蒲艾琳,龍玲,吳春艷,葉容

鼻咽癌是我國最常見的惡性腫瘤之一，新發(fā)患者數(shù)約占全世界新病例的40%[1]，而EB病毒已被證實(shí)存在于低分化和未分化的非角化型鼻咽癌中。鼻咽癌患者早期病變的癥狀和體征不明顯，約70%患者確診時(shí)已屬于局部晚期[2]。發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的鼻咽癌患者中位生存期僅19～21個(gè)月，且目前對復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移性鼻咽癌無確定性的治療方案。因此，研發(fā)EB病毒相關(guān)鼻咽癌新型治療方案有非常重要的臨床意義。目前，T細(xì)胞受體工程化T細(xì)胞(T Cell Receptor-engineered T cells, TCR-T)技術(shù)治療相關(guān)腫瘤已取得較好的臨床效果。TCR-T治療包括腫瘤特異性TCR的選取、TCR表達(dá)載體的構(gòu)建、TCR-T改造后細(xì)胞回輸、免疫進(jìn)程監(jiān)測等治療手段[3]，通過表達(dá)PD-1的TCR-T(PD1-TCR-T)在浸潤腫瘤組織的同時(shí)分泌PD-1抗體，使其在內(nèi)部打破腫瘤微環(huán)境的抑制性，從而提升TCR-T的療效[4-5]。在治療過程中患者需行化療預(yù)處理、提取外周血單核細(xì)胞、制備TCR-T后回輸，其間因疾病、化療及TCR-T回輸?shù)葧?huì)致使患者生理心理方面承受巨大痛苦，甚至影響治療的順利進(jìn)行，因此，做好全方位護(hù)理至關(guān)重要。2019年2月至2020年4月我科收治13例EB病毒陽性晚期鼻咽癌患者，均順利完成TCR-T治療，護(hù)理報(bào)告如下。

1 臨床資料

1.1一般資料 13例中男10例，女3例；年齡28～67歲，中位年齡48.5歲。病理分型：角化型鱗癌7例，均為接受放化療后復(fù)發(fā)；非角化型鱗狀細(xì)胞癌6例，其中2例經(jīng)放化療+尼妥珠單抗治療后雙側(cè)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、雙肺多發(fā)轉(zhuǎn)移、全身骨轉(zhuǎn)移，1例經(jīng)放化療+阿帕替尼治療后復(fù)發(fā)，3例接受放化療后復(fù)發(fā)。

1.2治療方法 ①通過白細(xì)胞分離法獲得患者的外周血單核細(xì)胞用于EB病毒aPD1-TCR-T的制備。細(xì)胞制劑質(zhì)量經(jīng)檢測合格后，存儲(chǔ)于-200～-150℃液氮罐中備用。②在對患者腫瘤大小和擴(kuò)散情況評估后，進(jìn)行回輸前的準(zhǔn)備。TCR-T細(xì)胞輸注前行氟達(dá)拉濱25 mg/m2(Day-4，Day-3，Day-2)加環(huán)磷酰胺1 000 mg/m2(Day-4)化療方案的預(yù)處理。該方案可直接殺傷腫瘤細(xì)胞，其淋巴清除和免疫抑制作用也有利于TCR-T在體內(nèi)擴(kuò)增。③細(xì)胞回輸前6～8 h，回輸后第7天、第14天、第28天肌內(nèi)注射PolyICLC (Hiltonol?)[6]，旨在激活機(jī)體免疫反應(yīng)，增強(qiáng)TCR-T活性。④TCR-T回輸，回輸時(shí)根據(jù)患者實(shí)際生產(chǎn)獲得TCR-T進(jìn)行回輸。若獲得的TCR-T劑量小于2×107/kg，則一次性回輸；若獲得的細(xì)胞劑量為(2×107)～(5×107)/kg，則將劑量分為第1天、第2天，分別輸注總劑量的50%。本組13例，低劑量組7例，高劑量組6例。

1.3結(jié)果 13例回輸TCR-T后，出現(xiàn)細(xì)胞因子釋放綜合征(Cytokine Release Syndrome, CRS)2例，胃腸反應(yīng)11例，骨髓抑制4例，經(jīng)對癥支持治療后均緩解。13例患者在完成細(xì)胞回輸后5～7 d病情平穩(wěn)出院,繼續(xù)影像學(xué)隨訪。細(xì)胞回輸后第28天影像學(xué)評估：3例提示疾病進(jìn)展(1例與基線比較病灶增大,1例肝臟病灶明顯增大、枕部及肺內(nèi)出現(xiàn)新發(fā)病灶,1例顯示全身廣泛轉(zhuǎn)移);10例病情穩(wěn)定，療效評估為病變穩(wěn)定。后續(xù)隨訪：8例病灶無進(jìn)展生存時(shí)間≥3個(gè)月，2例>9個(gè)月。

