張艷， 倪新強， 李康健， 許雙虹， 韓新民

（1.廣州中醫(yī)藥大學第四臨床醫(yī)學院，廣東深圳 518038；2.廣東省中醫(yī)院，廣東廣州 510120；3.南京中醫(yī)藥大學，江蘇南京 210023）

小兒厭食癥是指小兒較長期食欲減退或食欲缺乏為主的癥狀?；純阂蚨喾N原因引起長期食欲不振，一般無其他不適。小兒厭食癥若長期得不到改善，可使患兒抗病能力低下，導致易患他病，甚至影響生長發(fā)育[1]。西醫(yī)認為兒童厭食多由微量元素缺乏、幽門螺旋桿菌感染、幼兒時期輔食添加不合理、不良飲食習慣等所致，治療方法以糾正微量元素缺乏、服用助消化劑、促胃動力藥物和調(diào)節(jié)腸道微生態(tài)制劑以及飲食運動指導為主[2]。中醫(yī)治療小兒厭食癥基于辨證論治原則，采取內(nèi)外兼治的方法，治療安全有效，易于被家長和患兒接受。多項研究結(jié)果提示中西醫(yī)結(jié)合治療小兒厭食癥療效顯著[3]。中醫(yī)治療小兒厭食癥辨證分型多樣，中藥復方繁多，證型分類復雜。本研究通過搜集國內(nèi)主要數(shù)據(jù)庫中收載的有關(guān)中藥治療兒童厭食的文獻，采用頻次分析、關(guān)聯(lián)規(guī)則分析等數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)，對中藥治療兒童厭食的用藥規(guī)律進行深入挖掘，以期為中醫(yī)藥治療兒童厭食提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索方式以主題詞=“兒童厭食”“小兒厭食癥”“幼兒厭食”and全文=“中醫(yī)”為檢索式，計算機檢索中國期刊全文數(shù)據(jù)庫（CNKI）、萬方數(shù)據(jù)庫（Wanfang）及重慶維普全文數(shù)據(jù)（VIP）中有關(guān)中藥治療兒童厭食的文獻。檢索時間為各庫建庫時間至2020年12月。

1.2 文獻納入標準①明確診斷為小兒厭食癥，年齡在2~14歲之間。②單純中藥復方治療且具備完整的“理、法、方、藥”的經(jīng)驗總結(jié)。③中藥復方配合西藥或非藥物療法（非中藥療法與對照組必須一致）治療且治療組的療效優(yōu)于對照組的臨床對照試驗，臨床病例≥30例，療效評價總有效率≥70%，或采用其他療效指標且經(jīng)統(tǒng)計學方法證明有效。④同一文獻中對不同證型辨證治療的中藥復方，按不同方劑錄入；同一方劑、不同方名但組成完全相同的方劑，只以1篇計，取發(fā)表較早或論述較全面者。

1.3 文獻排除標準①中藥復方藥味不完整或療效不確切，或聯(lián)合西藥、針灸等多模式治療而無相應(yīng)對照組的文獻；②重復發(fā)表的文獻；③綜述文章、個案報道、實驗研究；④厭食癥明確為器質(zhì)性疾病所致的患兒。

1.4 文獻數(shù)據(jù)的篩選及規(guī)范化處理中藥復方篩選、數(shù)據(jù)提取均由2位研究者獨立完成，對有疑問的文獻，通過討論解決。采用Excel 2016分別建立中藥復方（隨證或癥加減用藥不錄入）及藥物數(shù)據(jù)庫，包含作者、方名、證型、藥名、四氣五味、歸經(jīng)等信息。

以《中藥學》[4]為標準，參考《中華人民共和國藥典》[5]和《中華本草》[6]，對中藥名稱、功效分類和性味歸經(jīng)進行規(guī)范化處理。數(shù)據(jù)規(guī)范化處理如下：統(tǒng)一規(guī)范藥名，如將“龜板”統(tǒng)一為“龜甲”；同一中藥，采用不同中藥炮制方法，性能有較大差異者分別錄入，如生地黃、熟地黃，甘草、炙甘草等；同一中藥炮制方法、藥物作用部位不一樣，但功能差異不大者，按同一藥物處理，計為1味，如將“瓜蔞”“瓜蔞皮”統(tǒng)一錄入為“瓜蔞”。

數(shù)據(jù)量化：將每味中藥頻數(shù)及對應(yīng)的性味、歸經(jīng)、功效采用二值量化處理，藥物按“有=1，無=0”賦值；凡一藥歸數(shù)經(jīng)、入數(shù)味者分別統(tǒng)計。

1.5 數(shù)據(jù)統(tǒng)計方法采用統(tǒng)計軟件SPSS20.0對單味中藥及其性味歸經(jīng)、功效進行頻次分析；采用SPSSModeler 18.0的Apriori模塊對藥物進行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析。

