姚元團， 廖昭會， 陳文博， 高 飛， 付 豹， 傅小云

暴發(fā)性紫癜（purpura fulminans）是一種彌散性血管內(nèi)凝血的極端血栓性亞型，臨床主要特征是微血管血栓形成引起皮膚壞死，最典型的是累及四肢和手指[1-5]。罕見的和具有潛在致殘威脅生命的暴發(fā)性紫癜通常分為三種臨床類型：先天型（新生兒常見，由于先天缺乏蛋白C、蛋白S或抗凝血酶Ⅲ）；特發(fā)型（極為罕見，由消耗蛋白質(zhì)活性的自身抗體引起）；急性感染型（成人最常見，嚴重播散性血管內(nèi)凝血并發(fā)癥）[1]。腦膜炎奈瑟菌是嬰兒和青少年中最常見的病原體，成人常見的病原菌是鏈球菌[6]。全層皮膚和軟組織廣泛壞死的患者中90.0%需要植皮，25.0%需要截肢，據(jù)目前報告的死亡率平均達40.0%（20.0%～70.0%）[6]。雖然急性感染型暴發(fā)性紫癜并不算少見，但由肺炎克雷伯菌引起的急性感染性暴發(fā)性紫癜國內(nèi)外均鮮見報道，屬臨床罕見病例?，F(xiàn)將遵義醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院收治的1例肺炎克雷伯菌導致暴發(fā)性紫癜的病例報道如下，并結(jié)合國內(nèi)外相關文獻進行文獻復習。

1 臨床資料

患者女性，48歲，因“腰痛、發(fā)熱4 d”于2020-12-13急診入我院。4+d前無明顯誘因出現(xiàn)左腰部疼痛，就診于當?shù)乜h人民醫(yī)院，查泌尿系彩超提示左腎結(jié)石，尿常規(guī)提示白細胞（+++），以“泌尿系統(tǒng)感染”收入普通病房，予頭孢曲松鈉抗感染，次日清晨出現(xiàn)神志恍惚、血壓下降、心率快，故轉(zhuǎn)入ICU治療，診斷：①泌尿系統(tǒng)感染并膿毒性休克，②彌散性血管內(nèi)凝血，③多器官功能障礙綜合征。予美羅培南1.0 g 靜脈滴注，1次/8 h聯(lián)合莫西沙星0.4 g 靜脈滴注，1次/d抗感染治療，升壓（去甲腎上腺素+多巴胺）、補液、輸血小板等治療，后因無尿、嚴重代謝性酸中毒緊急行床旁透析治療，因呼吸急促、血氧飽和度不能維持，急行床旁氣管插管呼吸機輔助呼吸。2020-12-11下午18：00出現(xiàn)高熱，體溫達40.2℃，并全身皮膚迅速出現(xiàn)大片狀紫癜，四肢明顯，面部、軀干皮膚散狀分布，次日患者休克好轉(zhuǎn)，但四肢皮膚紫癜無好轉(zhuǎn)，并出現(xiàn)局部張力性水皰，四肢遠端出現(xiàn)壞疽，為進一步治療于2020-12-13轉(zhuǎn)入我院。既往史：發(fā)現(xiàn)高血壓病2年余，未監(jiān)測血壓，未規(guī)律治療；發(fā)現(xiàn)糖尿病史2年余，未監(jiān)測血糖，未系統(tǒng)治療。查體：T 38.0℃，HR 117次/min，R 36次/min[氣管插管呼吸機同步間歇指令通氣（SIMV）輔助通氣]，BP 135/64 mmHg。SpO294%。鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛狀態(tài)下，四肢大片皮膚紫癜，多發(fā)張力性水皰形成，部分水皰已破潰，胸部、背部、面部皮膚可見散在淺紫色花斑，四肢遠端肢體壞死發(fā)黑（圖1、圖2）。雙肺呼吸音粗，雙肺可聞及濕啰音。心率117次/min，律齊，未聞及雜音。腹軟，無壓痛、反跳痛，未見胃腸型及蠕動波。雙下肢無水腫，生理反射及病理征未引出。2020-12-13入ICU后2 h，患者家屬放棄治療，簽字出院。出院診斷：①暴發(fā)性紫癜并對稱性周圍壞疽，②膿毒性休克：泌尿系感染，③彌散性血管內(nèi)凝血，④多器官功能障礙綜合征（肝、腎、凝血、呼吸）。后隨防患者出院途中死亡。2020-12-11當?shù)乜h人民醫(yī)院檢查結(jié)果血常規(guī)：WBC 26.44×109/L，HGB 126 g/L，PLT 11×109/L。生化：ALT 800 U/L，AST 184 U/L?？偰懠t素27.32 μmol/L，尿素 19.24 mmol/L，肌酐 342 μmol/L。肌酸激酶24 150 U/L，肌酸激酶同工酶147 U/L，BNP 15 379 ng/L。凝血功能：纖維蛋白原1.4 g/L，APTT 36.1 s，凝血酶時間23.5 s，凝血酶原時間24 s。降鈣素原 36 μg/L。尿白細胞 (+++)，尿蛋白（++），尿隱血（++）。全腹部CT提示左側(cè)輸尿管盆段結(jié)石伴以上輸尿管及左腎積水，左腎結(jié)石，左腎周筋膜增厚。2020-12-13入我院回報檢查血常規(guī)：WBC 49.71×109/L，HGB 82 g/L，PLT 33×109/L。ALT 800 U/L，AST 184 U/L。 尿 素19.24 mmol/L， 肌酐342 μmol/L。肌酸激酶24 150 U/L，肌酸激酶同工酶147 U/L，BNP 15 379 ng/L。血糖16 mmol/L，降鈣素原28 μg/L，C反應蛋白165 mg/L。血栓彈力圖TEG結(jié)論為凝血功能異常：①凝血因子活性不足；②纖維蛋白原功能不足；③血小板功能不足；④未見纖溶亢進。病原學檢查：2020-12-10留取外周血血培養(yǎng)一次，2020-12-14結(jié)果提示肺炎克雷伯菌，對阿米卡星、諾氟沙星、氧氟沙星、甲氧芐啶-磺胺甲唑、頭孢替坦、頭孢他啶、頭孢吡肟、哌拉西林-他唑巴坦、亞胺培南、呋喃妥因敏感，對左氧氟沙星、氨芐西林-舒巴坦、妥布霉素中介，對慶大霉素、環(huán)丙沙星、氨芐西林、阿洛西林、頭孢孟多、頭孢替安、頭孢噻肟、頭孢曲松、頭孢克肟、氨曲南均耐藥。

