王開金， 邱 菊， 吳 燦， 張秀富

皮疽諾卡菌是一種需氧絲狀分枝桿菌，為選擇性細(xì)胞內(nèi)寄生菌，廣泛存在于自然界，尤其土壤、腐爛樹葉中，根據(jù)16S rRNA 基因鑒定，發(fā)現(xiàn)目前有54個(gè)亞種與醫(yī)學(xué)相關(guān)，常見的有星形諾卡菌（Nocardia asteroids）、巴西諾卡菌（N.brasiliensis）、膿腫諾卡菌（N.abscessus）、蓋爾森基興諾卡菌（N.cyriacigeorgica）、鼻疽諾卡菌（N.farcinica）等，可通過皮膚、吸入、消化道等方式進(jìn)入機(jī)體，從而引起致病，目前認(rèn)為最常受累部位為肺或者皮膚[1]，由于其引起肺部感染為急慢性炎癥，臨床癥狀、影像學(xué)表現(xiàn)無特異性，容易誤診，本文通過1例肺諾卡菌病合并腦膿腫患者診治，旨在提高臨床醫(yī)師對(duì)該病的認(rèn)識(shí)。

1 臨床資料

患者男，55歲，石匠，重慶市江津區(qū)人，因“咳嗽、咯痰伴左側(cè)肢體癱瘓12 d”于2019年10月27日入院?；颊咧饕憩F(xiàn)為無明顯誘因出現(xiàn)咳嗽、咯痰，痰液為黃色黏痰、量少、黏稠、不易咯出，伴有左側(cè)偏身癱瘓，患者遂到外院就診，使用頭孢他啶治療后，癥狀緩解不明顯，入我院?；颊呱裰厩澹袼卟?，飲食尚可，二便如常，體重?zé)o明顯改變。既往史：有“塵肺”病史7年，未做特殊處理，吸煙史嗜煙40余年，20～40支/d，否認(rèn)冶游史，婚育史、家族史無特殊。

入院查體：體溫36.7℃，發(fā)育正常神志清楚，頸部對(duì)稱，無抵抗感，雙肺呼吸音減弱，雙肺低調(diào)哮鳴音，雙肺可聞及散在濕啰音，未聞及胸膜摩擦音，語音傳導(dǎo)減弱。心臟、腹部查體未見異常。左上肢肌力0級(jí)，左下肢肌力3級(jí)，右側(cè)肢體肌力5級(jí)，肌張力正常，病理反射未引出。

2019-10-28入院輔助檢查：白細(xì)胞10.70×109/L，中性粒細(xì)胞絕對(duì)值10.01×109/L，中性粒細(xì)胞占0.935，C反應(yīng)蛋白 118.64 mg/L，丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶64 U/L，天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶52 U/L，降鈣素原0.09 μg/L，白介素 6 77.81 ng/L。2019-10-28胸部CT示右肺各葉，伴右肺下葉膿腫形成可能；雙肺多發(fā)點(diǎn)狀影；雙肺多發(fā)間質(zhì)性改變；肺門及縱膈多發(fā)淋巴結(jié)，部分鈣化；雙側(cè)胸膜增厚，雙側(cè)胸腔少量積液（圖1）。2019-10-29腦MRI示右側(cè)額葉腫塊影，考慮膿腫可能性大（圖1）。入院診斷：①腦膿腫？②肺炎；③肝功能不全。入院給予患者哌拉西林-舒巴坦抗感染，并完善痰培養(yǎng)、痰涂片、支氣管肺泡灌洗液（BALF）培養(yǎng)及涂片；入院后第4天BALF涂片考慮諾卡菌，后經(jīng)質(zhì)譜分析皮疽諾卡菌。根據(jù)《熱?。荷８５驴刮⑸镏委熤改稀犯臑閬啺放嗄?西司他丁聯(lián)合甲氧芐啶-磺胺甲唑抗感染，并請(qǐng)神經(jīng)內(nèi)科、神經(jīng)外科會(huì)診，加用甘露醇脫水、地塞米松抗炎處理，治療第3天，仍有發(fā)熱，咳嗽、咯痰、左下肢肌力未恢復(fù)，將抗菌藥物改為利奈唑胺聯(lián)合甲氧芐啶-磺胺甲唑繼續(xù)抗感染2 d，患者左下肢肌力恢復(fù)至4級(jí)，能夠下床活動(dòng)，左上肢肌力恢復(fù)至2級(jí)。

