楊思宇 王慧 吳紅敏

耳鳴可以分為主觀性耳鳴和客觀性耳鳴[1]，主觀性耳鳴是在沒有任何耳內(nèi)部或外部聲刺激存在時(shí)，在內(nèi)耳或者中樞神經(jīng)系統(tǒng)中出現(xiàn)的異常生物電活動(dòng)所致[2]。有研究表明，耳鳴在人群中的發(fā)生率約為10%～15%，其中1%～2%的患者深受其影響[2]。持續(xù)耳鳴還可引起耳悶、耳痛、惡心、頭暈頭痛、聽力減退和顳下頜關(guān)節(jié)紊亂等，嚴(yán)重者可出現(xiàn)入睡困難、焦慮、抑郁等癥狀[3]。目前臨床上尚無統(tǒng)一有效的耳鳴治療方法，傳統(tǒng)的方法包括習(xí)服療法和認(rèn)知行為治療等，這些治療旨在增強(qiáng)個(gè)體對(duì)于耳鳴的適應(yīng)性，而非從神經(jīng)學(xué)機(jī)制上治療耳鳴。

Barker于1985年提出經(jīng)顱磁刺激(transcranial magnetic stimulation，TMS)可以使皮層神經(jīng)元去極化，因此可以作為一種非侵入方法治療中樞神經(jīng)疾病。而重復(fù)經(jīng)顱磁刺激(repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS)正是由此發(fā)展而來。Post等[4]發(fā)現(xiàn)高頻rTMS(≥5 Hz)可能誘導(dǎo)長(zhǎng)期突觸強(qiáng)化，增強(qiáng)皮質(zhì)活動(dòng)；而低頻rTMS(≤1 Hz)可能誘導(dǎo)長(zhǎng)期突觸抑制，抑制皮質(zhì)活動(dòng)。隨著對(duì)耳鳴的病理生理學(xué)研究的深入，人們逐漸認(rèn)識(shí)到耳鳴的形成可能與中樞神經(jīng)生物電活動(dòng)異常有密切的關(guān)系。因此，rTMS作為一種無創(chuàng)的、能夠影響腦內(nèi)代謝和神經(jīng)電活動(dòng)的技術(shù)，在治療耳鳴上取得了一定的效果，但對(duì)其療效及潛在作用機(jī)制存在不同、甚至相反的看法。為此，本文將綜述耳鳴的中樞化機(jī)制及rTMS治療耳鳴的最新研究進(jìn)展。

1 耳鳴的中樞機(jī)制

耳鳴產(chǎn)生機(jī)制的假說很多，而隨著研究的深入，人們發(fā)現(xiàn)耳鳴可能由外周或者中樞的病變引起，或者兩者兼而有之。

耳蝸核是上行聽覺通路的第一個(gè)核團(tuán)，耳蝸神經(jīng)核神經(jīng)元的興奮通過下丘整合，直接投射到聽覺皮層，引起皮層的興奮或抑制。Luo等[5]和Wu等[6]分別在噪聲誘發(fā)耳鳴的大鼠和豚鼠耳蝸中檢測(cè)到自發(fā)放電明顯增高，他們據(jù)此推測(cè)，耳鳴鼠模型中，外周聽覺系統(tǒng)中的耳蝸毛細(xì)胞或聽神經(jīng)因?yàn)槟承p傷出現(xiàn)了“病理性聲音信號(hào)”，進(jìn)而聽覺中樞將這種信號(hào)誤認(rèn)為一個(gè)潛在的聲音而表現(xiàn)出耳鳴。Jeffrey等[7]研究發(fā)現(xiàn)切除雙側(cè)耳蝸可預(yù)防大鼠產(chǎn)生耳鳴，也說明耳蝸可能是耳鳴的觸發(fā)部位。Luo等[8]通過在耳鳴大鼠的耳蝸中裝入電極，發(fā)現(xiàn)給予電刺激后可抑制耳鳴，撤除電刺激后仍能持續(xù)抑制耳鳴，提示可能是電刺激抑制了病理信號(hào)的釋放，從而達(dá)到興奮與抑制的再平衡，也可能是重塑了耳蝸到下丘等高級(jí)中樞的傳導(dǎo)通路。

