李祥鵬 秦賢 韓冰 梁瑜 趙俊 倪倍倍 李靜

(1 青島大學(xué)附屬醫(yī)院藥學(xué)部，山東 青島 266003； 2 青島市市立醫(yī)院ICU)

新型冠狀病毒肺炎(COVID-19)在全球肆虐，給各國公共衛(wèi)生體系造成了巨大沖擊。我國國家衛(wèi)健委連續(xù)下發(fā)了8版《新型冠狀病毒肺炎診療方案》(簡稱“方案”)，“方案”中的抗病毒藥物為救治患者提供了幫助。但是臨床治療過程中也存在著一定的用藥風(fēng)險(xiǎn)，如臨床中存在注射劑霧化使用、劑量過大、治療窗窄、相互作用多等問題。為了幫助臨床更加安全地使用這些藥物，現(xiàn)對(duì)相關(guān)藥物進(jìn)行梳理并綜述如下。

1 干擾素α(IFN-α)

根據(jù)基因和蛋白結(jié)構(gòu)差異，IFN分為IFN-α、IFN-β、IFN-ε、IFN-κ、IFN-ω。已經(jīng)有3個(gè)IFN-α亞型作為藥物用于臨床，分別為IFN-α1b、IFN-α2a和IFN-α2b，均為基因重組產(chǎn)品。國外主要是IFN-α2a和IFN-α2b，其基因源自西方白種人[1]。國內(nèi)主要是IFN-α1b，1982年由中國工程院院士侯云德等[2]從中國人臍帶血細(xì)胞中獲得基因，并在大腸桿菌中成功表達(dá)后獲得。

IFN-α可激活細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞，進(jìn)而攻擊被病毒感染的肺泡細(xì)胞，可導(dǎo)致患者出現(xiàn)肺功能衰竭[3]。為了避免這種情況，治療病毒性肺炎采用的方案為霧化吸入，而不是肌內(nèi)注射。我國尚無霧化專用劑型，臨床實(shí)踐中采用注射劑替代。

IFN-α作為廣譜抗病毒藥物，主要作用于細(xì)胞受體，使細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生抗病毒蛋白，以阻斷病毒在細(xì)胞內(nèi)的復(fù)制，但對(duì)病毒無直接滅活作用。

目前尚無病人霧化給藥后的藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，兔肌內(nèi)注射后1 h血藥濃度達(dá)峰值，霧化給吸入IFN-α可以緩慢吸收入血，血藥濃度逐漸升高，8 h后血藥濃度達(dá)峰值，但清除緩慢，最終峰濃度與靜脈給藥大致相同[4]。

霧化吸入患者不良反應(yīng)(ADR)較少，偶見低熱。霧化吸入若引起患者哮喘樣癥狀，應(yīng)及時(shí)停藥，給予吸氧等對(duì)癥處理。IFN-α為蛋白質(zhì)類物質(zhì)，對(duì)熱不穩(wěn)定，不宜采用超聲霧化吸入。

2 洛匹那韋/利托那韋(LPV/RTV)

LPV/RTV是一種復(fù)方蛋白酶抑制劑，在既往對(duì)SARS冠狀病毒和MERS冠狀病毒的研究中發(fā)現(xiàn)，其具有抑制病毒復(fù)制的作用[5-6]。韓國的MERS治療指南[7]對(duì)該藥進(jìn)行了推薦，其可能對(duì)COVID-19治療有效[8]。

LPV可阻止gag和gag-pol前體聚蛋白裂解為結(jié)構(gòu)蛋白和功能蛋白，從而產(chǎn)生不成熟的病毒粒子，阻斷新生病毒粒子的進(jìn)一步感染[9]。HIV患者口服LPV/RTV 400/100 mg，每天2次后，LPV的平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度是RTV的15～20倍，RTV血漿濃度非常低，LPV的體外抗病毒半數(shù)有效量(EC50)約比RTV低10倍[10]，因此推斷LPV/RTV的抗病毒活性取決于LPV。

