)學獎。

他們的發(fā)現(xiàn)既解釋了人感知外部世界的生理和物理基礎，也為哲學上的認知和感知提供了科學事實和證據(jù)，同時也能基于這些發(fā)現(xiàn)開發(fā)出治療多種疾病的方法。

可以預期的是，以他們的研究結果為基礎可以研發(fā)一些治療疼痛的藥物，解除人們的痛苦。流行病學數(shù)據(jù)顯示，全球有超過20%的人口罹患慢性疼痛，長期的疼痛會導致患者焦慮、抑郁，嚴重影響患者的生活質量。盡管治療疼痛要找到疼痛的根源才能斬草除根，但TRP通道和Piezo2通道的發(fā)現(xiàn)有助于研發(fā)各種止痛藥，為患者解除痛苦，從而提高人們的生活質量。比如，通過超聲這樣的新技術產(chǎn)生的壓力可以治療神經(jīng)痛，骨、關節(jié)、肌肉及其他軟組織的創(chuàng)傷。目前一個重要的發(fā)現(xiàn)是，由于剖宮產(chǎn)的孩子沒有經(jīng)過產(chǎn)道的擠壓，缺少本體感覺，因此，一方面提倡自然分娩，另一方面要對剖宮產(chǎn)的孩子在未來接受壓力和本體感覺的訓練。

今年諾貝爾生理學或醫(yī)學獎的頒發(fā)也表明，諾貝爾獎一直是重視基礎研究的，大約60%以上的自然科學獎項都授予了基礎研究。在此之前，1944年的諾貝爾生理學或醫(yī)學獎授予了美國的約瑟夫·厄蘭格和赫伯特·加瑟，他們發(fā)現(xiàn)了不同類型的感覺神經(jīng)纖維，這些纖維對不同的刺激有不同的反應，如對疼痛和非疼痛觸摸的反應。從那時起，研究人員就證明神經(jīng)細胞高度專門用于檢測和轉導不同類型的刺激，從而可以讓人對周圍的環(huán)境產(chǎn)生細微的感知，如通過指尖可以感受不同物體表面的紋理差異，或者能讓人辨別令人愉悅的溫暖和痛苦的熱燙。

同樣，2004年的諾貝爾生理學或醫(yī)學獎授予了美國兩位神經(jīng)科學家理查德·阿克塞爾和琳達·巴克，他們發(fā)現(xiàn)了包含1000個不同基因的嗅覺細胞基因家族，它們使人能夠嗅聞到自然界中無數(shù)的物質，尤其是食物和花朵的香味。

今年的諾貝爾生理學或醫(yī)學獎無疑使人們對人是如何感知外部世界的認識進一步深化。同時也證明了一個常識，只有基礎牢固，才能蓋出各種高樓大廈。合抱之木，生于毫末；九層之臺，起于壘土。

戴維·朱利葉斯（David Julius）：1955年11月4日出生于美國紐約。1977年畢業(yè)于麻省理工學院。1984年在加州大學伯克利分校獲得博士學位。1989年被加州大學舊金山分校聘為教授。2010年因對辨認涉及傷害性作用的離子通道的研究獲邵逸夫獎，同年還獲得阿斯圖里亞斯親王獎之科學技術獎。2017年獲加拿大蓋爾德納國際獎。2020年獲科維理獎。

阿登·帕塔普蒂安（Ardem Patapoutian）：1967年出生于黎巴嫩貝魯特。1986年移民美國。1990年畢業(yè)于加州大學洛杉磯分校。1996年獲加州理工學院生物學博士學位。2000年出任加州斯克利普斯研究所助理教授。2014年起，兼任斯克利普斯研究所和霍華德·休斯醫(yī)學研究所研究員。帕塔普蒂安最近的研究為利用基因組學技術識別表征機械敏感離子通道（機械轉導）。