圖1 外周遠端肢體壞疽Figure 1 The gangrene of peripheral distal limbs

圖2 雙下肢大片狀皮膚紫癜并大皰形成Figure 2 Large patchy skin purpura with bullous formation on both lower limbs

2 討論

本例患者以“腰痛、發(fā)熱”起病，既往有2型糖尿病、高血壓病史。入院診斷為泌尿系統(tǒng)感染，并進行性出現(xiàn)膿毒性休克、彌散性血管內(nèi)凝血、多器官功能障礙綜合征。發(fā)病24 h內(nèi)出現(xiàn)全身散在大片狀皮膚花斑，四肢為主，并在48 h內(nèi)進行性出現(xiàn)四肢出血性皮膚紫癜，并散在大皰形成。發(fā)病第4天轉(zhuǎn)入我院時已發(fā)展為四肢對稱性周圍壞疽。最終血培養(yǎng)提示肺炎克雷伯菌?？紤]為肺炎克雷伯菌導致的泌尿系統(tǒng)感染進展為嚴重膿毒性休克而繼發(fā)的彌散性血管內(nèi)凝血，最終進展為暴發(fā)性紫癜，且合并對稱性周圍壞疽。該病例起病特點及皮膚臨床特征性改變均符合暴發(fā)性紫癜發(fā)病特點。肺炎克雷伯菌致暴發(fā)性紫癜的病例臨床較為罕見，經(jīng)PubMed檢索到4例肺炎克雷伯所致暴發(fā)性紫癜[7-10]，此類患者預后較差。