2 結(jié)果

初步檢索得到2 146篇文獻。依照納入和排除標準最后篩選得到文獻690篇，納入690首中藥復方，含單味藥265味。單味藥使用頻次合計為6 772次。

2.1 高頻藥物統(tǒng)計治療小兒厭食癥的690首中藥復方的265味藥物中，高頻次藥物（頻率≥10%）的中藥有27味，頻率居前的中藥依次為山楂、白術(shù)、麥芽、茯苓、陳皮、雞內(nèi)金、神曲、甘草、山藥、黨參、砂仁、蒼術(shù)、太子參、白芍等。結(jié)果見表1。

表1 治療小兒厭食癥復方的高頻次（頻率≥10%）藥物分布Table 1 Distribution of the high-frequency herbs（relative frequency≥10%）in the complex prescriptions for the treatment of infantile anorexia

2.2 藥物歸類分析參照《中藥學》[4]對265味藥物的功效進行歸類，共分為19類。補虛藥中以補氣藥、補陰藥、補血藥為主。將補虛藥中的補氣藥、補血藥、補陽藥、補陰藥作為不同功效歸類分別而論，消食藥總頻次最高。頻次居前的藥物類別依次為消食藥、補氣藥、理氣藥、化濕藥、清熱藥、利水滲濕藥、解表藥等，累積頻率占90.17%。結(jié)果見表2。

表2 治療小兒厭食癥復方的中藥功效類別頻次與頻率分布Table 2 Distribution of the frequency and relative frequency of the therapeutic-action categories for the herbs in the complex prescriptions for the treatment of infantile anorexia

2.3 藥性分析265味藥物使用頻次達6 772次，涉及9類藥性，以溫、平為主，其次為寒、微寒之性（二者頻次相近）；若將大寒、微寒并于寒，微溫并于溫，則藥物的“四氣”按頻次依次為溫、平、寒；熱性及大熱藥僅7味藥，占總頻率的0.47%。結(jié)果見表3。

表3 治療小兒厭食癥復方的中藥藥性頻次與頻率分布Table 3 Distribution of the frequency and relative frequency of the properties of the herbs in the complex prescriptions for the treatment of infantile anorexia

2.4 藥味統(tǒng)計每味中藥可具有多種藥味及歸經(jīng)，但有主次之分，第一屬性起主要作用。265味藥物共涉及9種藥味。藥物的藥味第一屬性頻次（主味頻次）及總頻次最高的為甘味，其次為苦味、辛味。結(jié)果見表4。

表4 治療小兒厭食癥復方的中藥藥味頻次與頻率分布Table 4 Distribution of the frequency and relative frequency of the flavors of the herbs in the complex prescriptions for the treatment of infantile anorexia

2.5 藥物歸經(jīng)統(tǒng)計265味藥物的歸經(jīng)涉及十二經(jīng)脈，第一歸經(jīng)以脾經(jīng)、心經(jīng)的頻次最高，其次為肝經(jīng)、肺經(jīng)。總歸經(jīng)頻次以脾、胃、肺經(jīng)為主，肝、心、腎經(jīng)為次。結(jié)果見表5。

表5 治療小兒厭食癥復方的中藥歸經(jīng)頻次與頻率分布Table 5 Distribution of the frequency and relative frequency of the meridian tropism of the herbs in the complex prescriptions for the treatment of infantile anorexia

2.6 關(guān)聯(lián)規(guī)則分析關(guān)聯(lián)規(guī)則的支持度和置信度分別表示該規(guī)則（藥物組合）的頻率和強度。設(shè)置支持度≥15%，置信度≥80%，共得到17種藥物組合（見表6），涉及9種藥物，均為治療小兒厭食癥的常用藥物。置信度高而支持度低的藥物組合為重要復方關(guān)聯(lián)分析中具有特色和值得關(guān)注的數(shù)據(jù)挖掘結(jié)果，在藥對挖掘方面意義較支持度大[7]。在置信度為90%的條件下，得到白術(shù)-砂仁-黨參等5條關(guān)聯(lián)規(guī)則（見表7）。

表6 治療小兒厭食癥復方的核心藥物組合關(guān)聯(lián)規(guī)則（支持度≥15%）Table 6 Distribution of the core herbal association rules of the herbs in the complex prescriptions for the treatment of infantile anorexia（support≥15%）

表7 治療小兒厭食癥復方的核心藥物組合關(guān)聯(lián)規(guī)則（置信度≥90%）Table 7 Distribution of the core herbal association rules of the herbs in the complex prescriptions for the treatment of infantile anorexia（confidence≥90%）

