彭 喆，丁亞敏，裴 林，姚海紅，張學(xué)武，唐素玫△

(北京大學(xué)人民醫(yī)院1.風(fēng)濕免疫科，2.檢驗(yàn)科，北京 100044)

痛風(fēng)是由單尿酸鈉晶體沉積于關(guān)節(jié)及關(guān)節(jié)外而誘發(fā)的炎癥性疾病,該病首發(fā)表現(xiàn)多為下肢急性發(fā)作的單關(guān)節(jié)炎，多反復(fù)發(fā)作，可出現(xiàn)關(guān)節(jié)內(nèi)結(jié)晶的形成和蓄積,從而導(dǎo)致慢性關(guān)節(jié)炎和關(guān)節(jié)損傷[1]。痛風(fēng)診斷的“金標(biāo)準(zhǔn)”是滑液或痛風(fēng)石中找到單尿酸鈉晶體，但由于該檢查有一定創(chuàng)傷性，臨床難以廣泛應(yīng)用，目前常根據(jù)患者臨床癥狀、實(shí)驗(yàn)室檢查及影像學(xué)表現(xiàn)進(jìn)行綜合判斷。在各種影像學(xué)技術(shù)中，最新發(fā)展的高頻超聲由于其無(wú)創(chuàng)、經(jīng)濟(jì)、便捷的優(yōu)點(diǎn)逐漸被認(rèn)可，并于2015年作為痛風(fēng)診斷標(biāo)準(zhǔn)被引入ACR/EULAR(American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism)痛風(fēng)指南[2]。本研究旨在通過(guò)高頻超聲檢查探討痛風(fēng)患者出現(xiàn)關(guān)節(jié)內(nèi)尤其是肌腱內(nèi)結(jié)晶的臨床特點(diǎn)。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

選擇2019年6—12月在北京大學(xué)人民醫(yī)院風(fēng)濕免疫科連續(xù)就診并資料完整的痛風(fēng)患者共105例進(jìn)行回顧性分析，本研究開(kāi)始前獲得北京大學(xué)人民醫(yī)院倫理委員會(huì)審查批準(zhǔn)(2017PHA120)，所有研究對(duì)象包括患者和健康人均簽署知情同意書(shū)。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡>18歲；(2)符合2015年ACR/EULAR痛風(fēng)分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)[2]。排除標(biāo)準(zhǔn)：類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、銀屑病關(guān)節(jié)炎、脊柱關(guān)節(jié)炎等其他原因?qū)е碌年P(guān)節(jié)炎。

1.2 檢查儀器與方法

采用Esaote Mylab Twice超聲診斷儀，6～18 MHz及4～13 MHz線陣探頭。所有患者均由同一名有經(jīng)驗(yàn)的肌肉骨骼超聲醫(yī)師進(jìn)行雙側(cè)膝、踝、跖趾關(guān)節(jié)及疼痛關(guān)節(jié)的探查。觀察各關(guān)節(jié)及肌腱內(nèi)是否有痛風(fēng)結(jié)晶、雙軌征、骨侵蝕等，結(jié)果記錄為存在或不存在。痛風(fēng)結(jié)晶為不均一的高回聲沉積，成簇或團(tuán)塊狀，伴或不伴后方聲影。雙軌征為超聲探查到的關(guān)節(jié)軟骨表面的強(qiáng)回聲。骨侵蝕為超聲下發(fā)現(xiàn)的骨皮質(zhì)不連續(xù)，需經(jīng)橫斷面及縱切面證實(shí)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 基本資料

研究共納入105例患者，其中男性104例(99.0%)，女性1例(1.0%)，平均年齡(41.0±13.1)歲，平均體重指數(shù)(body mass index,BMI)(26.5±3.9)kg/m2，平均高尿酸血癥病程(85.3±65.8)個(gè)月，尿酸(uric acid，UA)初次升高時(shí)年齡(34.5±11.6)歲，初始血尿酸(540.0±103.4)μmol/L，最高血尿酸(614.9±103.4)μmol/L，即時(shí)血尿酸(506.6±117.9)μmol/L，血沉(erythrocyte sedimentation rate，ESR)6.00(4.00，20.00)mm/h，C反應(yīng)蛋白(C reactive protein，CRP)3.17(1.32，12.11)mg/L，血糖(glucose，Glu)(5.3±0.7)mmol/L，低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein cholesterol，LDL-C)(3.1±0.7)mmol/L，高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein cholesterol，HDL-C)(1.1±0.2)mmol/L，總膽固醇(total cholesterol，TC)(4.9±0.9)mmol/L，甘油三酯(trigly-cerides，TG)(2.2±1.4)mmol/L。