患者在正常飲食情況下，每次服用LPV/RTV 400/100 mg，每天2次，持續(xù)服藥2周后，LPV血藥濃度約在給藥后4 h達(dá)峰值。穩(wěn)態(tài)時(shí)，LPV血漿蛋白結(jié)合率約為98%～99%[11]?；颊甙l(fā)生低蛋白血癥時(shí)，藥物的分布將受到影響。LPV幾乎全部由肝細(xì)胞色素P450系統(tǒng)(CYP450)亞家族CYP3A代謝[12]，RTV可通過抑制肝臟CYP3A的活性減少LPV的代謝，從而提高其血漿濃度[11,13]。單劑量給予14C標(biāo)記的LPV/RTV 400/100 mg后，在尿液和糞便中檢測(cè)到14C標(biāo)記的LPV分別占給藥劑量的(10.4±2.3)%和(82.6±2.5)%。從尿液和糞便中檢測(cè)到的原型LPV分別約占給藥劑量的2.2%和19.8%。多劑量給藥后，只有少量藥物(<3%)以原型隨尿液排出體外，給藥間隔超過12 h時(shí)，LPV半衰期平均為5～6 h，表觀清除率為6～7 L/h。

食物對(duì)片劑影響小，可飯后或飯前整片吞服，不可以咀嚼、切開、研磨服用，不推薦2歲以下兒童服用片劑。口服溶液劑每毫升含有LPV、RTV分別為80、20 mg，可用于6個(gè)月以上的兒童。6個(gè)月到12歲、體質(zhì)量7～15 kg者推薦每次服用LPV/RTV 12.0/3.0 mg/kg，體質(zhì)量15～40 kg者推薦每次服用LPV/RTV 10.0/2.5 mg/kg[12]，對(duì)于體質(zhì)量大于40 kg者每次服用的最大劑量為5.0 mL，均為每天2次?？诜芤簞?yīng)與食物同服以提高生物利用度[14]，含脂類食物可以提高膠囊劑和口服溶液劑的生物利用度[11]。

患者最常見ADR為腹瀉、惡心、嘔吐、高膽固醇血癥、心電圖異常(PR和QRS間期延長)、高三酰甘油血癥、尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過速[11,14]。伴有心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)疾病、使用其他導(dǎo)致心電圖出現(xiàn)長PR或QRS間期的藥物、先天性長QT間期綜合征、低鉀血癥者應(yīng)謹(jǐn)慎使用。LPV/RTV也可引起患者胰腺炎。

Morsyleide等[29]使用淹沒方式的好氧生物濾池，在鹽度為50 g/L的廢水硝化中，觀察了生物膜的生長狀況以及它的控制參數(shù)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)在無鹽的情況下對(duì)氨氮的去除效率可以達(dá)到94%，而當(dāng)在有鹽分的條件下，鹽分的存在嚴(yán)重影響到了生物的活性。

LPV/RTV口服溶液劑中含有乙醇和丙二醇，可蓄積中毒，應(yīng)該禁用于新生兒。LPV/RTV用于COVID-19為短期治療，如果臨床需要，可在妊娠期間謹(jǐn)慎使用，不會(huì)增加胎兒畸形的風(fēng)險(xiǎn)。美國CDC推薦婦女使用LPV/RTV期間，應(yīng)避免哺乳；LPV/RTV脂溶性高，患者采用ECMO治療時(shí)膜肺可能會(huì)對(duì)藥物產(chǎn)生較高吸附，治療劑量可能要提高[15-16]。

3 利巴韋林

利巴韋林體外可抑制呼吸道合胞病毒、流感病毒、腺病毒、甲肝病毒等，具有廣譜抗病毒作用?；赟ARS和MERS的治療經(jīng)驗(yàn)，利巴韋林可試用于冠狀病毒的治療[17-18]。

利巴韋林的作用機(jī)制尚未完全清楚[17]，其不改變病毒吸附、侵入、脫殼過程，也不誘導(dǎo)產(chǎn)生干擾素。

該藥口服吸收迅速，1～2 h血藥濃度達(dá)峰值(Cmax)，Cmax約1～2 mg/L，生物利用度45%～65%(不同劑型存在差異)，每天2次口服，約4周達(dá)穩(wěn)態(tài)。靜脈滴注0.8 g約5 min以后血藥濃度為(17.8±5.5) mmol/L，30 min后為(42.3±10.4) mmol/L。該藥幾乎不與血漿蛋白結(jié)合，表觀分布容積為2 825 L[19]，在肺組織中的濃度高于血藥濃度，在紅細(xì)胞內(nèi)蓄積時(shí)間可以達(dá)數(shù)周，穩(wěn)態(tài)時(shí)腦脊液濃度相當(dāng)于血藥濃度的70%，可透過胎盤。利巴韋林通過肝臟代謝，但不是CYP450底物，血漿半衰期為0.5～2.0 h。主要經(jīng)腎臟排泄。常見的ADR有貧血、乏力等，停藥后可消失，頭痛、失眠、食欲減退、惡心、嘔吐及紅細(xì)胞、白細(xì)胞、血紅蛋白降低等情況比較少見。

