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PI3K抑制劑在惡性腫瘤中的應用及研究進展

2021-12-09 10:19任全廣姜永生
關(guān)鍵詞:淋巴瘤臨床試驗抑制劑

任全廣, 姜永生

華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬同濟醫(yī)院腫瘤中心,武漢 430030

1984年學者發(fā)現(xiàn)一條新的信號通路,其與病毒癌基因編碼酪氨酸激酶的活性密切相關(guān);1988年Cantley和Downes團隊發(fā)現(xiàn)這種病毒相關(guān)的激酶就是磷脂酰肌醇-3-磷酸激酶,可以磷酸化肌醇環(huán)中的3-OH產(chǎn)生磷脂酰肌醇-3-磷酸[1-2]。這條由脂質(zhì)激酶組成的信號通路隨后被定義為PI3K信號通路。在后續(xù)的基礎研究中,學者們還發(fā)現(xiàn)PI3K信號通路下游的基因,包括AKT、mTOR等,我們稱之為PI3K/AKT/mTOR信號通路。這是胞內(nèi)最重要的信號通路之一,主要負責調(diào)控細胞生長、增殖及遷移等細胞生物學功能[1-3]。

不僅在許多實體腫瘤中,在血液系統(tǒng)腫瘤中PI3K信號通路經(jīng)常是被下調(diào)的,文獻報道PI3K的突變可發(fā)生于多個瘤種,總體突變發(fā)生率約為10%~46%,且攜帶PI3K突變的患者生存預后更差[1,4-6]。因此,在靶向治療方面,PI3K有望成為腫瘤疾病潛在的治療靶點。在20世紀90年代,科學家首次發(fā)現(xiàn)Wortmannin和LY294002兩款PI3K抑制劑。細胞和動物實驗表明,PI3K抑制劑在多個瘤種中均表現(xiàn)出良好的抗瘤效果,部分PI3K抑制劑已經(jīng)投入臨床試驗[1],這為后續(xù)PI3K抑制劑在腫瘤領域的研究奠定重要基礎[7-9]。

目前,多款PI3K抑制劑已先后被FDA批準用于淋巴瘤及乳腺癌的治療[10],且PI3K抑制劑相關(guān)的臨床試驗在其它多個瘤種中亦陸續(xù)開展。然而,患者出現(xiàn)耐藥或者無法耐受的毒性而導致療效下降亦不在少數(shù)。本篇綜述將闡述不同類型的PI3K抑制劑在淋巴瘤、乳腺癌及部分常見腫瘤中應用的相關(guān)研究進展及耐藥機制。

1 PI3K抑制劑在淋巴血液系統(tǒng)腫瘤中的應用

1.1 慢性淋巴細胞白血病中的應用

1.1.1 Idelalisib Idelalisib是一種有效的口服小分子PI3Kδ抑制劑。臨床前期研究表明,與其他PI3K類同工型相比,PI3Kδ抑制劑具有很高的選擇性并可成功阻礙下游AKT信號通路的激活[11-12]。2014年多中心、Ⅲ期隨機臨床試驗對比Idelalisib或者安慰劑+美羅華在復發(fā)慢性淋巴細胞白血病(relapse chronic lymphocytic leukemia,R-CLL)中的作用,結(jié)果提示,與對照組相比,Idelalisib+美羅華方案提高了患者的客觀緩解率(objective response rate,ORR;81%vs.13%)、無進展生存期(progression-free survival,PFS;未到達中位時間vs.5.5個月)和總生存期(overall survival,OS;90%vs.80%)。在毒性方面,Idelalisib并沒有顯著增加治療相關(guān)不良反應的發(fā)生率,而且,似乎還減少了美羅華的輸注不良反應[13]。因此,2014年7月該藥被FDA批準用于治療復發(fā)/難治CLL。隨著隨訪時間的延長,Idelalisib+美羅華進一步提高患者的ORR(85.5%左右)、持續(xù)響應時間(約21.4個月)和OS(約40.6個月)。值得注意的是,接受Idelalisib口服治療的TP53突變或者17p缺乏患者,OS不僅沒有因為不良預后因素而被削弱,而且高風險亞組患者臨床獲益更大[14]。