2 護(hù)理

2.1預(yù)處理的護(hù)理

2.1.1骨髓抑制的護(hù)理 輸注氟達(dá)拉濱+環(huán)磷酰胺方案后7～10 d患者會(huì)出現(xiàn)不同程度的骨髓抑制[7]。本組接受預(yù)處理后發(fā)生Ⅱ度骨髓抑制3例、Ⅳ度1例；4例中有1例出現(xiàn)鼻出血，該患者原始病灶在雙側(cè)鼻腔后部，原有左側(cè)鼻腔少量間歇出血，預(yù)處理化療后出血量較前增多。①Ⅱ度骨髓抑制的護(hù)理。遵醫(yī)囑予粒細(xì)胞集落刺激因子促進(jìn)白細(xì)胞生成，同時(shí)積極糾正貧血及血小板減少；病房每日行空氣消毒30 min，限制探視時(shí)間，患者及家屬均佩戴口罩；醫(yī)療護(hù)理操作嚴(yán)格執(zhí)行無菌操作技術(shù)；囑患者保持口腔、鼻咽部清潔濕潤，早晚軟毛牙刷刷牙，飯后溫水漱口。②Ⅳ度骨髓抑制的護(hù)理。除給予上述護(hù)理措施外，安排患者入住層流病房，用物均用500 mg/L含氯消毒劑擦拭；絕對臥床休息，謝絕探視；遵醫(yī)囑予頭孢哌酮舒巴坦鈉預(yù)防感染；嚴(yán)密監(jiān)測患者的一般情況，注意患者皮膚、黏膜、牙齦等有無出血情況，護(hù)理操作集中且輕柔實(shí)施。③鼻出血患者的護(hù)理。嚴(yán)密觀察出血量、顏色等，床旁備搶救車。少量出血囑患者用手指捏緊兩側(cè)鼻翼10～15 min，同時(shí)給予冷敷前額；遵醫(yī)囑予復(fù)方薄荷腦滴鼻液滴鼻，云南白藥膠囊口服；每日行口腔護(hù)理2次，囑患者多飲水[8]。經(jīng)對癥支持處理后4例均好轉(zhuǎn)。

2.1.2消化道反應(yīng)的護(hù)理 抗腫瘤藥物可導(dǎo)致不同程度的毒副反應(yīng)，其中胃腸道反應(yīng)發(fā)生率最高，癥狀表現(xiàn)為惡心、嘔吐、吞咽困難、食欲缺乏等。本組11例出現(xiàn)消化道癥狀，根據(jù)常見不良事件評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)CTCAE 5.0版[9]，Ⅰ級(jí)胃腸道反應(yīng)7例，Ⅱ級(jí)胃腸道反應(yīng)4例。充分評估患者胃腸道反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，遵醫(yī)囑給予預(yù)防性止吐治療；合理搭配膳食，進(jìn)食清淡、易消化食物，少量多餐，每日5～6次，避免刺激性、易產(chǎn)氣食物；保持病房環(huán)境清凈整潔、空氣清新，鼓勵(lì)患者聽音樂、閱讀等轉(zhuǎn)移注意力，有助于穩(wěn)定情緒，減輕相應(yīng)癥狀。對癥處理后均好轉(zhuǎn)。

2.1.3保護(hù)腎功能 環(huán)磷酰胺的代謝產(chǎn)物丙烯醛可引起出血性膀胱炎，表現(xiàn)為尿路刺激癥狀、少尿、血尿等。指導(dǎo)患者每日飲水1 000～2 000 mL；遵醫(yī)囑使用尿路保護(hù)藥物、大量補(bǔ)液；準(zhǔn)確記錄患者24 h出入量，觀察尿液性狀，定時(shí)監(jiān)測血常規(guī)、尿常規(guī)、肝腎功能。本組13例患者均未出現(xiàn)腎功能損害。

2.2TCR-T輸注護(hù)理

2.2.1輸注前的準(zhǔn)備 評估患者心理狀況，進(jìn)行體格檢查，有無軀體疼痛等不適，以便與輸注后的不良反應(yīng)加以鑒別；患者床旁備心電監(jiān)護(hù)儀、吸氧吸痰裝置、常規(guī)急救藥品及器材；回輸前6 h肌內(nèi)注射PolyICLC 1 mg，回輸前30 min給予鹽酸異丙嗪25 mg肌內(nèi)注射。