下丘在聽覺通路中發(fā)揮著中繼站的作用。Berger等[9]通過腹腔注射水楊酸鈉構(gòu)建耳鳴小鼠模型時(shí)發(fā)現(xiàn)，小鼠在注射水楊酸鈉后2小時(shí)內(nèi)下丘神經(jīng)元的自發(fā)放電率顯著增加，表明水楊酸鈉誘導(dǎo)的耳鳴可能與下丘過度興奮有關(guān)。另外，抑制性神經(jīng)遞質(zhì)γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric acid,GABA)的受體水平變化也會(huì)影響下丘的興奮活動(dòng)。研究發(fā)現(xiàn)[10]，水楊酸鈉可以通過調(diào)節(jié)5-羥色胺(5-HT)系統(tǒng)來抑制下丘GABA能神經(jīng)元自發(fā)活動(dòng)，進(jìn)而導(dǎo)致GABA受體水平下降，引起了下丘的異常興奮，提示下丘是耳鳴形成的重要環(huán)節(jié)。

作為聽覺通路的最后一環(huán)，聽覺皮層的可塑性變化也與耳鳴的形成有著密切關(guān)系。很多研究證實(shí)，多種物質(zhì)可能參與了耳鳴形成過程中的聽覺中樞神經(jīng)元可塑性改變。聽皮層中，活性調(diào)節(jié)細(xì)胞骨架蛋白(activity-regulated cytoskeleton-associated protein，Arc)與神經(jīng)可塑性關(guān)系密切[11]。研究發(fā)現(xiàn)[12]，大鼠注射水楊酸鈉后(即構(gòu)成耳鳴模型后)聽皮層Arc表達(dá)明顯下降，使用GABA能受體激動(dòng)劑后，聽皮層Arc表達(dá)明顯增高，說明聽皮層存在神經(jīng)可塑性改變。早期生長(zhǎng)反應(yīng)因子(early growth response gene-1，Egr-1)在神經(jīng)元可塑性方面也發(fā)揮著重要作用，研究發(fā)現(xiàn)[12]，用弱強(qiáng)度的短脈沖刺激正常小鼠聽皮層后，可引發(fā)其突觸反應(yīng)長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)；而在Egr-1敲除小鼠刺激聽覺皮層引起的長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)明顯下降，表明Egr-1可能促進(jìn)聽皮層區(qū)域的可塑性形成。Hu等[12]發(fā)現(xiàn)在水楊酸誘導(dǎo)的耳鳴大鼠模型的聽皮層中，Egr-1表達(dá)隨注射時(shí)間的延長(zhǎng)，出現(xiàn)一致性下調(diào)，表明聽覺皮層神經(jīng)元產(chǎn)生了可塑性變化，而這種改變可能與耳鳴的發(fā)生及發(fā)展相關(guān)。Liu等[13]研究發(fā)現(xiàn)大鼠注射水楊酸鈉2～3小時(shí)后，聽皮層、下丘的5-HT水平顯著升高，提示這種改變可能與耳鳴產(chǎn)生相關(guān)。

可見，耳鳴的發(fā)生發(fā)展包含了從外周到中樞聽覺系統(tǒng)的改變，包括從單純的耳蝸損傷，到下丘的參與，再到聽覺皮層的可塑性變化。目前很多機(jī)制還并未發(fā)現(xiàn)或完全闡明，隨著神經(jīng)電生理和影像學(xué)的發(fā)展，耳鳴的機(jī)制將被進(jìn)一步揭示。

2 rTMS治療耳鳴的原理

rTMS是一種非侵入性的治療手段，通過一個(gè)緊貼在頭皮上的線圈發(fā)送強(qiáng)大、但范圍有限的電磁脈沖，該脈沖可透過顱骨調(diào)整所覆蓋區(qū)域大腦皮層的電生理活動(dòng)，同時(shí)也能間接影響刺激區(qū)域以外的相關(guān)功能部位。主要的物理學(xué)作用機(jī)制包括：基于電-磁-電轉(zhuǎn)換原理，在磁場(chǎng)覆蓋區(qū)域形成了由淺及深、由強(qiáng)到弱的電場(chǎng)，神經(jīng)元置身于這樣的電壓梯度空間，在細(xì)胞膜表面出現(xiàn)電壓差而去極化，神經(jīng)元去極化頻率則可通過調(diào)控磁場(chǎng)頻率而實(shí)現(xiàn)。rTMS目前已被用來治療抑郁癥、癲癇、精神分裂癥和帕金森病等神經(jīng)、精神疾病，近年來又成為治療耳鳴的一種新型療法。以癲癇為例，大約20%的原發(fā)性全身性癲癇患者和高達(dá)60%的局灶性癲癇患者應(yīng)用癲癇藥物后癥狀沒有充分改善，甚至逐漸發(fā)展成為難治性癲癇[14]；由于rTMS能夠調(diào)節(jié)皮質(zhì)興奮性(在癲癇發(fā)作中起主要作用)，故其在癲癇治療領(lǐng)域得到廣泛應(yīng)用。一項(xiàng)研究[15]檢索了102篇論文，分析了rTMS對(duì)癲癇的治療作用，并給出了積極的結(jié)果；其研究還提到，rTMS對(duì)于由皮層發(fā)育不良所導(dǎo)致的難治性癲癇具有更強(qiáng)的治療效果，因?yàn)檫@種癲癇的發(fā)病灶在腦半球凸面(前中心灶)上的表面定位更為明顯，因此，rTMS可以輕易到達(dá)定位。