1.1.2 Duvelisib Duvelisib是一種口服的PI3Kδ和γ抑制劑?;A研究表明PI3Kδ抑制劑可以減慢腫瘤細胞增殖,而抑制γ亞單位能夠減少腫瘤微環(huán)境免疫逃逸相關(guān)的骨髓細胞(巨噬細胞、T細胞等)[12]。在Ⅰ期臨床試驗中,Duvelisib的毒性與Idelalisib類似,復發(fā)/難治CLL和初治CLL客觀有效率分別為56%和83%左右[15];在隨后的Duvelisib對比奧伐木單抗的Ⅲ期臨床試驗中,Duvelisib能夠顯著提高患者的ORR和PFS,包括攜帶TP53基因突變/17p外顯子缺失等高危風險亞組患者的生存[16]。因此,Duvelisib于2018年9月被FDA批準用于二線及以上復發(fā)/難治CLL/小淋巴細胞淋巴瘤(small lymphocytic lymphoma,SLL)患者,但在其帶來療效的同時因不良反應導致停藥的患者高達35%左右。

1.1.3 其它類型 PI3K抑制劑Umbralisib是一種口服的PI3Kδ抑制劑,且較Duvelisib和Idelalisib具有更強的PI3Kδ抑制作用[12]。最常見的治療相關(guān)不良反應為骨髓抑制,但僅有7%患者因治療相關(guān)不良反應發(fā)生停藥,在CLL患者中的客觀有效率約85%,且克服了細胞遺傳學方面的不利因素。為了獲得更好的療效,進一步開展Umbralisib聯(lián)合Ibrutinib、Ibrutinib和Ublituximab(新型糖基化CD20單抗,TG-101)兩項Ⅰ期臨床試驗,結(jié)果均發(fā)現(xiàn)CLL患者的客觀有效率為90%~100%,且完全緩解(complete response,CR)率達到29%~36%左右,在毒性方面并沒有發(fā)現(xiàn)劑量限制性毒性,最常見非血液性毒性為消化道不適、感染和乏力等[12,17-18]。這些臨床研究結(jié)果提示Umbralisib在與TG-101、Ibrutinib聯(lián)合應用方面具有可觀的有效率和可耐受的治療相關(guān)不良反應。目前,Umbralisib聯(lián)合治療方案的相關(guān)臨床研究正在進行中,希望能夠為CLL的治療帶來新的突破。

Copanlisib是一種I類的泛PI3K抑制劑,主要抑制p110α和δ亞單位。在小樣本CLL患者中,Copanlisib有效率約13%,常見的不良反應為高血糖和高血壓。與Idelalisib和Duvelisib相比,Copanlisib呈現(xiàn)出更少的免疫相關(guān)毒性作用[19],免疫治療也已在多個瘤種中表現(xiàn)出可觀的療效[20]。目前,在CLL患者中,Copanlisib聯(lián)合Nivolumab的臨床試驗正在進行中(NCT03884998)。

另外,Acalisib、Parsaclisib和ME-401均為PI3Kδ抑制劑且對其表現(xiàn)出高選擇性[12]。在臨床試驗早期階段,它們均表現(xiàn)出良好的客觀有效率,而減少其毒性反應是療效的重要保障。在毒性方面主要表現(xiàn)為與PI3Kδ阻斷相關(guān)的不良反應,包括:腹瀉、皮疹、轉(zhuǎn)氨酶升高及感染。由于晚期免疫相關(guān)不良反應(結(jié)腸炎、皮疹),間斷性給藥的方案應運而生,通過減量及間斷給藥的方式,患者治療相關(guān)不良反應的發(fā)生率均出現(xiàn)不同程度減少,且患者沒有出現(xiàn)停藥的情況。在復發(fā)/難治CLL和非霍奇金淋巴瘤患者的Ⅰb期臨床試驗中,ME-401與Parsaclib治療相關(guān)不良反應類似,ME-401同樣采用間斷給藥方案,初步報告提示3級及以上不良反應發(fā)生率明顯減少,這可能與間斷給藥期間患者機體免疫調(diào)節(jié),如Treg細胞等[12,21]相關(guān)。

1.2 非霍奇金淋巴瘤中的應用

1.2.1 Idelalisib Idelalisib在非霍奇金淋巴瘤中的Ⅰ期臨床試驗中,其客觀有效率約47%;在Ⅱ期單臂臨床研究中,與Ⅰ期入組淋巴瘤疾病亞型相同(以濾泡淋巴瘤、SLL為主),研究發(fā)現(xiàn)藥物安全性好,治療相關(guān)不良反應可耐受,3級及以上的不良反應主要為中性粒細胞減少、轉(zhuǎn)氨酶升高及腹瀉?;颊咧形籔FS約11個月,全組客觀有效率約57%,且各亞型疾病客觀有效率也與之類似,CR率達到7%左右[22-23]。因此,2014年FDA加速批準Idelalisib用于至少二線以上的復發(fā)濾泡淋巴瘤及SLL。