圖1 磁共振檢查的頭顱和肺部病變Figure 1 MRI findings of cranial and pulmonary lesions

入院第14天復(fù)查C反應(yīng)蛋白36.92 mg/L，白細(xì)胞7.04×109/L，中性粒細(xì)胞絕對(duì)值4.80×109/L，中性粒細(xì)胞占比0.681，予出院，出院診斷：肺諾卡菌病、腦諾卡菌病、肝功能不全。出院后繼續(xù)服用甲氧芐啶-磺胺甲唑、莫西沙星。治療1個(gè)月后隨訪，患者未再發(fā)熱，無咳嗽、咯痰，左下肢肌力、左上肢肌力均恢復(fù)5級(jí)，左手精細(xì)動(dòng)作恢復(fù)。治療6個(gè)月后復(fù)查血分析無異常，頭顱MRI病灶明顯吸收，胸部CT病灶有所吸收，建議患者治療療程為12個(gè)月。

2 討論

諾卡菌是一種腐生型細(xì)菌，自然界中無處不在，尤其土壤中最為豐富[2]，根據(jù)目前統(tǒng)計(jì)認(rèn)為男性發(fā)病率高于女性，成人高于未成年人，可能與暴露于感染源有關(guān)，人與人之間很少傳播。而其致病性較弱，在正常人體內(nèi)并不存在，因此是條件致病菌，僅在機(jī)體抵抗力下降時(shí)發(fā)病，其中包括肝硬化、慢性阻塞性肺疾病、實(shí)體及干細(xì)胞移植、長期使用糖皮質(zhì)激素等均可能成為該病原體感染的高危人群[3]。另外，職業(yè)接觸也可增加感染風(fēng)險(xiǎn)，比如農(nóng)民、建筑業(yè)的土壤、粉塵多的環(huán)境，可增加該病的發(fā)生率[4]。本例患者雖然沒有明確的細(xì)胞免疫缺陷的原因，但該患者有塵肺基礎(chǔ)疾病，長期反復(fù)感染導(dǎo)致消耗，加之目前在家中從事農(nóng)耕，可能與其職業(yè)有關(guān)。

諾卡菌是一種選擇性的細(xì)胞內(nèi)微生物，可生長在巨噬細(xì)胞及宿主組織中，在對(duì)數(shù)生長期，其細(xì)胞壁內(nèi)有分枝菌酸，能夠增強(qiáng)諾卡菌毒力及其在組織的聚集能力，導(dǎo)致諾卡菌大量聚集在組織，中性粒細(xì)胞具有一定的抑制作用，但并不能將其殺死[5]。巨噬細(xì)胞則形成吞噬體，吞噬體將諾卡菌殺滅、消化，形成臨床的咳嗽、咯膿痰、發(fā)熱，影像學(xué)表現(xiàn)為滲出影，并可有空洞形成[6]，但是由于諾卡菌可產(chǎn)生索狀因子和誘導(dǎo)溶酶體酶活性，降低溶酶體和吞噬小體活性，從而形成了慢性炎癥過程，另外，諾卡菌科轉(zhuǎn)化為L型，此類型細(xì)菌可以與宿主共生，而在有條件的情況下達(dá)到再次重建細(xì)胞壁，再次恢復(fù)原來形態(tài)，這個(gè)過程就形成了慢性炎癥過程，表現(xiàn)為慢性感染[7]，影像學(xué)出現(xiàn)結(jié)節(jié)表現(xiàn)，因此其病理表現(xiàn)為組織液化壞死、膿腫形成、肉芽腫形成，尸檢見大量中性粒細(xì)胞、漿細(xì)胞、組織細(xì)胞浸潤，少量巨噬細(xì)胞及淋巴細(xì)胞浸潤，表現(xiàn)為慢加急性的炎癥反應(yīng)，也就是慢性、急性炎癥反應(yīng)在肺內(nèi)共存。本例患者本次發(fā)病長達(dá)1個(gè)月，符合了慢性疾病的特點(diǎn)，但2 h內(nèi)癥狀加重，同時(shí)其影像學(xué)有滲出、結(jié)節(jié)、實(shí)變、空洞，符合該病的病理特點(diǎn)，導(dǎo)致臨床及影像學(xué)表現(xiàn)復(fù)雜，遇到這類患者應(yīng)及時(shí)完善病原學(xué)檢查，尤其是在痰涂片及痰培養(yǎng)一無所獲時(shí)，及時(shí)完善支氣管肺泡灌洗術(shù)，送檢灌洗液檢測(cè)病原，如果仍無法確診，送檢宏基因二代測(cè)序。