針對(duì)皮層興奮性的諸多神經(jīng)成像研究[16～18]顯示，聽覺皮層和非聽覺皮層的異常神經(jīng)元電活動(dòng)均參與了耳鳴的形成。電磁脈沖一方面可以抑制耳鳴患者聽覺相關(guān)神經(jīng)元的異常電活動(dòng)如動(dòng)作電位的產(chǎn)生、傳導(dǎo)等，并降低聽皮層的過度興奮；另一方面，位于大腦半球內(nèi)側(cè)面、胼胝體之上的扣帶回，作為邊緣系統(tǒng)重要組成部分參與了包括聽覺在內(nèi)的各種主觀感覺傳遞的控制，其神經(jīng)元電活性也可被額葉高頻rTMS減弱，從而在耳鳴治療中形成自上而下的抑制作用。

3 rTMS治療耳鳴的療效及其影響因素

將rTMS首次應(yīng)用于耳鳴源于2003年P(guān)lewnia的研究[19]，他在患者頭皮不同位置應(yīng)用強(qiáng)度為120%運(yùn)動(dòng)閾值(motor threshold，MT)的高頻rTMS(10 Hz)進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，并用耳鳴殘疾量表(tinnitus handicap inventory，THI)、視覺模擬標(biāo)尺(visual analogue score，VAS)作為耳鳴緩解的評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)；實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)在總計(jì)14例患者中，rTMS能夠在一定程度上緩解耳鳴，而且在左側(cè)顳部的刺激使耳鳴緩解最顯著；作者根據(jù)結(jié)果判斷皮層聽覺網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)功能是不對(duì)稱的，左側(cè)半球的次級(jí)聽覺區(qū)域在耳鳴感知中有重要作用。目前有關(guān)rTMS治療耳鳴的研究越來越多，美國(guó)耳鼻咽喉頭頸外科學(xué)會(huì)新近發(fā)布的耳鳴診療指南中也提出rTMS對(duì)耳鳴具有可能的治療功效(C級(jí)推薦)[15]。

雖然近年來有關(guān)TMS治療耳鳴的報(bào)道越來越多，但是很多研究采用的標(biāo)準(zhǔn)并不統(tǒng)一，使得文獻(xiàn)結(jié)果異質(zhì)性較高，加之很多研究采用的都是小樣本，因此對(duì)于現(xiàn)有的文獻(xiàn)進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)難度較大[20]。本文將依據(jù)文獻(xiàn)分析不同的TMS標(biāo)準(zhǔn)對(duì)于耳鳴治療結(jié)果的影響。