1.2.2 Copanlisib 在復發(fā)濾泡淋巴瘤的Ⅰ期臨床研究中,通過改良Copanlisib給藥方案(第1、8、15給藥,4周為一周期)不僅表現(xiàn)出可耐受的治療相關(guān)不良反應,而且擁有可觀的客觀有效率,6例患者有5例部分緩解(partial response,PR)和1例CR[24]。在隨后的Ⅱ期臨床研究中入組復發(fā)/難治的惰性非霍奇金淋巴瘤(主要為復發(fā)/難治的濾泡淋巴瘤),客觀有效率與Idelalisib相類似(ORR約59%,PFS達到11個月左右),在復發(fā)/難治的濾泡淋巴瘤患者中CR率更高,約14%左右[19,23]。FDA已于2017年9月批準Copanlisib用于二線以上的復發(fā)濾泡淋巴瘤。另外,在非霍奇金淋巴瘤中,Copanlisib在復發(fā)/難治套細胞淋巴瘤患者表現(xiàn)出良好的治療效果,且Copanlisib聯(lián)合Ibrutinib相關(guān)臨床試驗正在進行(NCT03877055)[12]。

1.2.3 Duvelisib 在Ⅱ期臨床試驗中,入組的復發(fā)/難治惰性B細胞非霍奇金淋巴瘤患者(主要是濾泡淋巴瘤和SLL),治療相關(guān)不良反應與Ⅰ期臨床試驗結(jié)果類似,但約31%患者因不良反應而停止繼續(xù)治療。濾泡淋巴瘤和SLL患者的客觀有效率約42.2%和67.9%[25]。與Idelalisib和Copanlisib相比,這一研究結(jié)果稍差,客觀原因是由于這部分患者更難治(多數(shù)患者在接受最后一種化療后短期內(nèi)迅速復發(fā)/進展)。因此,F(xiàn)DA批準Duvelisib用于至少二線以上復發(fā)/難治SLL/CLL和濾泡淋巴瘤患者,同時需要特別注意治療相關(guān)不良反應。

在復發(fā)/難治的B細胞淋巴瘤Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗中,評價Parsaclib單獨應用、聯(lián)合JAK1抑制劑或者化療的方案,臨床研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)治療相關(guān)不良反應與其它PI3Kδ抑制劑類似,但轉(zhuǎn)氨酶異常的發(fā)生率更低。非霍奇金淋巴瘤中,濾泡淋巴瘤的ORR約71%,邊緣區(qū)淋巴瘤的ORR約78%,套細胞淋巴瘤的ORR約67%,但彌漫大B細胞淋巴瘤的ORR約30%,CLL疾病中ORR約33%。調(diào)整用藥方案后(減量或者間斷給藥),患者表現(xiàn)出的治療相關(guān)不良反應確實明顯減少,然而,這些是否源于犧牲臨床獲益尚需要進一步臨床試驗證實。PI3K抑制劑在非霍奇金淋巴瘤中T細胞淋巴瘤方面的研究相對較少,入組的復發(fā)/難治惰性T細胞非霍奇金淋巴瘤Ⅰ期臨床試驗中(主要是外周和皮膚T細胞淋巴瘤),在治療相關(guān)不良反應方面,患者表現(xiàn)出良好的可耐受性。外周和皮膚T細胞淋巴瘤患者的客觀有效率分別為50.0%和31.6%[26]。Duvelisib在復發(fā)/難治外周T細胞淋巴瘤患者的Ⅱ期臨床試驗正在進行中(NCT03372057)[12]。

