楊 濤，張 瑜，徐少華 綜述，方 莉△ 審校

1.川北醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院檢驗科，四川南充 637000；2.四川省綿陽市三臺縣人民醫(yī)院檢驗科，四川綿陽 621100

感染性疾病是一類嚴(yán)重威脅人類健康的疾病，由感染性疾病發(fā)展所引起的嚴(yán)重膿毒癥和膿毒癥休克是重癥患者死亡的重要原因，全球每年新增數(shù)百萬膿毒癥患者，且其病死率大于25%[1]。由于20%～30%的嚴(yán)重膿毒癥患者初期癥狀缺乏特異性[2]，而現(xiàn)有的膿毒癥和膿毒癥休克診斷標(biāo)準(zhǔn)不具備早期識別能力。因此，如何盡早識別膿毒癥及膿毒癥休克，以達(dá)到早期干預(yù)、降低多器官功能衰竭發(fā)生率、減少病死率成為膿毒癥診治領(lǐng)域的重難點(diǎn)[3]。《中國嚴(yán)重膿毒癥/膿毒癥休克治療指南》中提到肝素結(jié)合蛋白(HBP)是早期診斷膿毒癥、膿毒癥休克的有效指標(biāo)[4]，因此HBP將可能作為新的標(biāo)志物，在膿毒癥及其他感染性疾病的早期診斷中發(fā)揮重要作用。筆者就HBP在臨床中的應(yīng)用現(xiàn)狀作一綜述，以期為臨床診斷與治療提供參考。

1 HBP概述

HBP也被稱為天青殺素或陽離子抑菌蛋白(CAP37)，是唯一存在于中性粒細(xì)胞顆粒中的可分泌蛋白質(zhì)，因具有較強(qiáng)的肝素結(jié)合能力而被命名為HBP。HBP是一種多功能、有活性的同源絲氨酸蛋白酶，相對分子質(zhì)量為37×103。HBP在中性粒細(xì)胞成熟過程中已經(jīng)被合成，一部分儲存于嗜天青顆粒和分泌囊泡中，極少部分存在于白細(xì)胞膜的β2整合素中，健康人血液中HBP水平一般不超過10 ng/mL。機(jī)體受到細(xì)菌感染后，細(xì)菌蛋白或感染部位產(chǎn)生的趨化因子白細(xì)胞介素-8(IL-8)與中性粒細(xì)胞表面的β2整合素交聯(lián)，中性粒細(xì)胞被激活，分泌小泡迅速出胞，釋放出HBP[5]。因此，HBP可以在血液和組織中釋放，對各種細(xì)胞產(chǎn)生相應(yīng)的作用。HBP的主要作用機(jī)制有以下幾點(diǎn)：(1)調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮細(xì)胞功能，影響血管通透性及炎性反應(yīng)；(2)調(diào)節(jié)單核-巨噬細(xì)胞功能，促進(jìn)其激活及相關(guān)炎性反應(yīng)的擴(kuò)大；(3)通過線粒體途徑調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡[6-7]。鑒于HBP參與激活白細(xì)胞、增加毛細(xì)血管通透性及使有效循環(huán)血容量減少等多種膿毒癥的病理、生理過程，因此HBP在膿毒癥的研究中越來越受到關(guān)注。

