任國勇，吳雪梅，李 穎，李婕妤，孫偉平△，黃一寧

(1.北京大學(xué)第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，北京 100034；2.太原鋼鐵(集團(tuán))有限公司總醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，太原 030003)

大血管閉塞性(large vessel occlusion，LVO)腦卒中占所有卒中的33%～50%，有較高的病死率和致殘率[1]。心源性栓塞(cardioembolism，CE)和大動(dòng)脈粥樣硬化性卒中(large artery atherosclerosis，LAA)被認(rèn)為是大血管閉塞性腦卒中最主要的兩種機(jī)制[2]，但LAA和CE在急性期對(duì)機(jī)械血栓切除術(shù)和溶栓治療的反應(yīng)，以及二級(jí)預(yù)防抗栓治療方案的選擇方面都存在較大的差異[3]，因此，判斷大血管閉塞性腦卒中的發(fā)病機(jī)制有重要的臨床意義。

磁敏感加權(quán)成像(susceptibility-weighted imaging，SWI)對(duì)順磁性物質(zhì)具有高度敏感性，它可以將血管內(nèi)血栓中紅細(xì)胞的降解產(chǎn)物脫氧血紅蛋白及含鐵血黃素顯示為低信號(hào)，因而顱內(nèi)閉塞的大動(dòng)脈常常在SWI上顯示為血管內(nèi)增厚的低信號(hào)影，被稱為磁敏感血管征(susceptibility vessel sign，SVS)[4]。有研究顯示[5-9]，不同病因?qū)е碌娘B內(nèi)大動(dòng)脈閉塞患者SVS征表現(xiàn)不同，心源性栓塞導(dǎo)致的LVO腦卒中更容易出現(xiàn)SVS征(OR為2.14～21.60)，但這些研究均是針對(duì)急性期卒中患者，亞急性期的研究尚少見，而事實(shí)上不少卒中患者難以在早期接受SWI檢查，因此，本研究旨在亞急性期LVO卒中患者中對(duì)比CE和LAA患者SVS征的表現(xiàn)。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

選擇北京大學(xué)第一醫(yī)院2017年12月—2019年8月接受SWI檢查的入院卒中患者病例資料進(jìn)行回顧性分析。本研究開始前已經(jīng)北京大學(xué)第一醫(yī)院倫理委員會(huì)審查批準(zhǔn)。

入選標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合2018《中國急性缺血性腦卒中診治指南》制定的診斷標(biāo)準(zhǔn)；(2)磁共振彌散成像(diffusion weighted imaging，DWI)檢查證實(shí)有新發(fā)梗死灶；(3)發(fā)病第3～14天接受了SWI檢查；(4)由磁共振血管成像(magnetic resonance angiography,MRA)、CT血管造影(computed tomography angiography,CTA)或數(shù)字減影血管造影(digital subtraction angiography,DSA)證實(shí)存在顱內(nèi)大動(dòng)脈(大腦中動(dòng)脈、大腦前動(dòng)脈或大腦后動(dòng)脈)閉塞，且閉塞動(dòng)脈為本次梗死灶的責(zé)任血管。

排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)發(fā)病后接受了溶栓或機(jī)械取栓治療者；(2)存在感染性或非感染性血管炎者；(3)影像檢查質(zhì)量欠佳，影響結(jié)果判讀者。

1.2 方法

所有患者的臨床資料通過查閱病歷獲取。收集的臨床資料包括性別，年齡，吸煙情況(每天吸卷煙1支以上，連續(xù)或累計(jì)6個(gè)月)，是否有高血壓(收縮壓≥140 mmHg或舒張壓≥90 mmHg或目前服用降壓藥物)、糖尿病(兩次空腹血糖≥7.0 mmol/L或口服葡萄糖耐量試驗(yàn)2 h后高于11.1 mmol/L或目前服用降糖藥物)、高脂血癥(空腹血清中總膽固醇超過5.72 mmol/L或甘油三酯超過1.7 mmol/L或低密度脂蛋白超過3.64 mmol/L或高密度脂蛋白低于0.91 mmol/L)、房顫、冠心病病史，入院時(shí)美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(National Institute of Health stroke scale,NIHSS)評(píng)分，發(fā)病到接受SWI檢查的時(shí)間，發(fā)病到血管檢查的時(shí)間，以及卒中病因分型。卒中病因分型按照傳統(tǒng)卒中分型工具急性卒中試驗(yàn)(trial of org 10172 in acute stroke treatment，TOAST)分型[9]分為CE或LAA兩組。CE定義為有明確的神經(jīng)功能缺失癥狀，且無動(dòng)脈硬化相關(guān)表現(xiàn)，有明確存在心源性栓子產(chǎn)生的可能(如陳舊性心肌梗死、風(fēng)濕性心臟病、擴(kuò)張性心肌病、先天性心臟病，尤其是合并心房顫動(dòng)等明確產(chǎn)生心源性栓塞的疾病)。LAA定義為有明確高血壓、高脂血癥、糖尿病等相關(guān)危險(xiǎn)因素，經(jīng)影像學(xué)證實(shí)有顱內(nèi)外動(dòng)脈粥樣硬化并且有>50%以上的狹窄。