3.1刺激側(cè)別 在應(yīng)用rTMS治療耳鳴時(shí)，目前臨床面臨的問題之一是應(yīng)該選擇刺激耳鳴側(cè)(患側(cè))還是對(duì)側(cè)聽覺皮層，或是同時(shí)刺激雙側(cè)聽覺皮層?，F(xiàn)有的大部分研究?jī)A向于選擇刺激左側(cè)聽覺皮層[15]，因?yàn)榛谠诜撗跗咸烟?正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層掃描(fluorodeoxyglu-cose position emission tomography,FDG-PET)中耳鳴患者左側(cè)聽覺皮層代謝活動(dòng)明顯活躍，這可能與左側(cè)聽神經(jīng)受到刺激后更易于過度興奮，從而向聽覺皮層傳入大量興奮性電信號(hào)有關(guān)。此外，左側(cè)聽覺皮層行rTMS后，其代謝活性明顯受到抑制，例如，Plewnia等[19]進(jìn)行了正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層掃描(positron emission tomography，PET)研究以確定應(yīng)用rTMS最有效的頭皮位置，通過對(duì)14例患者的研究結(jié)果顯示，當(dāng)rTMS線圈放置在患者的左顳區(qū)上時(shí)，耳鳴抑制最明顯?；赑lewnia等的研究結(jié)果，盡管有些研究已經(jīng)雙側(cè)應(yīng)用rTMS，但大多數(shù)研究人員還是決定將rTMS應(yīng)用于左側(cè)顳區(qū)，而非隨患者耳鳴的位置改變。但是另一方面，De Ridder等[21]推測(cè)異常神經(jīng)活動(dòng)局限于患者耳鳴的對(duì)側(cè)大腦半球，因此僅將rTMS應(yīng)用于對(duì)側(cè)聽覺皮層。而Frank等[22]發(fā)現(xiàn)右側(cè)耳鳴者進(jìn)行左側(cè)rTMS刺激后總體效果并不佳，他們對(duì)114例患者的研究顯示，雙側(cè)、左側(cè)與右側(cè)的3組耳鳴患者均經(jīng)左側(cè)聽覺皮層低頻rTMS治療后，雙側(cè)和左側(cè)耳鳴患者表現(xiàn)出較好的治療效果，而右側(cè)耳鳴患者卻沒有得到有效緩解，提示與雙側(cè)和左側(cè)耳鳴相比，右側(cè)耳鳴者的左側(cè)聽覺皮層可能更少發(fā)生異常神經(jīng)元放電活動(dòng)。為了探索同時(shí)刺激雙側(cè)聽覺皮層改善耳鳴的效果，Hoekstra等[23]研究了55例患者發(fā)現(xiàn)，對(duì)于雙側(cè)耳鳴患者，雙側(cè)低頻rTMS刺激聽覺皮層的療效與對(duì)照組(僅刺激一側(cè))相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，他們推測(cè)這可能與個(gè)體之間的差異有關(guān)，如：耳鳴程度、音調(diào)及強(qiáng)度，甚至是個(gè)人心理因素造成的聽覺過敏等。Mennemeier等[24]認(rèn)為單一刺激某一側(cè)聽覺皮層對(duì)rTMS療效的影響不大，因此，開展了同一個(gè)體先后刺激不同側(cè)別的療效對(duì)比研究，總計(jì)入組患者12例，先給予患者一側(cè)低頻rTMS并觀察療效，待耳鳴程度又回到最初狀態(tài)后，再給予患者對(duì)側(cè)相同腦區(qū)的治療，研究結(jié)果顯示兩次治療均能改善對(duì)磁刺激“有應(yīng)答者”的耳鳴，且改善效果無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但第一次治療中的“無應(yīng)答者”均未能在第二次治療中轉(zhuǎn)為“有應(yīng)答者”，提示兩側(cè)聽覺皮層分次行rTMS可能成為改善耳鳴的一種方法。

3.2刺激頻率 大量有關(guān)顳葉皮層rTMS的研究表明，低頻(1 Hz)rTMS可有效降低聽皮層的興奮性并改善耳鳴癥狀，但高頻(3～20 Hz)rTMS的臨床意義尚不明確。一項(xiàng)研究[25]將32例慢性耳鳴患者隨機(jī)分為2組，實(shí)驗(yàn)組先進(jìn)行6 Hz高頻rTMS后再行1 Hz的低頻rTMS，對(duì)照組只進(jìn)行1 Hz低頻rTMS，結(jié)果顯示2組耳鳴癥狀均有改善，且改善程度無明顯差異。但上述實(shí)驗(yàn)結(jié)果并不能說明高頻刺激對(duì)耳鳴完全沒有療效，因?yàn)閷?shí)驗(yàn)組的結(jié)果可能是由高頻與低頻刺激作用共同疊加所致。而另一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)[26]顯示，55例患者中，高頻(10 Hz)刺激對(duì)耳鳴同樣有抑制作用。也有學(xué)者研究不同頻率rTMS刺激額葉皮層對(duì)耳鳴的療效，Vannese等[27]針對(duì)78例患者采用13 Hz的rTMS刺激額葉時(shí)，耳鳴程度明顯減輕，5 Hz時(shí)無改善效果，20 Hz時(shí)反而會(huì)加重耳鳴。這可能是由于低頻磁刺激可抑制額葉皮層的神經(jīng)元電活動(dòng)從而改善耳鳴，相反高頻磁刺激會(huì)增加該區(qū)域的代謝，使神經(jīng)元興奮?？梢?，低頻和高頻刺激對(duì)顳葉皮層均有效，但低頻刺激效果要優(yōu)于高頻刺激。而對(duì)于額葉刺激頻率的選擇則有較大的爭(zhēng)議，目前更傾向于選擇>1 Hz的刺激頻率。