2 HBP的臨床用途

2.1在膿毒癥診斷和治療中的作用 LINDER等[8]的1項前瞻性多中心研究發(fā)現(xiàn)，在進(jìn)展為膿毒癥的感染患者中，78%的患者出現(xiàn)HBP水平升高(>30 ng/mL)，且HBP水平升高是進(jìn)展為膿毒癥的預(yù)測因子[曲線下面積(AUC)：0.80,95%CI：0.76～0.85]。FISHER等[9]指出，動態(tài)監(jiān)測血漿HBP水平可實(shí)現(xiàn)對膿毒癥休克的早期干預(yù)，預(yù)防感染進(jìn)展。LIU等[10]的研究顯示，HBP水平在膿毒癥患者出現(xiàn)低血壓或多器官功能障礙等典型臨床癥狀之前已經(jīng)明顯升高，可作為嚴(yán)重膿毒癥早期可靠的預(yù)測指標(biāo)。楊亞南等[11]的研究結(jié)果證明，HBP可作為預(yù)測膿毒癥休克的生物學(xué)指標(biāo)，且聯(lián)合剩余堿或序貫器官衰竭估計評分還能夠提高預(yù)測膿毒癥休克的準(zhǔn)確性。ZHOU等[12]研究顯示，HBP以28.1 ng/mL為臨界值診斷膿毒癥的靈敏度和特異度分別為84.9%和78.3%，與LINDER等[8]報道的以15 ng/mL為臨界值診斷膿毒癥的靈敏度和特異度分別為87.1%和95.1%的結(jié)果雖有差異，但均能體現(xiàn)HBP在膿毒癥診斷中較高的應(yīng)用價值。

2.2感染性疾病療效監(jiān)測和預(yù)后評估 HBP水平能反映機(jī)體的免疫功能和治療效果，當(dāng)細(xì)菌感染得到有效控制時，白細(xì)胞功能恢復(fù)，HBP水平下降，反之則HBP水平升高。TYDEN等[13]的研究表明，感染性疾病患者HBP水平與低氧和循環(huán)衰竭嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，HBP水平越高，患者預(yù)后越差。LINDER等[8]的研究表明，HBP水平下降程度與感染性疾病患者的預(yù)后有關(guān)。李穎等[14]發(fā)現(xiàn)，HBP可作為判斷免疫功能受損合并重癥肺炎患者預(yù)后的可靠指標(biāo),指導(dǎo)診斷及治療。YANG等[15]的研究表明，HBP可作為評價膿毒癥預(yù)后的有效指標(biāo)。

2.3細(xì)菌感染的早期診斷 由于HBP從細(xì)菌感染早期就開始釋放，因此HBP檢測可早期為臨床提供治療依據(jù)，從而降低嚴(yán)重細(xì)菌感染和膿毒癥的發(fā)生率。HBP在細(xì)菌感染的早期診斷中價值顯著。王卓等[16]的研究表明，HBP水平在新生兒發(fā)生早期細(xì)菌感染時明顯升高，與C反應(yīng)蛋白(CRP)和降鈣素原(PCT)相比，診斷價值更大(AUC:0.866,95%CI:0.821～0.911)。常文娟[17]研究顯示,HBP以11.52 ng/mL為臨界值診斷肝硬化腹水并發(fā)自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎的靈敏度為91.0%,特異度為81.3%。李磊等[18]研究證明，早期檢測HBP水平并觀察其動態(tài)變化,有利于早期發(fā)現(xiàn)急性胰腺炎合并細(xì)菌感染患者。目前，已有研究證實(shí)還可通過檢測尿液、腦脊液、胸腹水等體液中的HBP水平來診斷尿路感染、顱內(nèi)感染和胸腹部炎癥[19-20]。此外，HBP還可用于局部細(xì)菌感染的診斷[21]。

2.4藥物作用的靶標(biāo) 基于HBP的炎癥作用機(jī)制，阻斷HBP從細(xì)胞內(nèi)釋放，抑制HBP對細(xì)胞的毒性作用可作為減輕炎性反應(yīng)的新路徑。研究顯示，HBP可作為肝素治療敗血癥的病因標(biāo)志物和潛在靶點(diǎn)[22]。