2.2 基本情況及尿酸水平

患者基本情況見(jiàn)表1，各組患者年齡分別為肌腱組(45.9±14.0)歲、關(guān)節(jié)組(41.1±12.7)歲、無(wú)結(jié)晶組(33.6±9.1歲)，組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且經(jīng)多重比較，肌腱組年齡顯著高于無(wú)結(jié)晶組。各組患者尿酸初次升高年齡分別為肌腱組(38.5±12.7)歲、關(guān)節(jié)組(34.5±10.6)歲、無(wú)結(jié)晶組(28.6±9.0)歲，經(jīng)多重比較，肌腱組初次尿酸升高年齡顯著高于無(wú)結(jié)晶組。此外，各組間BMI、病程、初始尿酸、最高血尿酸及即時(shí)血尿酸水平差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表1 各組患者基本情況及尿酸水平Table 1 Basic conditions and uric acid levels of patients in each group

2.3 炎癥指標(biāo)

針對(duì)各組患者炎癥指標(biāo)進(jìn)行分析(表2)，各組患者CRP分別為關(guān)節(jié)組9.4(1.5，19.0)mg/L、肌腱組5.3(2.5，11.8)mg/L、無(wú)結(jié)晶組1.0(0.8，3.1)mg/L，組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且經(jīng)過(guò)多重比較，肌腱組CRP顯著高于無(wú)結(jié)晶組，各組間ESR水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表2 各組患者血炎癥指標(biāo)水平Table 2 Erythrocyte sedimentation rate and C reactive protein in each group

2.4 血糖、血脂水平

針對(duì)各組患者血糖、血脂水平進(jìn)行分析(表3)，各組患者血糖分別為關(guān)節(jié)組(5.37±0.56)mmol/L、肌腱組(5.36±0.78)mmol/L、無(wú)結(jié)晶組(4.94±0.51)mmol/L，組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。各組間高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、總膽固醇、甘油三酯差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表3 各組患者血脂、血糖水平Table 3 Blood lipid and blood glucose in each group

2.5 泌尿系結(jié)石病史

針對(duì)患者是否并存泌尿系結(jié)石(超聲提示存在泌尿系結(jié)石或有泌尿系結(jié)石病史)進(jìn)行比較，行多組率卡方檢驗(yàn)，無(wú)結(jié)晶組合并泌尿系結(jié)石共2例(10%)，肌腱組合并泌尿系結(jié)石共10例(35.7%)，關(guān)節(jié)組合并泌尿系結(jié)石共13例(37.1%)，各組間差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。合并肌腱組與關(guān)節(jié)組為有結(jié)晶組，有結(jié)晶組合并泌尿系結(jié)石共23例(36.5%)，行兩組率比較卡方檢驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)有結(jié)晶組合并泌尿系結(jié)石患者比例顯著高于無(wú)結(jié)晶組(P<0.05)。