2.2.2輸注過程中的護(hù)理 將復(fù)溫至37 ℃的TCR-T凍存袋輕柔上下顛倒5～6次以均勻混合細(xì)胞制劑，檢查細(xì)胞制劑性狀有無異常、細(xì)胞凍存袋有無破損、信息是否完整，再由2名護(hù)理人員核對無誤后，按輸血常規(guī)流程進(jìn)行輸注。輸注前后用生理鹽水進(jìn)行管路沖洗，輸注細(xì)胞時(shí)使用靜脈輸液泵以60 mL/h靜脈泵入。輸注過程由專人守護(hù)，持續(xù)心電血壓監(jiān)測至回輸結(jié)束后1 h，密切觀察患者血壓、心率、血氧飽和度，記錄生命體征，1次/15 min。關(guān)注患者情緒反應(yīng)，詢問患者需求并盡可能滿足，減輕其心理壓力，以保障順利完成治療。本組患者均情緒穩(wěn)定，輸注過程順利。

2.3TCR-T輸注后的不良反應(yīng)及護(hù)理

2.3.1細(xì)胞因子釋放綜合征 經(jīng)基因修飾的T細(xì)胞在體內(nèi)大量增殖、作用于腫瘤細(xì)胞后可釋放大量炎癥細(xì)胞因子及炎性代謝產(chǎn)物，表達(dá)水平顯著升高的細(xì)胞因子有IL-6、IFN-γ、IL-10等，從而造成患者高熱、肌痛、低血壓，甚至呼吸困難等不良反應(yīng)[10]。本組發(fā)生2例，根據(jù)ASTCT CRS分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)[11]為2級(jí)細(xì)胞因子釋放綜合征。表現(xiàn)為發(fā)熱、乏力、血壓降低。安排患者入住層流病床，嚴(yán)格執(zhí)行無菌操作，限制探視人員，每日用500 mg/L含氯消毒劑擦拭床單元及地面；每日監(jiān)測患者血清CRP、IL-6，關(guān)注峰值水平，嚴(yán)防細(xì)胞因子釋放綜合征發(fā)生；每4小時(shí)測量生命體征，體溫>38℃時(shí)，遵醫(yī)囑按需使用解熱鎮(zhèn)痛藥，配合進(jìn)行物理降溫；當(dāng)患者出現(xiàn)心動(dòng)過速伴血壓降低時(shí)，立即指導(dǎo)患者臥床休息，行24 h血壓、血氧飽和度監(jiān)測，并及時(shí)補(bǔ)充血容量，遵醫(yī)囑按需給予靜脈升壓藥[12]。2例患者對癥處理后好轉(zhuǎn)。

2.3.2觀察神經(jīng)毒性反應(yīng) TCR-T治療實(shí)體腫瘤會(huì)引起神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)，臨床表現(xiàn)為譫妄、語言障礙、運(yùn)動(dòng)障礙、癲癇發(fā)作等[13]。嚴(yán)密觀察患者意識(shí)狀態(tài)，如出現(xiàn)上述癥狀及時(shí)通知醫(yī)生；床旁備開口器及壓舌板，收納患者身旁尖銳物體；發(fā)病時(shí)做好約束性保護(hù)，保護(hù)患者舌頭，保持呼吸道通暢；遵醫(yī)囑使用糖皮質(zhì)激素，必要時(shí)與免疫球蛋白或血漿置換聯(lián)合應(yīng)用。本組13例均未出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)毒性反應(yīng)。

2.4隨訪監(jiān)測 病區(qū)安排專人隨訪患者，持續(xù)至患者因病情需要其他治療或再無毒性反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)。隨訪計(jì)劃：患者回輸TCR-T后第7天、第14天、第28天，半年內(nèi)每月，2年內(nèi)每3個(gè)月進(jìn)行血液檢測以評估TCR-T細(xì)胞的安全性、增殖性、存續(xù)性和免疫表型，同時(shí)監(jiān)測血常規(guī)、電解質(zhì)、肝腎功能、炎癥標(biāo)志物，EB病毒拷貝數(shù)，影像學(xué)評估。按復(fù)查時(shí)間節(jié)點(diǎn)通知患者門診或入院復(fù)查，陪同患者完成相關(guān)檢查，如遇特殊情況不能到院時(shí)，告知患者在當(dāng)?shù)貜?fù)查；實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果及影像學(xué)檢查報(bào)告及時(shí)提交給主管醫(yī)生以完成病情評估；告知患者警惕各種新發(fā)癥狀，并及時(shí)向醫(yī)護(hù)人員報(bào)告，避免因發(fā)生免疫治療相關(guān)不良反應(yīng)而加重病情；采取微信、電話等與患者溝通，準(zhǔn)確及時(shí)和全面了解患者狀況。

3 小結(jié)

本組13例EB病毒陽性晚期鼻咽癌患者經(jīng)TCR-T治療， 有效緩解了患者疾病進(jìn)展，提高了生存期生活質(zhì)量。治療過程中的護(hù)理要點(diǎn)包括圍繞TCR-T治療預(yù)處理護(hù)理評估、實(shí)施針對性護(hù)理；密切觀察病情，及時(shí)發(fā)現(xiàn)異常及時(shí)有效處置；做好隨訪等，從而保障患者完成治療，降低或減輕不良反應(yīng)。