3 HBP與傳統(tǒng)炎癥標(biāo)志物的比較

傳統(tǒng)炎癥標(biāo)志物較多，臨床上最常用的有白細(xì)胞計數(shù)(WBC)、CRP、白細(xì)胞介素-6 (IL-6)、PCT和血清淀粉樣蛋白A(SAA)等,上述指標(biāo)在感染性疾病的診斷、治療及預(yù)后方面均具有一定的應(yīng)用價值，但其診斷靈敏度和特異度相差較大。WBC、CRP和IL-6等診斷感染性疾病的特異度較低[23]。PCT和SAA特異度較高，可用于診斷膿毒癥及評判膿毒癥的嚴(yán)重程度，但其早期診斷價值較低，且PCT不能有效區(qū)分是細(xì)菌感染還是非細(xì)菌感染所引起的全身炎癥反應(yīng)綜合征[24]。與PCT相比，HBP可以更早地預(yù)測膿毒癥，且與疾病的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，1項Meta分析表明，應(yīng)用PCT診斷膿毒癥的靈敏度為77.0%，特異度為79.0%，AUC為0.85，而使用HBP診斷膿毒癥的靈敏度為80.0%，特異性為81.0%，AUC為0.87[4]。由此可以看出，HBP在細(xì)菌感染及膿毒癥的診斷上是優(yōu)于傳統(tǒng)炎癥標(biāo)志物的。

4 HBP國內(nèi)應(yīng)用現(xiàn)狀

HBP目前在國內(nèi)尚未被廣泛應(yīng)用于臨床，同時國內(nèi)相關(guān)研究較少，考慮可能與以下幾點(diǎn)相關(guān)：HBP在國內(nèi)是近幾年才被發(fā)掘和重視的指標(biāo)，相關(guān)領(lǐng)域的認(rèn)知度還不足，其運(yùn)用知曉率也較低；現(xiàn)有的檢測技術(shù)不夠成熟，目前主要運(yùn)用的檢測方法是酶聯(lián)免疫吸附法，該方法操作煩瑣且耗時較長，不利于及時檢測，因此會降低其早期診斷的優(yōu)勢；費(fèi)用較高，且目前還沒有相關(guān)的收費(fèi)標(biāo)準(zhǔn)，這也是未能在臨床大量開展的重要原因。

5 展 望

HBP作為新的臨床炎癥標(biāo)志物，存在較寬的窗口期，具有早期、特異、靈敏的特性，與傳統(tǒng)的炎癥標(biāo)志物相比優(yōu)勢明顯，因此將其作為膿毒癥及其他感染性疾病早期預(yù)警、療效觀察及預(yù)后評估的指標(biāo)時具有較高的臨床價值。將HBP用于指導(dǎo)臨床抗菌藥物的使用，在減少抗菌藥物的濫用和耐藥菌等方面也有著重要的臨床意義。目前，已有相關(guān)公司開發(fā)出用免疫熒光干式定量法檢測HBP，該方法能加快HBP的檢測速度。從近3年國內(nèi)關(guān)于HBP的文獻(xiàn)報道數(shù)量呈線性上升的趨勢來看，HBP日益受到臨床的關(guān)注，相信隨著對該項目認(rèn)知度的不斷提升，檢測技術(shù)的不斷進(jìn)步，臨床應(yīng)用率的不斷增加，HBP在膿毒癥及其他感染性疾病中將會發(fā)揮更大的作用。作為炎癥標(biāo)志物，HBP單獨(dú)使用的診斷價值仍較低，研究表明聯(lián)合檢測可以提高其對膿毒癥的診斷價值[25]，因此建議臨床運(yùn)用時可將其與CRP、PCT和SAA等指標(biāo)進(jìn)行聯(lián)合檢測。HBP作為新型炎癥標(biāo)志物，在臨床實(shí)踐和研究中仍有許多空白，比如粒細(xì)胞白血病患者由于受到腫瘤細(xì)胞惡性增殖的影響，HBP可能呈高水平表達(dá)，因此HBP是否適用于粒細(xì)胞白血病合并感染的診斷還需進(jìn)一步研究。HBP在新型冠狀病毒肺炎鑒別診斷、嚴(yán)重程度判斷和治療效果評估中有無臨床價值也可成為臨床研究的方向之一。