3.3刺激部位 目前大部分學(xué)者應(yīng)用PET來定位磁刺激部位，因?yàn)镻ET能夠反映耳鳴時(shí)不同大腦皮層的代謝活躍情況及聽神經(jīng)元的電活動(dòng)變化。但是由于缺乏安慰對(duì)照研究，此種刺激定位對(duì)實(shí)際臨床療效有無影響仍存在很大爭(zhēng)議。導(dǎo)航系統(tǒng)的精度可能不是必需的，因?yàn)槿绻嚯x刺激位點(diǎn)相差不超過1 cm，仍然會(huì)使正確的目標(biāo)區(qū)域受到刺激。Langguth等[28]對(duì)這種現(xiàn)象提出了其他假設(shè)，認(rèn)為rTMS的治療效果可能是通過調(diào)節(jié)神經(jīng)元回路而非直接刺激區(qū)域的變化來實(shí)現(xiàn)的；在這種情況下，成功刺激的必要空間精度可取決于皮質(zhì)目標(biāo)區(qū)域的大小。隨著近幾年神經(jīng)生物學(xué)的發(fā)展，人們對(duì)耳鳴機(jī)制有了更深入的了解，認(rèn)識(shí)到其病變不僅局限于聽覺系統(tǒng)，還涉及由大腦多個(gè)皮層所組成的網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)。Langguth等[29]分析比較了基于FDG-PET神經(jīng)導(dǎo)航定位的低頻(1 Hz)刺激(n=48例)、單獨(dú)顳葉低頻(1 Hz)刺激(n=48例)以及顳葉低頻(1 Hz)聯(lián)合額葉高頻(20 Hz)刺激(n=47例)3種方式的療效，結(jié)果顯示聯(lián)合多部位刺激組的療效最佳。除了PET，也有學(xué)者采用了其他的定位方式。Wang等[30]采用256導(dǎo)腦電溯源靶向定位rTMS治療耳鳴(n=7例)，比較了256導(dǎo)聯(lián)EEG溯源分析靶向定位rTMS治療、左側(cè)顳頂部 rTMS治療、左側(cè)顳頂部rTMS假刺激治療及無耳鳴正常對(duì)照組，發(fā)現(xiàn)256導(dǎo)腦電溯源靶向定位rTMS治療組71.4%的患者耳鳴響度減低，常規(guī)rTMS組42.8%的患者耳鳴響度減低，治療后即刻、2周THI/VAS評(píng)分三個(gè)治療組間有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，證明相較于常規(guī)rTMS治療，高密度腦電溯源分析靶向定位rTMS治療耳鳴具有明顯的優(yōu)勢(shì)。

3.4療程 一般認(rèn)為rTMS治療耳鳴多為短期有效且療效不穩(wěn)定。很多研究的隨訪時(shí)間最長(zhǎng)在6個(gè)月，更長(zhǎng)隨訪的研究比較少見。Meng等[31]在Cochrane評(píng)價(jià)中回顧分析了5個(gè)使用重復(fù)經(jīng)顱磁刺激的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)結(jié)果，并比較了重復(fù)經(jīng)顱磁刺激組和假刺激組，其中只有一項(xiàng)研究(n=66例)表明在4個(gè)月的隨訪期間內(nèi)實(shí)驗(yàn)組THI得分有明顯改善。

目前大部分研究均采用持續(xù)1周或2周的療程。有研究顯示4周及以上的治療并沒有帶來更明顯的療效[32]。Mennemeier等[24]連續(xù)觀察了12例耳鳴患者9個(gè)月，期間患者每2～3個(gè)月進(jìn)行一次低頻rTMS，發(fā)現(xiàn)療效隨著維持治療時(shí)間的延長(zhǎng)而提高，其中維持3～6周的治療最為合理，因此建議，未來還應(yīng)設(shè)計(jì)每個(gè)月固定對(duì)耳鳴患者進(jìn)行一次rTMS治療的研究，以此來判斷維持治療的效果是否會(huì)隨著時(shí)間延長(zhǎng)而提高，這也是今后臨床研究中需要進(jìn)一步探索的內(nèi)容之一。