由于諾卡菌具有嗜血管性，可以進(jìn)入血液，通過血腦屏障，引起顱內(nèi)感染，然而其引起的腦膿腫，與其他細(xì)菌有一定區(qū)別，諾卡菌多引起單發(fā)腦膿腫[8]。在治療方面，由于血腦屏障的存在，藥物不易到達(dá)，從而影響治療效果，而本例患者起初使用亞胺培南-西司他丁聯(lián)合甲氧芐啶-磺胺甲唑治療，但48 h后評(píng)估病情，患者無論癥狀、體征均無改善，因此將抗菌藥物改為利奈唑胺聯(lián)合甲氧芐啶-磺胺甲唑治療，在治療72 h后，患者未再發(fā)熱，咳嗽、咯痰、下肢肌力均有改善，因此效果較好，這可能與利奈唑胺對(duì)諾卡菌有良好的殺菌效果，同時(shí)具備良好的組織穿透力，能夠很好地透過血腦屏障有關(guān)。

根據(jù)《熱?。荷８５驴刮⑸镏委熤改稀芳啊禔BX指南：感染性疾病的診斷與治療》，首選磺胺類（甲氧芐啶 15 mg·kg-1·d-1、磺胺甲唑75 mg·kg-1·d-1分為2～4次）作為治療基石，另外，利奈唑胺（ 2 g，1次/8 h）、亞胺培南-西司他丁（0.5 g，1次/6 h）、阿米卡星（7.5 mg/kg，1次/12 h）、米諾環(huán)素、莫西沙星也有效[9]，而綜合抗菌譜、經(jīng)濟(jì)因素、患者依從性等考慮，最終給予患者甲氧芐啶-磺胺甲唑聯(lián)合莫西沙星作為鞏固治療的藥物[10]，從治療6個(gè)月復(fù)查結(jié)果看，效果良好。

關(guān)于此類患者治療療程問題，需注意，由于其為慢性炎癥與急性炎癥共存，應(yīng)及時(shí)處理急性炎癥反應(yīng)，一旦診斷，盡早使用甲氧芐啶-磺胺甲唑，必要時(shí)聯(lián)合碳青霉烯類或者利奈唑胺[11]，但是由于其存在L型細(xì)菌及其可以產(chǎn)生索狀因子及誘導(dǎo)溶酶體酶活性等作用，導(dǎo)致了該病原體不可能很快被殺滅，因此治療時(shí)間較長[12]，如無免疫抑制及中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累者，建議療程3個(gè)月，有免疫系統(tǒng)受累無神經(jīng)系統(tǒng)受累的，建議6個(gè)月，如果有神經(jīng)系統(tǒng)受累者，建議延長至12個(gè)月[13]。另外，如果有確切免疫抑制，應(yīng)盡量糾正免疫缺陷，如不能糾正，則可能需終身低劑量甲氧芐啶-磺胺甲唑維持治療。當(dāng)抗感染無效，且病變較為局限，可考慮手術(shù)治療[14]。本患者因無明確的免疫抑制，因此在停止農(nóng)業(yè)活動(dòng)，并給予甲氧芐啶-磺胺甲唑聯(lián)合莫西沙星治療6個(gè)月后，咳嗽、咯痰癥狀明顯緩解，胸部CT、頭顱MRI提示病灶明顯吸收，但因有顱內(nèi)播散，因此總療程建議為12個(gè)月。

針對(duì)此類患者，需早診早治，必要時(shí)盡早完善支氣管肺泡灌洗術(shù)、腰椎穿刺，甚至宏基因二代測(cè)序；在治療方面，一定要注意足療程，并關(guān)注患者免疫狀況，從而達(dá)到較好的治療效果。