高潔 史明鵬 孟姝彤 宋婷婷 劉自民

(1 青島大學(xué)附屬醫(yī)院腫瘤內(nèi)三科，山東 青島 266003； 2 青島大學(xué)附屬醫(yī)院手術(shù)室； 3 青島市黃島區(qū)黃山衛(wèi)生院)

非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)的病理分型復(fù)雜，異質(zhì)性很強(qiáng)，生物學(xué)行為各不相同，患者的預(yù)后差別也很大。隨著分子靶向藥物的研發(fā)成功，使得NSCLC的治療水平不斷提升。目前NSCLC最受關(guān)注的靶點(diǎn)是表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)，約有50%的亞洲肺腺癌患者和10%～15%的高加索裔肺腺癌患者攜帶EGFR基因突變[1]，最常見(jiàn)的突變是EGFR基因19外顯子缺失(Del19)和20外顯子L858R點(diǎn)突變[2]。研究表明，EGFR基因突變陽(yáng)性腫瘤的生存和生長(zhǎng)依賴(lài)于EGFR信號(hào)途徑[3-4]。

目前，用于治療EGFR突變陽(yáng)性NSCLC的酪氨酸激酶抑制劑(TKI)主要有6種，即厄洛替尼、吉非替尼、埃克替尼、阿法替尼、達(dá)克替尼和奧希替尼。厄洛替尼和吉非替尼是最早被批準(zhǔn)用于NSCLC治療的藥物，通常被稱(chēng)為第一代EGFR-TKI，這些藥物在細(xì)胞內(nèi)激酶結(jié)構(gòu)域上的三磷酸腺苷結(jié)合位點(diǎn)處或附近可逆性地與EGFR受體結(jié)合，阻斷受體酪氨酸激酶的活性[5]。阿法替尼和達(dá)克替尼作為第二代EGFR-TKI，能夠不可逆地阻斷來(lái)自表皮生長(zhǎng)因子受體(ErbB)家族的同源和異源二聚體的受體[6]。盡管EGFR-TKI被多項(xiàng)臨床試驗(yàn)證實(shí)在一線治療中療效確切，但總是不可避免地會(huì)產(chǎn)生獲得性耐藥，其中50%～70%的患者是因?yàn)榘l(fā)生了EGFR基因20外顯子T790M突變。奧希替尼是第三代EGFR-TKI，在Ⅰ/Ⅱ期AURA試驗(yàn)以及隨后的Ⅲ期AURA試驗(yàn)中，奧希替尼在治療因發(fā)生T790M突變而對(duì)厄洛替尼、吉非替尼或者阿法替產(chǎn)生耐藥的NSCLC中表現(xiàn)出顯著的療效，反應(yīng)率約為60%～70%，所以被批準(zhǔn)用于T790M突變致EGFR-TKI耐藥的NSCLC二線治療[7-9]。在FLAURA Ⅲ期臨床研究中奧希替尼一線對(duì)比吉非替尼或厄洛替尼治療EGFR突變陽(yáng)性NSCLC,結(jié)果顯示奧希替尼組患者的中位無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)和中位總生存期(OS)均顯著延長(zhǎng)，因此NCCN指南已經(jīng)將其列入一線治療選擇[10]。然而，目前奧希替尼的耐藥機(jī)制和耐藥后的治療選擇，也是當(dāng)前需要解決的難點(diǎn)之一。本文對(duì)EGFR-TKI藥物之間的相似點(diǎn)和不同點(diǎn)進(jìn)行回顧性分析，并就如何獲得EGFR-TKI最佳用藥順序進(jìn)行討論。

