常魯 何唯 吳鵬 丁悅 徐鑫彥

作者單位：山東省濰坊眼科醫(yī)院 261000

病例1：患者，女，72歲，因“右眼視物不清5 d”就診。患者主訴無眼紅、眼痛等其他癥狀，否認高血壓、糖尿病等其他全身病史。眼科檢查：最佳矯正視力（BCVA）為右眼HM/眼前，左眼0.8；雙眼眼壓14 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）。裂隙燈顯微鏡檢查：雙眼晶狀體皮質(zhì)混濁；右眼后極部視網(wǎng)膜下可見約15 PD大暗紅色出血灶（見圖1A），覆蓋黃斑，左眼眼底正常。光學(xué)相干斷層掃描（OCT）檢查示：視網(wǎng)膜組織高度隆起，視網(wǎng)膜下低反射信號，黃斑中心凹厚度1 120 μm（見圖1B）。根據(jù)以上專科檢查及病史，診斷：右眼黃斑下出血；雙眼年齡相關(guān)性白內(nèi)障。給予患者右眼玻璃體切割手術(shù)，清除內(nèi)界膜下積血，見視網(wǎng)膜深層仍有6 PD積血，視網(wǎng)膜上血管弓近視盤處動脈血管瘤樣擴張，增加診斷右眼視網(wǎng)膜大動脈瘤。術(shù)中應(yīng)用38G針頭于視網(wǎng)膜出血灶區(qū)穿刺，視網(wǎng)膜下注入組織型纖溶酶原激活劑（Tissue plasminogen activator，t-PA）25 μg（0.025 ml），玻璃體腔填充16% C3F8氣體，術(shù)中行“白內(nèi)障超聲乳化+人工晶狀體植入”術(shù)。術(shù)后囑俯臥位?；颊哂? 周后檢查發(fā)現(xiàn)右眼玻璃體腔氣體填充，黃斑區(qū)視網(wǎng)膜下積血吸收?；颊哂谛g(shù)后1個月復(fù)查，右眼視力0.05，黃斑中心凹可見約1/2 PD裂孔（見圖1C—D），給予黃斑裂孔內(nèi)界膜填塞術(shù)，玻璃體腔注入16% C3F8氣體，術(shù)后俯臥位，1個月后黃斑裂孔愈合（見圖1E），右眼BCVA 0.05。

病例2：患者，男，74 歲，因“左眼突然視物不清1 d”就診?；颊咧髟V無眼紅、眼痛等其他癥狀，否認高血壓、糖尿病等其他全身病史。眼科檢查：BCVA為右眼1.0，左眼HM/眼前；眼壓為右眼18 mmHg，左眼20 mmHg。裂隙燈顯微鏡檢查示：雙眼晶狀體皮質(zhì)混濁；右眼黃斑區(qū)見散在玻璃膜疣。左眼黃斑區(qū)視網(wǎng)膜下可見約20 PD大暗紅色出血灶（見圖2A—B）。OCT示：右眼見黃斑區(qū)視網(wǎng)膜色素上皮層脫離，左眼視網(wǎng)膜高度弧形隆起，視網(wǎng)膜下大量低反射信號，黃斑中心凹厚度1 534 μm（見圖2C—D）。診斷：右眼黃斑下出血；雙眼年齡相關(guān)性黃斑變性、年齡相關(guān)性白內(nèi)障。給予患者左眼玻璃體切割術(shù)，38G針頭于視網(wǎng)膜出血灶區(qū)穿刺，視網(wǎng)膜下注入t-PA 25 μg（0.025 ml），玻璃體腔填充16% C3F8氣體，術(shù)中行“白內(nèi)障超聲乳化+人工晶狀體植入”術(shù)，術(shù)后俯臥位。患者于術(shù)后第2天出現(xiàn)玻璃體腔血性混濁，術(shù)后20 d后，觀察玻璃體腔積血未見明顯吸收，給予玻璃體腔灌洗術(shù)，術(shù)中發(fā)現(xiàn)黃斑區(qū)視網(wǎng)膜下積血大部分吸收，黃斑中心凹約1/3 PD裂孔（見圖2E），剝除裂孔周圍內(nèi)界膜，玻璃體腔注射16% C3F8氣體，術(shù)后俯臥位，1個月后OCT示黃斑裂孔愈合，黃斑下見少量陳舊性積血（見圖2F—G），視力達到0.05。