MR檢查采用1.5T磁共振機(jī)器(GE醫(yī)療，美國密爾沃基)完成，包括MR血管成像、SWI及DWI。在掃描過程中固定患者頭部，頭部與頭架支架間填充泡沫，以防止偽影。SWI檢查的常規(guī)參數(shù)為TR 2 000 ms，TE 30 ms，F(xiàn)OV 240 mm2，層厚2 mm。CTA檢查采用64排128層螺旋容積CT(GE醫(yī)療，美國密爾沃基)完成，在掃描過程中固定患者頭部，以防止偽影。CT數(shù)據(jù)傳送到GE圖像處理系統(tǒng)，原始圖像及數(shù)據(jù)通過工作站進(jìn)行3D重建。DSA采用INNOVA平板血管機(jī)(GE醫(yī)療，美國密爾沃基)，注射壓力強(qiáng)為1.72×106～2.07×106Pa(250～300 psi),矩陣512×512,影像增強(qiáng)器的視野22 cm,像素0.3 mm×0.3 mm×0.3 mm。SWI結(jié)果由2名工作經(jīng)驗(yàn)5年以上的神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師雙盲評(píng)定，若意見不一致，則雙方協(xié)商后以共同意見為準(zhǔn)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 入組患者的一般資料

共有59例患者符合入組標(biāo)準(zhǔn)，排除接受靜脈溶栓的2例，SWI成像質(zhì)量差難以分析者6例，最終51例患者進(jìn)入分析。其中女19例、男32例；年齡39～89歲，平均(63.04±11.23)歲；高血壓37例(72.5%)，糖尿病27例(52.9%)，冠心病9例(17.6%)，高脂血癥31例(60.8%)，吸煙27例(52.9%)，房顫8例(15.7%)，入院時(shí)NIHSS評(píng)分4(2，6)分。

2.2 CE組與LAA組患者臨床資料比較

51例患者中LAA組41例(80.4%)，CE組10例(19.6%)。兩組患者在性別、高血壓、糖尿病、冠心病、高脂血癥、吸煙情況、入院NIHSS評(píng)分間差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。與LAA組相比，CE組患者年齡更大，合并房顫的比例更高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，表1)。

表1 心源性栓塞組與大動(dòng)脈粥樣硬化性卒中組患者基線資料比較Table 1 Baseline characteristics of cardioembolism group and large artery atherosclerosis stroke group

2.3 SWI檢查結(jié)果比較

51例患者發(fā)病至SWI檢查時(shí)間中位數(shù)為7.00(5.00，9.00)d，共有30例(58.8%)患者在SWI上表現(xiàn)為SVS 征(圖1)。SVS征陽性患者的發(fā)病至SWI檢查時(shí)間中位數(shù)為7.00(5.00,9.00)d，SVS征陰性患者為7.00(5.00,10.00)d，兩組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.969，圖2)。

LAA組和CE組患者在閉塞動(dòng)脈分布及發(fā)病到SWI檢查時(shí)間差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。CE組患者SVS征陽性率為 30.0%，顯著低于LAA組(65.9%)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.039,表2)。

表2 心源性栓塞組與大動(dòng)脈粥樣硬化性卒中組患者影像學(xué)檢查比較Table 2 Imaging examination of cardioembolism group and large artery atherosclerosis stroke group

2.4 敏感度測(cè)試

患者在發(fā)病后第7～14天接受SWI檢查的27例患者進(jìn)行亞組分析，其中CE組5例，SVS征陽性者0例；LAA組22例，SVS征陽性者16例，兩組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.006)。

以房顫作為分組依據(jù)，有房顫的8例患者中，SVS征陽性者2例(25.0%)；無房顫的43例患者中，SVS征象陽性者28例(65.1%)，兩組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.043)。