2 PI3K抑制劑在實體瘤中的應用

2.1 PI3K抑制劑與乳腺癌

2.1.1 HER-2陰性乳腺癌 Alpelisib是第一個口服的PI3K選擇性抑制p110α亞單位的抑制劑。其無論在臨床前期還是在Ⅰ期臨床研究中,均表現(xiàn)出可耐受的毒性以及良好的有效率[27]。在絕經(jīng)后HR+/HER2-且攜帶PI3K突變的晚期乳腺癌患者Ⅲ期臨床研究中,對比Alpelisib或安慰劑聯(lián)合氟維司群,結(jié)果提示無論是組織還是血液循環(huán)中的腫瘤DNA PI3K突變均對Alpelisib的療效有預測價值。攜帶PI3K基因突變的患者,Alpelisib聯(lián)合氟維司群能夠顯著延長其PFS。但治療相關(guān)不良反應(高血糖及皮疹)導致患者停藥率稍高,約為25%[28]。2019年5月FDA批準Alpelisib聯(lián)合氟維司群用于男性/絕經(jīng)后女性HR+/HER2-且攜帶PI3K突變的晚期乳腺癌。另一項類似的研究為對比Alpelisib或Buparlisib或安慰劑聯(lián)合來曲唑的Ⅲ期臨床研究,入組絕經(jīng)后HR+/HER2-且分期T1~T3c可手術(shù)的乳腺癌患者,其中Alpelisib組較安慰劑聯(lián)合來曲唑組患者的ORR和病理性CR均不具有統(tǒng)計學差異;Buparlisib聯(lián)合來曲唑方案因患者出現(xiàn)不可耐受的不良反應而被關(guān)閉[29-30]。

另外,其它PI3K抑制劑無論是泛PI3K抑制劑亦或選擇性的PI3K亞單位抑制劑,包括Buparlisib,Pictilisib和Taselisib等,盡管它們在乳腺癌的基礎研究及臨床前期研究中表現(xiàn)出良好的抗瘤效果,但在臨床研究中并不能為乳腺癌患者帶來顯著臨床獲益。在對比Buparlisib或安慰劑聯(lián)合氟維司群Ⅲ期(BELLE-2)臨床試驗中,治療相關(guān)不良反應導致停藥發(fā)生率增加,盡管其為患者帶來PFS獲益[31],包括隨后的Ⅲ期(BELLE-3)臨床試驗也驗證了這些結(jié)果,但藥物治療相關(guān)不良反應極大,該藥物被限制廣泛應用于臨床[32]。Pictilisib在聯(lián)合化療(紫杉醇聯(lián)合Pictilisib或者安慰劑)或內(nèi)分泌治療(氟維司群聯(lián)合Pictilisib或安慰劑)的Ⅱ期臨床研究均未能給乳腺癌患者帶來臨床獲益,因此停止了對Pictilisib的后續(xù)臨床研究。而在經(jīng)芳香化酶治療后ER+/PI3K突變的晚期乳腺癌患者中,對比Taselisib或安慰劑聯(lián)合氟維司群的Ⅲ期臨床研究(SANDPIPER)結(jié)果發(fā)現(xiàn)試驗組患者不僅在生存方面沒有明顯獲益,且治療相關(guān)不良反應極大[33]。因此,不建議Taselisib在該類患者中開展后續(xù)臨床研究。

2.1.2 HER-2陽性乳腺癌 在HER-2陽性乳腺癌中,HER-2信號通路幾乎完全通過PI3K的p110α亞基調(diào)節(jié)。PI3K信號通路在某種程度上可能與HER-2抑制劑存在協(xié)同作用,遺憾的是,相關(guān)的臨床研究表明其未能給患者帶來獲益。Buparlisib聯(lián)合拉帕替尼的Ⅰb期臨床試驗以及Buparlisib聯(lián)合曲妥珠單抗的Ⅰb/Ⅱ期臨床試驗,均未能給患者帶來明顯生存獲益[34]。類似的研究結(jié)果也出現(xiàn)在NeoPHOEBE Ⅱ期臨床試驗中,且患者嚴重不良反應發(fā)生率高達36%左右[35];而Alpelisib作為α選擇性的PI3K抑制劑,在其與TDM-1聯(lián)合的Ⅰ期臨床研究中,患者ORR約43%,且曲妥珠單抗耐藥的患者亦出現(xiàn)治療響應,因此PI3K被認為是曲妥珠單抗耐藥后的有效靶點,并建議在對HER2抑制劑產(chǎn)生耐藥的乳腺癌患者中開展PI3K抑制劑后續(xù)的驗證研究[36]。另外,在晚期絕經(jīng)后HR+/HER2+乳腺癌患者中,Alpelisib聯(lián)合瑞博西尼加來曲唑Ⅰ/Ⅱ期臨床研究發(fā)現(xiàn)患者ORR僅16%[33,37],而且,臨床研究發(fā)現(xiàn)CDK4/6抑制劑給患者帶來的臨床獲益似乎與PI3K突變沒有明顯相關(guān)性。我們推測三藥聯(lián)合的治療方案并沒有比單藥序貫帶來更多的臨床獲益。同時,GDC-0077和MEN1611均為新型的α選擇性PI3K抑制劑,在臨床前期研究中,它們皆表現(xiàn)出良好的有效性。目前正在開展Ⅰ/Ⅰb期臨床研究(NCT03006172;NCT03767335)。