1 EGFR-TKI與化療藥物治療EGFR突變陽(yáng)性的NSCLC患者效果比較

與一線化療相比較，EGFR-TKI治療EGFR突變陽(yáng)性NSCLC的臨床研究結(jié)果還是非常令人鼓舞的，比如關(guān)于吉非替尼的First-SIGNAL、IPASS、WJTOG3405和NEJ002等試驗(yàn)[11]，關(guān)于厄洛替尼的OPTIMAL、EURTAC和ENSURE等試驗(yàn)[12]，關(guān)于阿法替尼的LUX-Lung 3和LUX-Lung 6等試驗(yàn)[13]，以上Ⅲ期臨床試驗(yàn)研究數(shù)據(jù)均顯示，服用EGFR-TKI治療的NSCLC患者的PFS約為9.2～11.1個(gè)月，而含鉑雙藥化療組患者的PFS約為4.6～6.9個(gè)月。除此之外，與一線化療相比，阿法替尼單藥治療EGFR突變陽(yáng)性NSCLC已顯示出OS獲益趨勢(shì)，而吉非替尼或者厄洛替尼單藥治療并未獲得OS的延長(zhǎng)，對(duì)于發(fā)生EGFR基因Del19突變的NSCLC患者，其接受阿法替尼治療的OS更長(zhǎng)(LUX-Lung 3試驗(yàn)中阿法替尼組的OS中位數(shù)為33.3個(gè)月，化療組為21.1個(gè)月，LUX-Lung 6試驗(yàn)中阿法替尼組OS中位數(shù)為31.4個(gè)月，化療組為18.4個(gè)月)[14]。雖然服用EGFR-TKI的患者同樣會(huì)出現(xiàn)胃腸道及皮膚副反應(yīng)，但相比化療藥物具有更好的安全性，因嚴(yán)重不良反應(yīng)(AEs)停藥的比例較低，接受阿法替尼、厄洛替尼或吉非替尼單藥治療的患者AEs治療的中止率分別為6～8%、1～13%以及7～16%[11-14]。目前關(guān)于EGFR-TKI的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)充分，但是由于缺乏藥物交叉試驗(yàn)，仍然很難判斷針對(duì)不同個(gè)體應(yīng)選擇哪一種EGFR-TKI。

2 EGFR-TKI的頭對(duì)頭臨床試驗(yàn)

針對(duì)EGFR突變陽(yáng)性NSCLC的一線治療，缺乏不同EGFR-TKI藥物的頭對(duì)頭臨床試驗(yàn)。第一代EGFR-TKI之間似乎沒(méi)有顯著差異，然而臨床試驗(yàn)表明，第一代和第二代EGFR-TKI之間療效存在顯著差異。FLAURA試驗(yàn)數(shù)據(jù)表明，一線使用奧希替尼優(yōu)于第一代EGFR-TKI，但是相比較第二代EGFR-TKI療效未知。

2.1 CTONG0901和WJOG 5108L試驗(yàn)中吉非替尼與厄洛替尼對(duì)患者療效的比較

臨床試驗(yàn)證實(shí)吉非替尼和厄洛替尼之間療效幾乎沒(méi)有顯著差別。CTONG0901試驗(yàn)比較了吉非替尼和厄洛替尼在256例EGFR突變陽(yáng)性(Del19或L858R)NSCLC患者中的療效和安全性，按1∶1的比例隨機(jī)分配患者接受厄洛替尼或吉非替尼治療，結(jié)果顯示兩組患者的主要終點(diǎn)PFS、OS和客觀緩解率(ORR)均無(wú)顯著性差異[15]。同樣，在WJOG 5108L試驗(yàn)中，厄洛替尼和吉非替尼之間的療效也沒(méi)有顯示出明顯差異[16]。

2.2 LUX-Lung7試驗(yàn)中阿法替尼與吉非替尼對(duì)患者療效的比較

LUX-Lung7是一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)，入組研究對(duì)象是EGFR突變陽(yáng)性(Del19或L858R)NSCLC患者，目的是比較一線治療中阿法替尼與吉非替尼療效。該試驗(yàn)的研究終點(diǎn)是PFS、OS和治療失敗的時(shí)間(TTF，其定義為從隨機(jī)化開(kāi)始到治療終止時(shí)間，終止治療原因是疾病進(jìn)展、治療毒性或死亡等任何原因)。結(jié)果顯示，阿法替尼組PFS和TTF優(yōu)于吉非替尼組(阿法替尼組PFS中位數(shù)為11.0個(gè)月，吉非替尼組為10.9個(gè)月；阿法替尼組TTF中位數(shù)13.7個(gè)月，吉非替尼組為11.5個(gè)月)，阿法替尼組較吉非替尼組PFS更長(zhǎng)，并且隨著臨床觀察時(shí)間延長(zhǎng)，優(yōu)勢(shì)也越來(lái)越明顯[17]。該試驗(yàn)終點(diǎn)OS差異沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但與吉非替尼組相比，阿法替尼組患者的OS有改善的趨勢(shì)(阿法替尼組OS中位數(shù)為27.9個(gè)月，吉非替尼組為24.5個(gè)月)[18]。安全性方面，該試驗(yàn)中兩組不良反應(yīng)的發(fā)生率及嚴(yán)重程度相似，阿法替尼組最常見(jiàn)的3級(jí)及以上藥物相關(guān)AEs為腹瀉(13%)、皮疹或痤瘡(9%)、乏力(6%)，在吉非替尼組中，最常見(jiàn)的3級(jí)及以上藥物相關(guān)AEs為轉(zhuǎn)氨酶升高(9%)和皮疹或痤瘡(3%)。吉非替尼組中4例病人(3%)出現(xiàn)間質(zhì)性肺炎而阿法替尼組沒(méi)有出現(xiàn)，兩組因嚴(yán)重AEs而中斷治療的發(fā)生率都是6%，但是阿法替尼組中止率較前降低的原因主要是試驗(yàn)中部分患者因無(wú)法耐受AEs而采取了藥物減量處理[17]。