3.5結(jié)果衡量標(biāo)準(zhǔn)差異 目前對(duì)于重復(fù)經(jīng)顱磁刺激療效的評(píng)估一般選用主觀問卷，包括VAS和THI，而這些問卷都是為診斷目的而設(shè)計(jì)的，并不主要用來評(píng)估治療引起的變化。因此，尚不清楚這些問卷對(duì)治療變化的敏感程度，甚至對(duì)于假刺激組的陽性治療率的誘導(dǎo)性如何。Wang等[30]研究發(fā)現(xiàn)噪聲中間隔測(cè)試(gaps-in-noise，GIN)聯(lián)合視覺模擬量表在評(píng)估重復(fù)經(jīng)顱磁刺激減低耳鳴響度和惱人程度方面具有顯著的優(yōu)勢(shì)(n=7例)，視覺模擬量表評(píng)估顯示42.8%的患者耳鳴的惱人程度減輕；GIN結(jié)果顯示71.4%的患者耳鳴響度降低；此外，GIN變化結(jié)果與耳鳴響度匹配的變化及視覺模擬量表評(píng)分顯著相關(guān)。

4 rTMS治療耳鳴的安全性

在安全性方面，rTMS有無痛、無損傷、操作簡(jiǎn)單等優(yōu)點(diǎn)[33]。有報(bào)道顯示，高于110%MT強(qiáng)度的刺激可能更容易誘發(fā)暫時(shí)性的緊張性頭痛等不良反應(yīng)，但一般不需特殊處理，患者可在休息或服用止痛藥物后恢復(fù)[3]。總的來說，rTMS用于治療耳鳴時(shí)是安全的，前提是嚴(yán)格掌握好rTMS治療的禁忌癥。對(duì)于有誘發(fā)癲癇風(fēng)險(xiǎn)的患者，應(yīng)當(dāng)禁止行rTMS，如：有特發(fā)性癲癇史、腦部手術(shù)或外傷史、腦器質(zhì)性疾病史、使用神經(jīng)興奮類藥物史等病史的患者。另外，對(duì)于體內(nèi)存在金屬材料的患者，也應(yīng)禁行rTMS，如心臟內(nèi)存在金屬支架、有心臟起搏器、人工耳蝸植入等患者。

5 展望

對(duì)于主觀性耳鳴的治療，rTMS的療效優(yōu)于安慰劑，但臨床上效果通常是部分和短暫的。越來越多的臨床研究表明，rTMS的確可以緩解部分患者的耳鳴。相關(guān)基礎(chǔ)研究所使用的耳鳴動(dòng)物模型均為急性耳鳴模型，無法完全模仿臨床棘手的慢性耳鳴對(duì)于慢性耳鳴難以給出合理的解釋。用急性、短期治療方法處理慢性耳鳴，只是對(duì)癥而非對(duì)因治療，使得rTMS這一單一療法效果較差，而且容易復(fù)發(fā)[30]。就現(xiàn)有的研究報(bào)告而言，不同研究之間的差異較大，一些證實(shí)有效的研究缺乏匹配良好的安慰對(duì)照和雙盲，存在患者隨訪率低、選擇偏倚(如有應(yīng)答者和無應(yīng)答者的選擇)等問題。未來的研究有必要綜合考慮患者聽力、耳鳴分型、病程等各種因素。Londero等[3]收集了2014年4月到2016年12月之間的25篇相關(guān)文獻(xiàn)，指出25項(xiàng)研究中多數(shù)(16項(xiàng))樣本量不足50例，只有14項(xiàng)研究進(jìn)行了隨機(jī)化，9項(xiàng)比較了假刺激，只有6項(xiàng)隨訪達(dá)6個(gè)月以上。因此，臨床迫切需要開展多中心研究，收集大樣本數(shù)據(jù)，并進(jìn)行長(zhǎng)期隨訪，為治療提供更多的實(shí)驗(yàn)參數(shù)和臨床證據(jù)。同時(shí)也如指南[15]所述，臨床需要更多的深入研究，探索更具個(gè)體化的rTMS耳鳴治療策略。