利巴韋林一般采用濃度為1 g/L的溶液緩慢靜脈滴注給藥，溶媒常選擇生理鹽水或50 g/L葡萄糖注射液；利巴韋林有較強(qiáng)的致畸作用，在用藥期間及停藥以后至少6個(gè)月，男女性患者均應(yīng)嚴(yán)格避孕。利巴韋林還可經(jīng)乳汁分泌，需停止哺乳；多次給藥后利巴韋林藥代參數(shù)難以預(yù)測(cè)，透析不能有效清除，肌酐清除率<50 mL/min的患者禁用。

4 氯喹

氯喹是一種奎寧衍生物，1944年開始作為抗瘧疾藥物應(yīng)用于臨床。體外試驗(yàn)結(jié)果表明，氯喹對(duì)于SARS[20-21]、SARS-CoV-2具有抑制活性。在Vero E6細(xì)胞中，氯喹對(duì)SARS-CoV-2的抗病毒EC90值為6.90 μmol/L。

氯喹抑制SARS-CoV-2的機(jī)制尚不明確，根據(jù)既往的研究認(rèn)為：①氯喹可以升高細(xì)胞膜表面的pH值，從而抑制病毒與細(xì)胞膜的融合[22]；②減少細(xì)胞表面血管緊張素轉(zhuǎn)化酶2(ACE2)受體的末端糖基化，使病毒與ACE2受體結(jié)合受到干擾，從而達(dá)到抑制病毒復(fù)制的作用[20]。而研究發(fā)現(xiàn) SARS-CoV-2與SARS-CoV具有相似結(jié)構(gòu)的S蛋白[23]，對(duì)于宿主細(xì)胞的感染均是通過S蛋白與細(xì)胞表面ACE2受體結(jié)合來實(shí)現(xiàn)的[24]。

氯喹口服后能很快被腸道充分吸收，達(dá)峰值時(shí)間為1～2 h。血漿蛋白結(jié)合率約為55%，半衰期為2.5～10.0 d。紅細(xì)胞中藥物濃度比血漿中高10～20倍，在肝臟、脾臟、腎臟、肺臟中的濃度比血漿高200～700倍。在腦、脊髓中的濃度比血漿中高10～30倍。氯喹主要經(jīng)肝臟代謝為仍具抗瘧活性的去乙基氯喹。約10%～15%的氯喹經(jīng)腎臟以原型排泄，酸化尿液可加速其排泄；約8%的氯喹可隨糞便排泄；還可分泌入乳汁。

患者的ADR有：①頭暈、頭痛、惡心、食欲下降、腹痛、腹瀉、皮疹(嚴(yán)重可致剝脫性皮炎)、耳鳴、煩躁等。一般較輕，停藥后可消失；②角膜和視網(wǎng)膜病變，可出現(xiàn)眼毒性，出現(xiàn)角膜混濁或不可逆的暗點(diǎn)，長期服用可導(dǎo)致視網(wǎng)膜輕度水腫和色素沉著，影響視力；③竇房結(jié)抑制，引起心律失常、休克，甚至發(fā)生阿-斯綜合征，致患者死亡；④藥源性精神病、白細(xì)胞降低、紫癜、銀屑病、毛發(fā)變白、脫毛、神經(jīng)肌肉痛等；⑤罕見的為溶血、再障、粒細(xì)胞缺乏(可逆)、血小板減少等；⑥嚴(yán)重的低血糖反應(yīng)，致意識(shí)喪失。