3 討論

本研究病例在卒中發(fā)病后第3～14天接受SWI檢查的LVO患者中，CE組患者SVS征的發(fā)生率顯著低于LAA組患者。

既往的研究結(jié)果顯示，不同原因的卒中在腦梗死急性期SVS征的表現(xiàn)有差異。Kang等[7]對(duì)89例LVO患者研究發(fā)現(xiàn)，在腦梗死急性期，CE組患者SVS征陽性率高于其他亞型(86%vs.66%;P=0.03)。Bourcier等[8]發(fā)現(xiàn)在腦梗死發(fā)病6 h內(nèi)，SVS征陽性與CE獨(dú)立相關(guān)(OR=2.14;95%CI:1.02～4.45,P=0.04)。Horie等[6]觀察了80例發(fā)病24 h內(nèi)的顱內(nèi)大動(dòng)脈閉塞患者，也發(fā)現(xiàn)SVS征與心源性栓塞顯著相關(guān)(OR=21.6;95%CI:2.66～176.95,P=0.004)。這些研究顯示了在心源性卒中患者SVS征陽性的比例更高。而本研究結(jié)果與此并不一致，考慮主要的影響因素是SWI檢查的時(shí)間。既往文獻(xiàn)中納入的患者均是在急性期(發(fā)病24 h內(nèi))，而本研究納入的是在卒中后第3～14天接受SWI檢查的患者。

Digital substraction angiography(DSA)showed an occlusion of P1 segment of the right posterior cerebral artery(A)in a 39-year-old female patient and sensitivity weighted imaging(SWI)showed a positive susceptibility vessel sign(SVS)at the corresponding site(B).In a 54-year-old male patient,DSA confirmed the occlusion of M1 segment of the right middle cerebral artery(C)and SWI showed a significant SVS at the corresponding site(D).In a 49-year-old male patient,magnetic resonance angiography(MRA)found an occlusion at the distal of the right anterior cerebral artery(E)and SWI detected a corresponding SVS(F).Arrow points to the occlusion site of large vessel.Triangle points to the site of SVS.圖1 不同閉塞血管的磁敏感血管征表現(xiàn)Figure 1 Susceptibility vessel sign of different occluded artery

SWI檢查的基本原理是對(duì)順磁性物質(zhì)具有高度敏感性。血栓形成后紅細(xì)胞中的氧合血紅蛋白逐步降解為脫氧血紅蛋白、高鐵血紅蛋白以及含鐵血黃素。與氧合血紅蛋白不同，脫氧血紅蛋白、高鐵血紅蛋白以及含鐵血黃素中存在不成對(duì)的電子，使它們具有順磁性，因此可以在SWI上表現(xiàn)為低信號(hào)。

由于血流動(dòng)力學(xué)的不同，心源性栓子主要由紅色血栓(富紅細(xì)胞)構(gòu)成，動(dòng)脈硬化性血栓主要有白色血栓(富纖維蛋白和血小板)構(gòu)成。動(dòng)脈粥樣硬化性血栓形成后，遠(yuǎn)端血流緩慢，此時(shí)在白色血栓的尾部會(huì)形成紅色血栓,但氧合血紅蛋白降解成脫氧血紅蛋白需要經(jīng)過一定的時(shí)間,在動(dòng)脈粥樣硬化性血栓形成的急性期，即使有紅色血栓，仍以氧合血紅蛋白為主，它不產(chǎn)生磁化效果，因此表現(xiàn)為SVS征象陰性[5]。這也提示本研究的SWI檢查時(shí)間是影響SVS征的一個(gè)重要因素。

此外，在腦梗死發(fā)生后，隨著發(fā)病時(shí)間的延長，人體自身纖溶系統(tǒng)激活，部分血管再通[10]，可能會(huì)導(dǎo)致SVS征陽性率較急性期下降。Molina等[11]對(duì)53例大腦中動(dòng)脈供血區(qū)新發(fā)腦梗死的CE患者研究發(fā)現(xiàn)，在血管閉塞后6～48 h內(nèi)，高達(dá)52.8%的患者出現(xiàn)了自發(fā)再通，這似乎可以解釋亞急性期CE組患者SVS征陽性率較低。但本研究的10例CE患者，在亞急性期的血管檢查證實(shí)仍然存在大動(dòng)脈的閉塞，且發(fā)病至血管檢查的時(shí)間與發(fā)病至SWI檢查的時(shí)間差異并無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.739)。這提示本研究CE組患者較低的SVS征發(fā)生率并不能用血栓自溶解釋。