2.1.3 三陰乳腺癌 三陰乳腺癌發(fā)病率約占乳腺癌的20%,其中攜帶PI3K突變的比例為9%左右,PI3K抑制劑在三陰乳腺癌中仍處于早期研發(fā)階段[38]。由于常存在PTEN基因缺失和INPP4B磷酸化,且與AKT磷酸化密切相關(guān),AKT抑制劑(Ipatasertib)與紫杉醇聯(lián)合作為轉(zhuǎn)移性三陰乳腺癌一線治療藥物的早期臨床試驗已顯示出令人鼓舞的療效。Ipatasertib與紫杉醇在攜帶PIK3CA/AKT1/PTEN突變的局部晚期轉(zhuǎn)移三陰乳腺癌或HR+/HER2-乳腺癌患者中正在進行Ⅱ/Ⅲ期臨床試驗。另外,MK-2206作為一種口服的AKT抑制劑在早期臨床試驗中表現(xiàn)出高的病理性CR率[39],目前正在進行MK-2206的Ⅲ期臨床試驗,結(jié)果值得期待。

2.2 PI3K抑制劑與其它實體瘤

多款PI3K抑制劑被FDA批準主要用于CLL/SLL、濾泡淋巴瘤及乳腺癌中[10],而在其它實體腫瘤中,PI3K抑制劑相關(guān)研究主要集中在臨床前期或者晚期實體腫瘤的Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗方面。在卵巢癌臨床前期研究中[40],PI3K抑制劑可明顯殺傷卵巢癌細胞,尤其是存在PI3K突變或者PTEN缺失時;而且,PI3K抑制劑可以誘導BRCA野生型向BRCA缺失型轉(zhuǎn)化。臨床前期研究結(jié)果提示,PARP抑制劑聯(lián)合PI3K抑制劑在卵巢癌細胞中表現(xiàn)出更強的抗腫瘤作用[41-42]。然而,PI3K突變無法預測與PARP抑制劑聯(lián)合時的治療療效。這可能歸因于PARP和PI3K信號通路所涉及的復雜信號網(wǎng)絡,導致其它相關(guān)信號通路部分代償或激活[40]。因此學者們希望通過納入化療、靶向治療甚至內(nèi)分泌治療等聯(lián)合方案減少耐藥并提高治療療效,遺憾的是,早期的臨床試驗結(jié)果均不理想。

大量研究報道證實,在頭頸癌患者中PI3K信號通路相關(guān)成分基因或者位點存在高頻突變,PI3K抑制劑Alpelisib在基礎研究中表現(xiàn)出良好的抗瘤特性,且在臨床Ⅰ/Ⅱ期試驗中治療相關(guān)不良反應小,耐受性良好[43]。單中心入組Ⅲ/Ⅳb期頭頸癌患者的研究中,采用Alpelisib聯(lián)合西妥昔單抗加放療的方案,11例患者獲得CR,且攜帶PI3K突變的患者治療響應最迅速,這可能源于Alpelisib能夠增加放療的敏感性[44]。Buparlisib在多個瘤種的基礎研究中均表現(xiàn)出不同程度的抗瘤效應:在腦膠質(zhì)瘤細胞系中,其不僅表現(xiàn)出抗增殖效應而且具有抗血管生成的能力[45],Buparlisib聯(lián)合細胞周期抑制劑AZD1775亦可明顯增效細胞毒抗瘤作用;在頭頸癌細胞系中,學者發(fā)現(xiàn)其可提高腫瘤細胞對放療的敏感性[46],遺憾的是,在Ⅰ/Ⅱ期頭頸腫瘤臨床試驗中,Buparlisib無法為患者帶來顯著的臨床獲益[47-49]。其它PI3K抑制劑,包括Dactolisib和Gedatolisib等聯(lián)合mTOR的雙靶向抑制劑,在頭頸腫瘤臨床試驗中療效均一般[50-51]。