3 討論

作為最常見(jiàn)的炎癥性關(guān)節(jié)炎(中國(guó)痛風(fēng)總體患病率為1.1%[3])，痛風(fēng)不僅累及患者的關(guān)節(jié)及關(guān)節(jié)周?chē)M織，還會(huì)增加多種疾病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，如心血管疾病、慢性腎疾病、房顫、阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征、骨質(zhì)疏松和靜脈血栓栓塞[4]。盡管痛風(fēng)的發(fā)病機(jī)制和危險(xiǎn)因素早已為人們熟知，但只有少數(shù)患者接受有效的生活方式建議和降尿酸治療，而能夠堅(jiān)持治療者就更少[5],有研究顯示，痛風(fēng)患者過(guò)早病死率在過(guò)去16年里沒(méi)有改善[5]。究其原因，Doherty等[6]認(rèn)為，盡管滑液或痛風(fēng)石中找到單尿酸鈉晶體是痛風(fēng)診斷的“金標(biāo)準(zhǔn)”，但由于獲取滑液為有創(chuàng)性操作，在某種程度上限制了其應(yīng)用，此外，應(yīng)用滑液診斷痛風(fēng)的敏感性也相對(duì)較低[7]。而超聲及雙光能CT等影像學(xué)方法因其無(wú)創(chuàng)、便捷的特點(diǎn)正在受到人們的關(guān)注，并在2015年被ACR/EULAR納入診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]。此外，2018年EULAR推薦對(duì)于診斷不確定且關(guān)節(jié)穿刺不可行的患者，應(yīng)通過(guò)影像學(xué)檢查尋找MSU晶體協(xié)助診斷，超聲可以通過(guò)檢測(cè)痛風(fēng)石或雙軌征協(xié)助確定診斷，并具有價(jià)格低、便攜、即刻可獲知結(jié)果、使用廣泛以及沒(méi)有輻射暴露的優(yōu)點(diǎn)[8]。

針對(duì)痛風(fēng)患者晶體沉積的好發(fā)部位，已有利用超聲診斷的報(bào)道，有研究指出，肌腱是晶體沉積最常見(jiàn)的好發(fā)部位[9]。有學(xué)者報(bào)道，利用超聲檢測(cè)，晶體沉積的好發(fā)部位分別包括第一跖趾關(guān)節(jié)(57.1%)、橈腕關(guān)節(jié)(38.5%)、腕關(guān)節(jié)(28.6%)和膝關(guān)節(jié)(25.3%)，在肌腱的好發(fā)部位包括髕腱(60.4%)、肱三頭肌肌腱(47.3%)、股四頭肌肌腱(38.5%)和跟腱(34.1%)[10]；也有文獻(xiàn)報(bào)道，下肢肌腱受累的好發(fā)部位包括跟腱(51.2%)、股四頭肌肌腱(27.5%)和髕腱(12.5%)[11]。本研究發(fā)現(xiàn)利用超聲檢測(cè)，在痛風(fēng)患者中晶體沉積最常累及的關(guān)節(jié)為跖趾關(guān)節(jié)(29例，67.4%)，其次為膝關(guān)節(jié)(10例，23.2%)、踝關(guān)節(jié)(9例，20.9%)，此外還可見(jiàn)晶體沉積于腕關(guān)節(jié)(2例)、足背關(guān)節(jié)(2例)、近端指間關(guān)節(jié)(1例)；晶體沉積最常累及的肌腱為股四頭肌腱(16例，43.2%)，其次為跟腱(13例，35.1%)、髕腱(12例，32.4%)、肱三頭肌腱(5例，13.5%)，此外還可見(jiàn)晶體沉積于岡上肌腱(3例)、肩胛下肌腱(2例)、屈指肌腱(2例)、橈側(cè)腕長(zhǎng)伸肌腱(1例)、橈側(cè)腕短伸肌腱(1例)、脛骨前肌腱(1例)、脛骨后肌腱(1例)、屈趾肌腱(1例)，與上述研究結(jié)果有一定的相似性。本研究發(fā)現(xiàn)在痛風(fēng)患者中可見(jiàn)晶體沉積于上肢肌腱，如肱三頭肌肌腱、岡上肌腱等，分析此類(lèi)患者癥狀，存在1例超聲提示右肱三頭肌肌腱內(nèi)結(jié)晶的患者在檢查前1個(gè)月出現(xiàn)右手肘疼痛，其余患者癥狀仍主要表現(xiàn)為跖趾關(guān)節(jié)或足底、足背疼痛。