氯喹慎用于肝腎功能不全、卟啉病、重型多形性紅斑、心臟病、銀屑病(可造成銀屑病患者病情加重)、遺傳性葡萄糖-6-磷酸脫氫酶缺乏(可引起溶血性貧血)、癲癇及精神病的患者；氯喹急性中毒具有致死性，氯喹的安全界限值很低，20 mg/kg的劑量即被認(rèn)為有毒，30 mg/kg的劑量即可導(dǎo)致患者死亡[25]，劑量到達(dá)50 mg/kg時(shí)，患者可迅速出現(xiàn)惡心、嘔吐，因肺水腫引發(fā)呼吸困難或停止，甚至抽搐及昏迷。此時(shí)應(yīng)立即停藥，對(duì)癥處理，維持心肺功能，而透析等清除手段基本無效。氯喹不宜采用肌內(nèi)注射，尤其是兒童，慎用靜脈注射；氯喹與其他藥物相互作用較多，用藥前應(yīng)仔細(xì)鑒別；氯喹可損傷聽力，婦女妊娠期大量使用可導(dǎo)致胎兒先天性耳聾、智力遲鈍、腦積水、四肢缺陷等，故妊娠婦女禁止使用氯喹[26]；特殊病人無法口服用藥時(shí)可采用靜脈給藥，但輸注速度須緩慢，快速輸注可致心臟驟停等嚴(yán)重事件，推薦輸注速度為0.8～1.25 mg/(kg·h)，患者狀況改善后應(yīng)盡快轉(zhuǎn)為口服用藥。

5 阿比多爾

阿比多爾為一種廣譜的非核苷類抗病毒藥物。可抑制流感病毒脂膜與宿主細(xì)胞的融合，進(jìn)而阻斷病毒的復(fù)制。體內(nèi)試驗(yàn)和體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)，阿比多爾對(duì)甲、乙及丙型流感病毒、鼻病毒、腺病毒、呼吸道合胞病毒、柯薩奇病毒和乙、丙型肝炎病毒等有抑制作用[27]。近期的研究表明，阿比多爾對(duì)引起人類胎兒小頭癥的寨卡病毒也有抑制作用[28]。

阿比多爾可激活體內(nèi)抗病毒蛋白，使病毒脂質(zhì)囊膜與宿主細(xì)胞膜的接觸、黏附及融合受到特異性抑制，可阻斷病毒基因進(jìn)入細(xì)胞核，抑制病毒DNA和RNA合成；同時(shí)，巨噬細(xì)胞吞噬功能可被阿比多爾激活，從而使機(jī)體的體液免疫和細(xì)胞免疫功能得到加強(qiáng)[29]。

阿比多爾口服后吸收迅速。上海藥物研究所的研究顯示，健康受試者單劑量口服200 mg，1.38 h后達(dá)到峰濃度，半衰期約為15.7 h[30-31]。藥物吸收后，迅速分布于全身各組織器官，血漿蛋白結(jié)合率為89.2%～91.6%；阿比多爾組織親和性強(qiáng)，相同時(shí)刻組織中的藥物濃度普遍高于血藥濃度。主要經(jīng)肝臟中的CYP3A4代謝，在糞便和尿液中分離出33種代謝產(chǎn)物[30]。阿比多爾主要經(jīng)膽汁隨糞便排出體外，給藥48 h內(nèi)，總量的40%以原型排出(其中糞便占38.90%，尿液占0.12%)。

患者常見ADR為惡心、腹瀉、頭暈和轉(zhuǎn)氨酶增高。在俄羅斯，阿比多爾被批準(zhǔn)用于2歲以上兒童流感的治療，但在我國還缺乏相關(guān)數(shù)據(jù)，在特殊緊急情況下如需使用，患者家屬應(yīng)充分知情。國內(nèi)該藥說明書對(duì)于18歲以下及65歲以上患者沒有推薦劑量，俄羅斯生產(chǎn)的阿比多爾說明書中兒童推薦劑量為2～6歲者每次50 mg，7～12歲者每次10 mg，≥13歲者每次200 mg，每天3次，療程3～5 d。

6 其他

6.1 羥氯喹

羥氯喹體外具有抗SARS-CoV-2活性[22]，同時(shí)可能具有免疫調(diào)節(jié)作用[32]，其抗病毒作用與氯喹相似[33]，而且安全性更高，使用的劑量更低，藥物相互作用更少[34]。在體外實(shí)驗(yàn)中，羥氯喹比氯喹對(duì)于SARS-CoV-2抑制作用更強(qiáng)(EC50分別為0.72、5.47 μmol/L)[22]。法國一項(xiàng)開放標(biāo)簽、非隨機(jī)的臨床試驗(yàn)對(duì)比了使用羥氯喹(n=22)與不使用的患者呼吸道病毒載量的差異，初步數(shù)據(jù)顯示，PCR結(jié)果陰性的患者比例在接受治療的患者和未接受治療的對(duì)照組之間存在顯著差異，在第6天，70.0%接受羥氯喹治療的患者達(dá)到了病毒學(xué)治愈，而對(duì)照組僅為12.5%[34]。武漢人民醫(yī)院的一項(xiàng)平行隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)選取了住院的非重癥患者，對(duì)比了使用羥氯喹與標(biāo)準(zhǔn)治療兩組，結(jié)果顯示，羥氯喹組比對(duì)照組患者發(fā)熱時(shí)間明顯縮短，咳嗽時(shí)間也明顯縮短[35]。