Copanlisib同樣在不同腫瘤細胞系表現(xiàn)出抗瘤特性,包括不同疾病亞型的血液腫瘤、子宮內(nèi)膜癌等[52]。在細胞實驗中,其主要表現(xiàn)為阻礙癌細胞的細胞周期進程及誘導癌細胞發(fā)生凋亡;在動物實驗中,其主要表現(xiàn)為抑制腫瘤細胞的增殖效應[53]。目前,在攜帶PI3K突變或者PTEN基因缺失且復發(fā)/轉(zhuǎn)移的頭頸腫瘤患者中,Copanlisib聯(lián)合西妥昔單抗的臨床試驗正在進行中(NCT02822482)[51]。

3 PI3K抑制劑在臨床應用中的耐藥機制

部分耐藥機制可能涉及PI3K信號通路負性反饋回路中斷導致的相關(guān)通路激活,進而引起腫瘤耐藥的發(fā)生。AKT可以磷酸化FOXO1蛋白,一旦被磷酸化,這些蛋白質(zhì)將無法通過上調(diào)PI3K激活RTK(包括EGFR、IR和HER3),因此,耐藥的發(fā)生可以依靠這種負反饋的方式抑制PI3K信號通路的活化[54-55]。另外,AKT也可以抑制mTORC1和S6K,進而抑制IRS1的表達作為另一種耐藥發(fā)生的機制[56]。而PI3K抑制劑參與這些相關(guān)信號通路可以拮抗FOXO1,mTORC1和S6K的負反饋,導致RTK的持續(xù)性激活和IRS1的失控性表達[51]。

另外,PI3K抑制劑耐藥機制可能存在瘤種特異性,頭頸和食管腫瘤中,受體酪氨酸激酶AXL可通過激活PLCγ和PKC促進腫瘤耐藥,最終導致PI3K不依賴mTOR的方式激活[57]。抑制AXL可以恢復腫瘤對PI3K抑制劑的敏感性[58]。與PI3K通路緊密相關(guān)的互補途徑代償性激活也有助于耐藥的發(fā)生。另有學者報道HRAS突變的頭頸腫瘤細胞系由于對阿博利布耐藥而表現(xiàn)AKT磷酸化減少,而其下游S6蛋白的磷酸化不受影響;ERK-TSC2信號通路通過MAPK途徑激活mTOR且不依賴PI3K途徑[59];在HPV陽性頭頸腫瘤細胞系,PI3K抑制劑可誘導HER3受體上調(diào),進而增加E6和E7蛋白的表達,并促進PI3K通路過度激活,降低HER3的表達能夠降低E6和E7蛋白的表達水平并恢復PI3K抑制劑的敏感性[60]。

PTEN基因是通過PIP3的去磷酸化作用而拮抗PI3K的活化,它的缺失可導致PI3K抑制劑獲得性耐藥[61]。由于不同信號通路存在共同的銜接蛋白,與PI3K平行的信號通路亦可調(diào)節(jié)PI3K抑制劑的耐藥,聯(lián)合其它藥物治療的方案應運而生,希望通過抑制PI3K信號通路近端或者遠端的靶點克服耐藥。然而,不同的PI3K抑制劑運用于不同的癌種,產(chǎn)生的耐藥機制可能不同,仍需大量的基礎研究進行深入探索。

4 展望

伴隨著對PI3K抑制劑的不斷深入探索,PI3K相關(guān)研究所涉及的瘤種越來越多。目前,多款PI3K抑制劑已經(jīng)獲批用于CLL/SLL、濾泡淋巴瘤及乳腺癌治療。根據(jù)不同腫瘤的自身特性,PI3K抑制劑可聯(lián)合靶向、內(nèi)分泌、化療甚至免疫治療等治療方式。無論基礎研究還是早期臨床研究,這些聯(lián)合治療方式均表現(xiàn)出不同程度的抗癌效應。兩藥聯(lián)合、三藥聯(lián)合的聯(lián)合方案和聯(lián)合方式(靶向、內(nèi)分泌、化療等)、高選擇性PI3K抑制藥物、腫瘤耐藥性及治療相關(guān)不良反應等問題尚未得到很好的解決。PI3K高選擇性抑制劑及其相關(guān)耐藥性的探索可能成為基礎研究領域中的難點;同時,治療方案中聯(lián)合用藥數(shù)量及聯(lián)合方式仍需要設計優(yōu)良的前瞻性臨床試驗進行驗證。

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