本研究結(jié)果提示相較于未檢測(cè)到晶體沉積的患者，晶體沉積累及肌腱和/或關(guān)節(jié)的患者年齡更大。痛風(fēng)發(fā)病機(jī)制中，目前已知富含亮氨酸重復(fù)序列和含pyrin結(jié)構(gòu)域-3(nucleotide-binding domain,leucine-rich-containing family,pyrin domain-containing-3,NLRP3)可與晶體相互作用，誘導(dǎo)單核巨噬細(xì)胞的吞噬，觸發(fā)caspase-1的激活，致使前IL-1β被切割為成熟的IL-1β，從而啟動(dòng)炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)[12],并促進(jìn)金屬蛋白酶(如MMP-1、MMP-3和MMP-13)的產(chǎn)生，進(jìn)而導(dǎo)致基質(zhì)破壞，引起肌腱病變[13]。另一方面，NLRP3可以對(duì)諸如細(xì)胞外ATP、過(guò)量葡萄糖、神經(jīng)酰胺、淀粉樣蛋白、尿酸鹽、膽固醇晶體等損傷相關(guān)分子模式做出反應(yīng)而被激活，上述損傷相關(guān)分子模式均隨著年齡增加而增加，故NLRP3被認(rèn)為是年齡相關(guān)炎癥的主要驅(qū)動(dòng)因素[14]。這或許可以解釋本研究3組間年齡的差異。

本研究發(fā)現(xiàn)，關(guān)節(jié)組、肌腱組與無(wú)結(jié)晶組間的CRP水平差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且多重比較提示肌腱組CRP顯著高于無(wú)結(jié)晶組。Alberts等[15]為了鑒定MSU晶體可能的可溶性模式識(shí)別分子，從人體體液中純化了MSU結(jié)合蛋白，并發(fā)現(xiàn)CRP是主要的MSU結(jié)合蛋白，并且是固定補(bǔ)體成分C1q、C1r、C1s以及MASP1所必需的?？梢?jiàn)CRP可以識(shí)別MSU晶體并募集補(bǔ)體成分從而激活補(bǔ)體系統(tǒng)并誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)，因此在血CRP高的患者當(dāng)中，MSU晶體更容易沉積。

在本研究中，血糖水平在3組間差異也有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Renaudin等[16]通過(guò)體外研究發(fā)現(xiàn)MSU晶體誘導(dǎo)的巨噬細(xì)胞NLRP3炎性小體激活和IL-1β生成以及微晶體介導(dǎo)的體內(nèi)炎癥，均依賴于GLUT1介導(dǎo)的葡萄糖攝取，但糖代謝與晶體誘導(dǎo)炎癥的關(guān)系尚需體內(nèi)實(shí)驗(yàn)證實(shí)。有文獻(xiàn)報(bào)道二甲雙胍可以減少痛風(fēng)的發(fā)作[17]，提示血糖水平可能與晶體沉積相關(guān)，但尚需進(jìn)一步研究。

在痛風(fēng)患者中，MSU晶體不僅累及關(guān)節(jié)和關(guān)節(jié)周?chē)M織，還可累及關(guān)節(jié)外部位。尿路結(jié)石是痛風(fēng)患者的常見(jiàn)臨床表現(xiàn)，針對(duì)痛風(fēng)患者的泌尿系統(tǒng)表現(xiàn)，Roughley等[18]利用Meta分析顯示，痛風(fēng)患者腎結(jié)石患病率約為14%，在矯正年齡、體重指數(shù)、利尿劑使用、高血壓和飲食因素后，痛風(fēng)患者相比于無(wú)痛風(fēng)患者在12年間發(fā)生腎結(jié)石的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)為2.12。本研究顯示，肌腱組和關(guān)節(jié)組中合并泌尿系結(jié)石的患者比例顯著高于無(wú)結(jié)晶組，提示MSU晶體除累及關(guān)節(jié)/肌腱外，也可能同時(shí)累及泌尿系統(tǒng)并形成結(jié)石。

綜上所述，本研究利用超聲檢測(cè)的方法，在痛風(fēng)患者中檢測(cè)其肌腱和關(guān)節(jié)中的晶體沉積，描述了晶體沉積的好發(fā)部位與表現(xiàn)，并發(fā)現(xiàn)相較于未檢測(cè)到晶體沉積的患者，在肌腱和(或)關(guān)節(jié)中檢測(cè)到晶體沉積的患者年齡更高、尿酸初次升高的年齡更高、血糖水平更高、C反應(yīng)蛋白更高、合并泌尿系結(jié)石的患者更多，MSU晶體在累及關(guān)節(jié)和肌腱以外還可能同時(shí)累及泌尿系統(tǒng)等其他關(guān)節(jié)外部位。超聲作為一種便捷的無(wú)創(chuàng)方法，在診斷以及治療監(jiān)測(cè)中均具有重要價(jià)值。