最近的一項(xiàng)研究對(duì)150例LVO卒中發(fā)病急性期行機(jī)械血栓切除術(shù)的患者進(jìn)行血栓組織病理學(xué)檢查，發(fā)現(xiàn)LAA組平均血小板含量顯著高于CE組(22.1%±18.6%vs.13.9%±14.3%;P=0.03)[12]。而Sato等[13]對(duì)卒中后30 d內(nèi)死亡患者的腦動(dòng)脈內(nèi)血栓進(jìn)行研究，其中CE組患者和LAA組患者的血栓中血小板含量無明顯差異，這提示在血栓形成后，隨著時(shí)間的延長，血栓中的成分也在發(fā)生改變。因此，推測(cè)亞急性期心源性栓塞患者SVS征發(fā)生率較低，可能與血栓中紅細(xì)胞的比例發(fā)生變化有關(guān)。

A,magnetic resonance angiography(MRA)showed an occluded left middle cerebral artery(MCA);B,a positive susceptibility vessel sign(SVS)was detected at the corresponding site at 5 days after stroke onset.MRA found an occlusion at the right MCA(C)and sensitivity weighted imaging(SWI)performed at 9 days after stroke onset showed a positive SVS at the corresponding site(D).The occluded right MCA confirmed by digital substraction angiography(E)showed a positive SVS on SWI at 14 days after stroke onset(F).Arrow points to the occlusion site of large vessel.Triangle points to the site of SVS.圖2 不同時(shí)間點(diǎn)檢測(cè)的磁敏感血管征Figure 2 Susceptibility vessel sign detected at different time points

在腦卒中二級(jí)預(yù)防的抗栓治療方面，LAA以抗血小板聚集為主，CE則以抗凝治療為主，這已被很多研究證實(shí)并得到指南的推薦[14]。因此，在亞急性期判斷卒中病因?qū)τ诤罄m(xù)的治療策略有重要意義。目前最常用的卒中病因判斷方法仍為TOSAT分型，它是基于臨床資料及輔助檢查而確定，但缺點(diǎn)是有18%左右的患者在TOAST分型中被歸于病因不明，同時(shí)它高估了心源性栓塞的發(fā)生率，以及對(duì)大動(dòng)脈粥樣硬化的診斷過于嚴(yán)格[15]。由于以上原因，許多學(xué)者在探索新的卒中病因分類方法。本研究與既往急性期的研究結(jié)果并不一致，因此在應(yīng)用SVS征判斷卒中病因方面，需要謹(jǐn)慎考慮卒中后不同時(shí)期SVS征的意義。

本研究存在一定局限性，研究是一個(gè)單中心研究，且樣本量少，其結(jié)果不能除外隨機(jī)誤差的影響。本研究在敏感度測(cè)試中僅納入發(fā)病第7～14天的患者，仍然可以發(fā)現(xiàn)CE患者更低的SVS征發(fā)生率，且兩組間差異更明顯，這顯示了SVS征隨時(shí)間變化的趨勢(shì)，但仍需要進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量驗(yàn)證本研究結(jié)果。此外，對(duì)患者進(jìn)行連續(xù)追蹤，動(dòng)態(tài)觀察SVS征變化可能進(jìn)一步幫助本課題組理解這一影像學(xué)征象的意義。本研究采用TOAST分型將患者分為CE組和LAA組，既往文獻(xiàn)提示TOAST分型可能高估了心源性栓塞的發(fā)生率，以及對(duì)大動(dòng)脈粥樣硬化的診斷過于嚴(yán)格，因此本研究以有無房顫為標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行敏感度測(cè)試，仍得出相似的結(jié)果。本研究均采用1.5T核磁檢查，不同場(chǎng)強(qiáng)的磁共振亦可能影響本研究結(jié)果，因而需要在3.0T核磁檢查中進(jìn)一步驗(yàn)證[16]。由于病情較重的患者常常不能配合MRI檢查，因此本研究中兩組患者入院時(shí)的NIHSS評(píng)分均較低，這也會(huì)影響本研究結(jié)果的適用范圍。

綜上所述，在大血管閉塞性腦卒中發(fā)病的亞急性期，心源性栓塞SVS征發(fā)生率低于LAA亞型的卒中，SVS征在卒中不同亞型鑒別中的作用尚需要進(jìn)一步大規(guī)模的研究來驗(yàn)證。