李巧艷，馬 璐，馬愛玲，王漪檬，趙寧民，馬培志△

(河南省人民醫(yī)院：1.藥學(xué)部；2.心血管內(nèi)科，河南 鄭州 450000)

治療藥物監(jiān)測(TDM)通常用于治療窗窄、毒性強(qiáng)、個(gè)體差異大的藥物。TDM以藥物代謝動(dòng)力學(xué)原理為指導(dǎo)，利用定量藥理模型，通過測定患者體內(nèi)藥物濃度，用以評(píng)價(jià)療效或確定給藥方案，使給藥方案個(gè)體化，以提高藥物治療水平，達(dá)到臨床安全、有效、合理用藥[1]。TDM臨床實(shí)踐已充分肯定了其對(duì)藥物治療的指導(dǎo)作用[2]。目前，在國內(nèi)外大型醫(yī)院TDM均已成為一項(xiàng)日常醫(yī)療工作，《醫(yī)療機(jī)構(gòu)分級(jí)管理辦法》中也明確規(guī)定三級(jí)醫(yī)院應(yīng)開展TDM工作。

血液藥物濃度檢測是TDM的最主要內(nèi)容，藥物血液濃度的準(zhǔn)確測定對(duì)臨床調(diào)整藥物劑量制訂個(gè)體化給藥方案具有重要意義。藥物血液濃度測定方法是影響結(jié)果準(zhǔn)確性的最關(guān)鍵因素，但隨著藥物分析技術(shù)的發(fā)展，現(xiàn)在臨床常用藥物濃度檢測方法和技術(shù)已非常成熟，藥物血液濃度檢測結(jié)果的準(zhǔn)確性得到了保障[3]。根據(jù)TDM推廣工作的經(jīng)驗(yàn)和教訓(xùn)發(fā)現(xiàn)，目前，對(duì)血藥濃度監(jiān)測結(jié)果影響最大的因素存在于標(biāo)本采集和送檢過程。恰當(dāng)?shù)牟蓸訒r(shí)間、正確的采樣類型及送樣的及時(shí)性對(duì)TDM得出正確的結(jié)果及結(jié)果的合理應(yīng)用具有同樣重要的意義[4]?；诖?，現(xiàn)將對(duì)臨床常見藥物濃度測定的采樣時(shí)間、采樣類型及送檢時(shí)間的要求進(jìn)行歸納總結(jié)，以供臨床醫(yī)護(hù)人員對(duì)患者采樣和送樣及對(duì)患者進(jìn)行用藥教育時(shí)參考。

1 TDM對(duì)采血時(shí)間點(diǎn)的要求

進(jìn)行TDM監(jiān)測取樣時(shí)最關(guān)鍵的是取樣時(shí)機(jī)的確定，一般應(yīng)根據(jù)TDM的目的、要求及不同藥物的藥物代謝動(dòng)力學(xué)和藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)確定。取樣時(shí)機(jī)與整個(gè)治療方案有關(guān)，應(yīng)在掌握充分的臨床資料和藥品信息后謹(jǐn)慎決定，以免誤導(dǎo)臨床決策[5-6]。目前，臨床常見藥物的TDM通常監(jiān)測的是藥物在體內(nèi)達(dá)到穩(wěn)態(tài)后的谷濃度(C0)和(或)峰濃度(Ct-max)，但個(gè)別藥物的監(jiān)測需要在特殊的時(shí)間點(diǎn)采樣監(jiān)測，現(xiàn)將對(duì)這幾類情況，將不同藥物采樣時(shí)間點(diǎn)的要求歸納總結(jié)如下[1-6]。