圖1.視網(wǎng)膜大動脈瘤患者眼部影像學(xué)資料（病例1）A：右眼黃斑區(qū)視網(wǎng)膜下可見約15 PD大小暗紅色出血灶；B：OCT示視網(wǎng)膜下大量低反射信號；C：玻璃體切割聯(lián)合視網(wǎng)膜下注射t-PA術(shù)后1個月黃斑下積血全部被吸收，黃斑中心凹見圓形裂孔；D：OCT示術(shù)后1個月發(fā)現(xiàn)黃斑裂孔形成，直徑約885 μm，基底部直徑約1 518 μm；E：內(nèi)界膜填塞術(shù)后1個月可見黃斑裂孔愈合Figure 1.Images of retinal arterial macroaneurysm (case 1).A:There was a dark red subretinal hemorrhage in the macular region of the right eye,about 15 PD in size.B:The OCT showed a lot of subretinal hyporeflexia in the right eye.C:The round macular hole was found after the submacular hemorrhage was absorbed 1 month after vitrectomy combined with subretinal injection of t-PA.D:One month after the operation,OCT showed a macular hole with a diameter of 885 μm and a basal diameter of 1 518 μm in the right eye.E:The macular hole healed 1 month after internal limiting membrane tamponade in the right eye.

討論：

黃斑下出血是引起視力不可逆性下降的主要原因之一，可有多種原因引起，最常見的有年齡相關(guān)性黃斑變性、息肉樣脈絡(luò)膜血管病變（Polypoidal choroidal vasculopathy，PCV）、視網(wǎng)膜大動脈瘤破裂等[1-3]。黃斑下出血可以阻隔視網(wǎng)膜神經(jīng)上皮層間的信號傳導(dǎo)，影響視網(wǎng)膜色素上皮與神經(jīng)上皮之間的物質(zhì)代謝。大量出血引起的紅細胞崩解和血紅蛋白變性導(dǎo)致鐵離子釋放，鐵離子介導(dǎo)循環(huán)氧化還原反應(yīng)，產(chǎn)生的自由基對視網(wǎng)膜光感受器細胞產(chǎn)生損傷，血凝塊和纖維蛋白的收縮都會對光感受器造成不可逆的損傷[4-5]，因此盡早清除黃斑下積血對保存視功能有重要作用。

組織纖溶酶原激活劑可以通過克隆和表達人t-PA基因得到一種絲氨酸類蛋白酶，能特異地激活血栓中的纖溶酶原變成纖溶酶，纖溶酶溶解纖維蛋白致血栓溶解[6]。1996年，Heriot[7]首次提出玻璃體腔內(nèi)聯(lián)合注射t-PA和惰性氣體治療黃斑下出血，術(shù)后俯臥位，并證明了其有效性。這種聯(lián)合注射技術(shù)的基本原理是t-PA將血凝塊溶解為液化狀態(tài)，隨后借助膨脹氣體的機械頂壓作用將液化的血液移向遠離黃斑的區(qū)域。研究表明視網(wǎng)膜下注射t-PA聯(lián)合玻璃體腔注射惰性氣體可以很好地清除年齡相關(guān)性黃斑變性、PCV、視網(wǎng)膜大動脈瘤、外傷等引起的黃斑下積血，促進視力提高[8-11]。本研究2例患者黃斑下積血均被有效清除，說明視網(wǎng)膜下注射t-PA能有效清除視網(wǎng)膜下積血。然而t-PA眼內(nèi)注射的毒性尚未被徹底研究。有實驗研究表明，玻璃體內(nèi)注射大于50 μg劑量對兔和貓視網(wǎng)膜有毒，導(dǎo)致嚴重的光感受器丟失和視網(wǎng)膜色素上皮（Retinal pigment epithelium，RPE）壞死[12]。Chen等[13]報道了3 d內(nèi)對黃斑下出血患者進行2次玻璃體內(nèi)注射50 μg t-PA后出現(xiàn)彌漫性粒狀RPE紊亂。而Treumer等[14]在兔眼的視網(wǎng)膜下1次性注射50 μg t-PA后并沒有明顯不良作用。本研究中的2 例患者視網(wǎng)膜下注射25 μg t-PA，均未出現(xiàn)明顯視網(wǎng)膜毒性反應(yīng)。