由于發(fā)現(xiàn)羥氯喹可導(dǎo)致嚴(yán)重的心律失常，使患者病死率增高，2020年7月，WHO已經(jīng)停止了對(duì)羥氯喹治療的相關(guān)試驗(yàn)[36]。

6.2 瑞德西韋

瑞德西韋具有廣譜抗病毒作用，結(jié)構(gòu)上屬于核苷類似物，原本為抗埃博拉病毒而開發(fā)，但療效不理想，目前研究發(fā)現(xiàn)瑞德西韋具有廣譜的抗冠狀病毒活性[37-38]。

瑞德西韋是一種前體藥物，在宿主細(xì)胞內(nèi)代謝為活性產(chǎn)物三磷酸鹽，競爭性抑制病毒RNA依賴性RNA聚合酶，干擾病毒RNA的合成，導(dǎo)致病毒復(fù)制失敗[39-40]。

COVID-19疫情暴發(fā)以后，體外實(shí)驗(yàn)表明瑞德西韋具有抗SARS-CoV-2活性的作用[21,38,41]，一度使其成為該病最具潛力的治療藥物。來自clinicaltrial.org的數(shù)據(jù)顯示，全球開展了多項(xiàng)相關(guān)的臨床試驗(yàn)，其中曹彬教授領(lǐng)導(dǎo)的一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的多中心的Ⅲ期臨床研究最受關(guān)注，但由于疫情得到了快速有效的控制，患者入組數(shù)不足而提前終止[42]。COVID-19的治療中，瑞德西韋治療的有效性和安全性仍存在爭議，在國外的臨床實(shí)踐中仍然被推薦使用，相信來自全球其他地區(qū)的試驗(yàn)數(shù)據(jù)會(huì)逐漸出現(xiàn)。

6.3 法匹拉韋

法匹拉韋屬于核苷類廣譜抗病毒藥物，對(duì)多種RNA病毒如流感病毒、埃博拉病毒、布尼亞病毒等具有良好的活性。法匹拉韋是一種前體藥物，在宿主細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)化為法匹拉韋核酸三磷酸化物，作為嘌呤類似物摻入病毒RNA的合成中，競爭性抑制病毒RNA依賴的RNA聚合酶，阻斷病毒RNA的復(fù)制和轉(zhuǎn)錄，從而抑制病毒的復(fù)制[43]。中科院武漢病毒研究所和軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院毒物藥物研究所檢測(cè)了法匹拉韋體外抗SARS-CoV-2的活性[21]，其EC50為61.88 μmol/L，高于體外抗流感病毒EC50(3～20 μmol/L)[43]。法匹拉韋對(duì)COVID-19的治療作用尚需更多臨床試驗(yàn)支持。

7 小結(jié)

目前尚無針對(duì)COVID-19的特效藥物，上述藥物可用于抑制病毒的復(fù)制，改善臨床癥狀，減少并發(fā)癥，但仍需對(duì)作用機(jī)制進(jìn)行深入研究。疫苗被譽(yù)為對(duì)抗SARS-CoV-2的終極武器，目前包括中國在內(nèi)的多個(gè)國家的多個(gè)產(chǎn)品已經(jīng)成功上市，并進(jìn)行了大規(guī)模人群接種，給疫情的全面控制帶來了曙光。

祖國醫(yī)學(xué)在本次疫情抗擊過程中發(fā)揮了重要作用，成藥制劑如藿香正氣制劑、金花清感顆粒、連花清瘟膠囊(顆粒)、疏風(fēng)解毒膠囊(顆粒)在輕癥患者中得到了廣泛的使用；清肺排毒湯及推薦方劑在中醫(yī)師辯證施治下用于各類患者；部分中藥注射劑也被推薦用于臨床，受專業(yè)限制，筆者未展開這部分內(nèi)容的分析。

疫情之下，試用這些藥物的首要目標(biāo)是保證或挽回患者生命，由于實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)有限，部分藥物的使用劑量也存在一些爭議，但隨著研究的不斷深入，更加安全合理的治療方案也會(huì)不斷更新。