1.1測定藥物穩(wěn)態(tài)C0和(或)Ct-max時(shí)采血時(shí)間點(diǎn)要求 一般而言，絕大多數(shù)藥物進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測時(shí)監(jiān)測的是藥物在體內(nèi)達(dá)到穩(wěn)態(tài)后的C0，個(gè)別藥物需要監(jiān)測穩(wěn)態(tài)Ct-max。在此情況下，待患者血藥濃度達(dá)穩(wěn)態(tài)后晨起給藥時(shí)間前采血或最長一次給藥間隔時(shí)采血即可測定C0，在給藥后特定時(shí)間采血可確定Ct-max，唯一需要確定的是藥物達(dá)到穩(wěn)態(tài)所需要的時(shí)間，以及給藥后達(dá)峰時(shí)間。達(dá)到穩(wěn)態(tài)血藥濃度所需要的時(shí)間僅取決于半衰期，與劑量、給藥間隔及給藥途徑無關(guān)，采用負(fù)荷劑量可縮短藥物達(dá)到穩(wěn)態(tài)的時(shí)間。聯(lián)合用藥及藥物本身有對(duì)藥物代謝酶的誘導(dǎo)或抑制作用時(shí)半衰期也會(huì)改變。熟悉藥物的半衰期即可幫助臨床護(hù)士確定患者在初次進(jìn)行藥物濃度監(jiān)測時(shí)體內(nèi)藥物是否已經(jīng)達(dá)到了穩(wěn)態(tài)，進(jìn)而判斷此時(shí)進(jìn)行藥物濃度檢測是否具有臨床意義。表1匯總了常見臨床監(jiān)測藥物的半衰期和達(dá)穩(wěn)態(tài)需要的時(shí)間，以供臨床護(hù)士采血時(shí)參考，以及對(duì)患者進(jìn)行用藥指導(dǎo)時(shí)應(yīng)用。大多數(shù)藥物進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測時(shí)測定的是藥物達(dá)到穩(wěn)態(tài)后的濃度。因連續(xù)恒速給藥或分次恒量給藥，藥物在達(dá)到穩(wěn)態(tài)前在體內(nèi)的濃度會(huì)逐漸增高，在經(jīng)過4～5個(gè)半衰期后可達(dá)穩(wěn)定，此時(shí)藥物吸收速度和消除速度達(dá)到平衡，血藥濃度相對(duì)穩(wěn)定在一個(gè)水平，對(duì)這個(gè)水平進(jìn)行監(jiān)測可判斷藥物在體內(nèi)有無達(dá)到有效濃度或判定藥物在體內(nèi)有無蓄積。在藥物達(dá)到穩(wěn)態(tài)前進(jìn)行的采樣監(jiān)測，因不能反映藥物在體內(nèi)的最終持續(xù)狀態(tài)，往往監(jiān)測意義不大而且易誤導(dǎo)臨床用藥決策。非穩(wěn)態(tài)采樣往往是臨床采樣時(shí)經(jīng)常出現(xiàn)的典型錯(cuò)誤，通過對(duì)藥物采樣時(shí)間點(diǎn)要求的學(xué)習(xí)，希望可以避免再次出現(xiàn)此類錯(cuò)誤[7-8]。但對(duì)于一些不良反應(yīng)強(qiáng)的藥物，如懷疑或擔(dān)心藥物在體內(nèi)濃度過高產(chǎn)生不良反應(yīng)則可在用藥后在藥物濃度達(dá)到穩(wěn)態(tài)前隨時(shí)進(jìn)行采樣檢測，以便及時(shí)調(diào)整藥物劑量降低發(fā)生不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)。此外，如懷疑患者藥物劑量不足應(yīng)在穩(wěn)態(tài)C0時(shí)采樣送檢；如懷疑患者藥物劑量過高則應(yīng)在穩(wěn)態(tài)Ct-max采樣送檢[5]。

表1 常見TDM藥物半衰期及采血時(shí)間點(diǎn)

1.2測定藥物濃度-時(shí)間曲線下面積(AUC)時(shí)采血點(diǎn)要求 當(dāng)藥物穩(wěn)態(tài)C0與AUC相關(guān)性不好時(shí)一些藥物往往需要測定并計(jì)算AUC評(píng)價(jià)藥物療效和發(fā)生不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)。但測定AUC需要的采血點(diǎn)較多，在臨床上難以實(shí)現(xiàn)。目前，對(duì)臨床上常見的幾類必須進(jìn)行TDM計(jì)算AUC的藥物已有相關(guān)研究采用單點(diǎn)濃度法和有限采樣法，建立了AUC與最佳時(shí)間點(diǎn)血液濃度的簡化公式，通過單點(diǎn)藥物濃度或有限的幾個(gè)點(diǎn)的藥物濃度計(jì)算AUC指導(dǎo)臨床用藥[1]。幾類需要測定AUC的藥物采血時(shí)間點(diǎn)見表2。

表2 幾類需要測定AUC的藥物采血時(shí)間點(diǎn)

1.3幾類特殊藥物采血點(diǎn)設(shè)置要求 在TDM的臨床應(yīng)用中有些藥物既不需要測定穩(wěn)態(tài)C0/Ct-max，也不需要測定AUC，而需要在特定時(shí)間檢測藥物濃度，以重新評(píng)估其解救藥物的劑量或判斷藥物濃度大于特定值的時(shí)間以判定藥物療效。這類藥物主要有甲氨蝶呤(MTX)和紫杉醇。使用MTX進(jìn)行化療的患者一般于MTX給藥結(jié)束后24、48、72 h取樣進(jìn)行TDM，判斷MTX是否存在早期排泄延遲或晚期排泄延遲的情況，以便及時(shí)調(diào)整亞葉酸鈣解救方案，從而預(yù)防MTX所致的急性肝腎功能損傷等不良反應(yīng)。使用紫杉醇進(jìn)行化療的患者，TDM檢測指標(biāo)是血藥濃度超過0.05 μmol/L的時(shí)間，采血點(diǎn)在給藥后的24～30 h。