3 討論

3.1 高頻藥物分析頻次分析結(jié)果顯示，頻次居前的單味藥有山楂、白術(shù)、麥芽、茯苓、陳皮、雞內(nèi)金、神曲等，消食藥使用頻率最高，補氣藥使用頻率居其次，體現(xiàn)了小兒厭食癥的主要病機為脾胃虛弱，小兒脾常不足。研究發(fā)現(xiàn)，消食藥山楂、神曲、麥芽、雞內(nèi)金等具有增強在體動物胃腸運動功能的作用[8]；白術(shù)的活性成分白術(shù)多糖可通過提高細胞鈣離子水平以促進細胞遷移和E-鈣黏蛋白表達，從而促進胃腸黏膜損傷修復[9]。化濕藥、理氣藥、利水滲濕藥也是治療厭食癥的主要藥物，化濕藥和利水滲濕藥物在祛濕的同時兼顧了健脾的作用。研究發(fā)現(xiàn)茯苓能改善脾虛大鼠的行為狀態(tài)，增強腸道的吸收功能，具有良好的改善脾虛作用[10]。各類藥物相互配伍使用，效果相得益彰，比如消食藥行氣導滯配伍補氣藥健脾益胃，可達到標本兼顧、消補并用的作用。從頻數(shù)分析可知，臨床上治療小兒厭食癥常用消食、補氣、理氣、化濕之法。

3.2 藥物性味歸經(jīng)分析治療小兒厭食癥的藥物的性味以溫平為主，是基于小兒稚陰稚陽的生理特性。過用寒涼或者大熱之品易導致兒童過寒過熱之偏性。過寒可損傷小兒本身不足之陽氣，有礙生長，易出現(xiàn)濕邪纏綿、體寒等；過熱則易致熱病，傷及陰分，同樣不利于生長。

藥物歸經(jīng)涉及十二經(jīng)脈，用藥第一歸經(jīng)以脾、心經(jīng)為最，而總歸經(jīng)頻次以脾、胃、肺經(jīng)為主，肝、心、腎經(jīng)次之。結(jié)合高頻藥物分析，其藥物歸經(jīng)特點與臨床治療小兒厭食癥首重補氣藥（多先入脾肺經(jīng)）、消食化濕理氣藥（多先入脾胃、肝經(jīng)）、利水滲濕藥（多先入脾經(jīng)）相關(guān)。補氣、消食、化濕藥均入脾胃經(jīng)，與厭食癥病位主要在脾胃，脾為后天之本，以及小兒脾常不足理論相符合；同時選取入肝經(jīng)的理氣藥物疏肝理氣，符合小兒“肝常有余”的生理特點。眾多醫(yī)家認為小兒厭食癥多見脾弱肝旺、肝木橫逆克脾土之證，加之家長嬌縱，稍拂其意，則患兒心煩氣躁，常致肝脾不和而厭食[11-12]。故在治療選藥中，需目的明確，針對主要病位，治病求本。

3.3 藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則分析通過數(shù)據(jù)挖掘，得到白術(shù)-黨參、白術(shù)-甘草-茯苓、白術(shù)-黨參-茯苓、白術(shù)-黨參-陳皮等常用藥物組合。白術(shù)-黨參健脾益氣，白術(shù)-甘草-茯苓健脾益氣利濕，白術(shù)-黨參-陳皮健脾益氣理氣，山楂-麥芽-神曲消食導滯。其他藥物組合大部分具有健脾益氣、理氣化濕之功效。在置信度為90%時，后項以白術(shù)為主，提示白術(shù)為治療厭食的核心藥物，前項以砂仁、黨參、茯苓、甘草、神曲、麥芽、山藥為主。對前后項藥物進行分析，結(jié)果提示治療小兒厭食癥的藥物以四君子湯為主方加減。實驗研究證明，黨參、白術(shù)、茯苓、甘草組成的四君子湯能通過保護胃黏膜細胞，調(diào)整胃腸激素的分泌，促進胃腸道對葡萄糖等營養(yǎng)物質(zhì)的吸收，繼之改善機體的物質(zhì)能量代謝而發(fā)揮對機體整體的調(diào)節(jié)效應(yīng)[13]。

本研究對小兒厭食癥中藥治療的用藥規(guī)律進行了數(shù)據(jù)挖掘。頻數(shù)分析揭示了治療小兒厭食癥的常用藥物、性味歸經(jīng)，關(guān)聯(lián)規(guī)則分析反映了復方中配伍常用、穩(wěn)定的藥物組合。本數(shù)據(jù)挖掘從客觀上量化地反映了中醫(yī)治療小兒厭食癥的用藥規(guī)律，可為臨床用藥提供參考。但因本研究未對厭食癥不同證型進行分析及分型論治，故今后將深入挖掘及分析小兒厭食癥相關(guān)證型規(guī)律，以更好地指導臨床用藥。