圖2.年齡相關(guān)性黃斑變性患者眼部影像學(xué)資料（病例2）A：視網(wǎng)膜后極部大片視網(wǎng)膜下積血，約20 PD大?。籅：右眼黃斑區(qū)可見散在玻璃膜疣；C：左眼視網(wǎng)膜弧形隆起，視網(wǎng)膜下大量低反射信號；D：右眼黃斑區(qū)見小范圍視網(wǎng)膜色素上皮層脫離；E：玻璃體腔灌洗術(shù)中發(fā)現(xiàn)黃斑區(qū)視網(wǎng)膜下積血吸收，黃斑中心凹約1/3 PD裂孔；F：OCT示內(nèi)界膜填塞術(shù)后1個月黃斑裂孔愈合；G：內(nèi)界膜填塞術(shù)后1個月后黃斑區(qū)視網(wǎng)膜下積血基本吸收Figure 2.Images of age-related macular degeneration (case 2).A:There was a large subretinal hemorrhage in the posterior area of the retina,about 20 PD in size.B:The macular area of the right eye was scattered with drusen.C:In the left eye,the posterior pole of the retina is curved,with subretinal hyporeflexia.D:In the right eye,there is a small area of retinal pigment epithelium detachment in the macular area.E:Subretinal hemorrhage was found in the macular region,and the macular hole with 1/3 PD in size exposed.F:The OCT showed that the macular hole has healed after the surgery for internal limiting membrane tamponade one month later.G:Most of the subretinal hemorrhage in the macular region was absorbed 1 month after the operation.

視網(wǎng)膜下注射t-PA后出現(xiàn)黃斑裂孔的原因不明確，可能由多種原因?qū)е?。Sagara等[15]回顧性地分析了56例視網(wǎng)膜大動脈瘤患者，其中7眼（12.5%）出現(xiàn)了黃斑裂孔，7例患者全部并存視網(wǎng)膜下積血，這表明黃斑下出血可能會引起黃斑裂孔。黃斑下出血的動物實驗研究表明，兔視網(wǎng)膜在3～7 d內(nèi)發(fā)生嚴重退化，貓視網(wǎng)膜在7～14 d內(nèi)發(fā)生嚴重退化[16]，纖維蛋白介導(dǎo)的視網(wǎng)膜損傷被認為是視網(wǎng)膜下出血引起的視網(wǎng)膜損傷的重要機制[17]。需要注意的是本研究中2例患者黃斑區(qū)積血較多，出血范圍均大于15 PD，黃斑中心凹厚度均大于1 000 μm，并且視網(wǎng)膜淺層及深層均有積血，大量的黃斑下積血或者內(nèi)界膜下積血對黃斑中心凹組織產(chǎn)生很大的頂壓力，再加上術(shù)中視網(wǎng)膜下注射0.025 ml t-PA藥液，進一步增加了視網(wǎng)膜下的壓力，機械的頂壓力可能導(dǎo)致黃斑裂孔形成[18]。

病例2在術(shù)后出現(xiàn)了玻璃體積血，考慮術(shù)后早期就已經(jīng)形成了黃斑裂孔，視網(wǎng)膜下積血通過黃斑裂孔進入玻璃體腔，雖然術(shù)中玻璃體腔已經(jīng)注入16% C3F8惰性氣體，術(shù)后嚴格俯臥位，20 d后黃斑裂孔沒有愈合，提示視網(wǎng)膜下積血影響黃斑裂孔的愈合。

黃斑裂孔的出現(xiàn)會對視功能造成不可逆損傷，所以在視網(wǎng)膜下注射t-PA治療黃斑下積血時應(yīng)該充分考慮到并發(fā)黃斑裂孔的可能，做好術(shù)前溝通，并應(yīng)在手術(shù)中更加小心輕柔地操作，盡量避免黃斑裂孔的形成。

利益沖突申明本研究無任何利益沖突

作者貢獻聲明常魯、徐鑫彥：收集數(shù)據(jù)，參與選題、設(shè)計及資料的分析和解釋；撰寫論文；根據(jù)編輯部的修改意見進行修改。何唯、吳鵬：參與設(shè)計和修改論文的結(jié)果、結(jié)論。丁悅：參與資料的分析和解釋