2 TDM 對(duì)采樣類別的要求

TDM最常用的血液樣本包括血漿、血清和全血。不同藥物需要的血液樣本不同。全血添加抗凝劑——肝素、乙二胺四乙酸(EDTA)或檸檬酸后離心，血細(xì)胞被沉淀。上清液即為血漿，其中含有常與藥物結(jié)合的蛋白質(zhì)。血漿中藥物包括結(jié)合藥物和游離藥物。血清是血液凝結(jié)后全血離心后的上清液。細(xì)胞和物質(zhì)形成血栓均被清除，包括纖維蛋白原、凝塊和纖維蛋白。大多數(shù)藥物幾乎不與纖維蛋白原和纖維蛋白結(jié)合。所以，盡管血漿和血清蛋白成分略有不同，但在血清和血漿中的藥物濃度幾乎相同。全血樣本中則包含了血紅細(xì)胞結(jié)合藥物和游離藥物。表3匯總了血漿、血清和全血藥物濃度的區(qū)別，以及不同藥物進(jìn)行TDM時(shí)所需要的樣本類型。

表3 進(jìn)行TDM時(shí)不同藥物對(duì)血液樣本的要求

在TDM實(shí)際操作中由于全血樣本中的一些組分會(huì)對(duì)許多分析方法產(chǎn)生干擾，所以，血漿樣本往往是TDM檢測的首選。雖然血漿樣本和血清樣本中藥物濃度相同，但血漿樣本更容易得到，而血清則需要經(jīng)過血液凝固才可以得到，這個(gè)處理過程溶血的發(fā)生同樣會(huì)對(duì)分析產(chǎn)生干擾。

采血時(shí)需注意，如患者是靜脈給藥，采血時(shí)應(yīng)該在對(duì)側(cè)采樣。采取血漿和血清樣本時(shí)要注意防止溶血的產(chǎn)生。另外同一種藥物檢測方法不同時(shí)對(duì)樣本要求也有差別，采樣前也要根據(jù)送檢實(shí)驗(yàn)室的檢測要求，具體情況具體分析。

3 TDM對(duì)樣品送檢時(shí)間的要求

測定血液樣本中藥物濃度時(shí)受藥物血液穩(wěn)定性影響，一般要求血液采集后即刻送檢。如遇特殊情況無法及時(shí)送檢要選擇正確的樣本保存方式，以保證檢測結(jié)果的準(zhǔn)確性。一般冷藏情況下(4 ℃)可以短期保存，如需中長期保存則應(yīng)在-20 ℃或-80 ℃凍存，必要時(shí)還需要加入穩(wěn)定劑，防止藥物降解濃度產(chǎn)生變化。凍存樣本送檢時(shí)要注意避免反復(fù)冷凍、解凍的情況出現(xiàn)，以免對(duì)監(jiān)測結(jié)果造成影響。對(duì)血漿和血清樣本則應(yīng)在采集后及時(shí)分離血漿和血清，分離后再貯存[9-10]。若不預(yù)先分離血凝后冰凍保存則會(huì)引起細(xì)胞溶解，阻礙了血漿和血清的分離，同時(shí)還會(huì)對(duì)檢驗(yàn)結(jié)果造成干擾。冷凍和冷藏的時(shí)限應(yīng)根據(jù)實(shí)驗(yàn)室監(jiān)測方法經(jīng)穩(wěn)定性考察后確定，具體應(yīng)咨詢送檢實(shí)驗(yàn)室。如采用熒光偏振免疫法測定MTX血藥濃度時(shí)血樣在室溫不避光條件下可穩(wěn)定保存2 d[9]；采用高效液相色譜法測定亞胺培南及比阿培南血藥濃度時(shí)要求比阿培南在取血后30 min內(nèi)、美羅培南在取血后1 h內(nèi)分離血漿，并加入穩(wěn)定劑[10]；他克莫司體外穩(wěn)定性比較好，室溫存放8 h或4 ℃存放7 d內(nèi)檢測對(duì)檢測結(jié)果無影響[1]。表4為TDM常見藥物的樣本存放與處理要求，以供臨床醫(yī)護(hù)人員和患者送樣時(shí)參考。

表4 TDM相關(guān)血液樣本監(jiān)測送檢與存放要求

綜上所述，TDM工作的開展需多學(xué)科協(xié)同合作，對(duì)樣本采集的要求有別于其他臨床檢驗(yàn)，需要臨床醫(yī)護(hù)人員充分了解藥品信息、患者給藥信息和TDM監(jiān)測方法后方能確定正確的樣品采集時(shí)間、采集類型及樣品保存和送檢要求。由此才能保證TDM監(jiān)測結(jié)果的準(zhǔn)確性，以及根據(jù)監(jiān)測結(jié)果分析臨床用藥的合理性、有效性和安全性，做到精準(zhǔn)的個(gè)體化用藥。本文總結(jié)了目前TDM監(jiān)測工作中大部分藥物的信息，以及采樣要求和樣本送檢要求，希望對(duì)臨床醫(yī)護(hù)人員和患者有所幫助。