急性感染型的暴發(fā)性紫癜常見病因是細菌感染，主要病原菌有腦膜炎奈瑟菌、流感嗜血桿菌、肺炎鏈球菌、金黃色葡萄球菌、革蘭陰性菌（肺炎克雷伯菌、大腸埃希菌、銅綠假單胞菌、奇異變形桿菌等）[1]。其發(fā)病機制為在感染性休克時，大量細胞因子破壞蛋白C、蛋白S和抗凝血酶Ⅲ，白細胞釋放的彈性酶降解蛋白C，大量產(chǎn)生凝血酶而消耗蛋白C，此時獲得性蛋白質(zhì)C或蛋白S的缺乏，可能導致過量的纖維蛋白生成，以及不充分的纖維蛋白沉積在微血管內(nèi)，造成缺血性組織損傷[11-15，3]。暴發(fā)性紫癜的診斷依據(jù)分為實驗室診斷+臨床表現(xiàn)（特征性皮膚改變）。實驗室診斷包括：凝血時間延長，國際標準化比值（INR）可能正?；蛏?，PTT常升高[16]。纖維蛋白原特異性不高，感染傾向于纖維蛋白原升高，而彌散性血管內(nèi)凝血可能消耗纖維蛋白原。D-二聚體是暴發(fā)性紫癜中最靈敏的異常指標，通常很高（5～30 mg/L）。大多數(shù)患者血小板減少。蛋白C水平降低。其次是皮膚組織活檢顯示皮膚血管血栓形成，沒有血管炎。該檢查可區(qū)分暴發(fā)性紫癜與其他疾病[16]。臨床診斷依據(jù)：①初始皮膚改變，非燙傷樣改變，皮膚變薄，紅色斑片狀損傷，花斑，邊界不規(guī)則；皮膚出現(xiàn)斑點；通常病變四肢最突出；可能會疼痛和變硬[1]。②在24～48 h內(nèi)進展為皮膚壞死，中央型壞死導致黑色壞死病變（全層皮膚壞死）。壞死時皮膚可能失去知覺，壞死可始于四肢并向近端延伸，壞死皮膚出血可導致大皰形成，最終會形成堅硬的焦痂[16]。③可累及其他器官，身體其他部位的中小血管血栓形成可能導致其他器官衰竭。本病例診斷暴發(fā)性紫癜是基于一致的臨床背景（膿毒性休克）和一致的實驗室凝血功能、血小板、彌散性血管內(nèi)凝血等依據(jù)及血培養(yǎng)結(jié)果及特征性皮膚改變。然而在臨床診斷仍不明確的情況下，應考慮與以下疾病鑒別診斷：災難性抗磷脂綜合征（CAPS），肝素誘導的血小板減少癥、壞死性筋膜炎、華法林誘導的皮膚壞死、血管炎（如過敏性紫癜、冷球蛋白性血管炎）、血小板減少性紫癜、可卡因/左旋咪唑中毒[16]。現(xiàn)針對暴發(fā)性紫癜的初始治療：①膿毒性治療；②調(diào)整血管活性藥物，盡可能避免血管收縮劑；③補充皮質(zhì)醇，小劑量啟動張力劑量皮質(zhì)醇對血流動力學不穩(wěn)定患者有益；④肝素抗凝，如無禁忌可啟動肝素治療，維持纖維蛋白原水平＞0.8 g/L（補充纖維蛋白原或冷沉淀）[11]；⑤肢端壞死風險，使用血管舒張藥；⑥肢端會發(fā)生室間隔綜合征，早期筋膜切開減壓可避免截肢；⑦靜脈注射維生素K（如果存在缺乏）[17]。

本病例在早期識別及治療上均存在不足，在入住縣醫(yī)院第二天出現(xiàn)膿毒性休克誘發(fā)彌散性血管內(nèi)凝血而出現(xiàn)皮膚花斑時，尤其是皮膚花斑迅速進展為四肢為主的大片狀皮膚紫癜時需考慮該病，此時需盡量避免血管收縮劑，應選擇增加心輸出量的藥物（如腎上腺素而不是去甲腎上腺素）。且因早期沒有及時識別而錯過最佳使用肝素治療時機。本病例提示早期及時正確的血培養(yǎng)對感染患者顯得尤其重要。因該病臨床罕見，起病急，進展迅速，且高死亡率、高致殘率，故臨床需盡早識別、盡早治療以改善預后。