2.3 ARCHER 1050試驗(yàn)中達(dá)克替尼與吉非替尼對(duì)患者療效的比較

ARCHER 1050試驗(yàn)是一項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)，比較了NSCLC一線治療中第二代EGFR-TKI達(dá)克替尼與第一代EGFR-TKI吉非替尼的療效，入組人群主要是EGFR突變陽(yáng)性(Del19或L858R)的亞裔或歐洲NSCLC患者。研究結(jié)果顯示，達(dá)克替尼顯著改善了患者的PFS及OS(達(dá)克替尼組PFS中位數(shù)為14.7個(gè)月，吉非替尼組為9.2個(gè)月；達(dá)克替尼組OS中位數(shù)為34.1個(gè)月，吉非替尼組為26.8個(gè)月)[19]。達(dá)克替尼最常見(jiàn)的不良反應(yīng)是腹瀉、皮疹和口腔炎，與吉非替尼組患者相比，達(dá)克替尼組出現(xiàn)腹瀉和口腔疼痛的患者相對(duì)較多，其中66.1%的患者在治療中需要降低服用劑量[19]。ARCHER 1050的試驗(yàn)結(jié)果也支持LUX-Lung 7試驗(yàn)的結(jié)論，即第二代EGFR-TKI比第一代藥物療效更好。

2.4 FLAURA試驗(yàn)中奧希替尼與厄洛替尼或吉非替尼對(duì)患者療效的比較

FLAURA試驗(yàn)是一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、多中心的Ⅲ期臨床試驗(yàn)，旨在比較一線治療EGFR突變陽(yáng)性NSCLC患者中奧希替尼與吉非替尼或者厄洛替尼的療效以及安全性。結(jié)果顯示，奧希替尼組的中位PFS達(dá)到了18.9個(gè)月，中位OS達(dá)到了38.6個(gè)月，相比第一代EGFR-TKI(吉非替尼或厄洛替尼)的標(biāo)準(zhǔn)治療組，分別延長(zhǎng)了8.7、6.8個(gè)月[10,20]。安全性方面，使用第一代EGFR-TKI(吉非替尼或厄洛替尼)發(fā)生3級(jí)或以上藥物相關(guān)AEs的患者比例為29%，而奧希替尼僅為18%，奧希替尼可能具有更好的安全性。值得注意的是，對(duì)于合并腦轉(zhuǎn)移的NSCLC患者，奧希替尼治療組疾病進(jìn)展以及死亡風(fēng)險(xiǎn)可分別降低52%和17%[20]。以上數(shù)據(jù)充分表明無(wú)論是療效還是安全性?shī)W希替尼均顯著優(yōu)于第一代EGFR-TKI，因?yàn)槿狈εc第二代EGFR-TKI的比較試驗(yàn)，無(wú)法獲知奧希替尼是否具有同樣顯著優(yōu)勢(shì)。

3 EGFR-TKI的耐藥機(jī)制

奧希替尼可以作為第一代EGFR-TKI耐藥后T790M突變陽(yáng)性NSCLC患者的二線治療,同時(shí)其也可以作為一線治療選擇，不同的EGFR-TKI用藥順序可以影響患者的臨床獲益，這使得EGFR突變陽(yáng)性NSCLC患者在初始治療時(shí)藥物的選擇比較復(fù)雜[7,20]。事實(shí)上，應(yīng)重視評(píng)估每種藥物的耐藥機(jī)制，以便根據(jù)腫瘤的分子演化特點(diǎn)優(yōu)化治療順序。目前發(fā)現(xiàn)厄洛替尼、吉非替尼和阿法替尼耐藥的主要原因是腫瘤細(xì)胞T790M突變的出現(xiàn)。此外，無(wú)論在奧希替尼之前接受哪種一線EGFR-TKI治療，腫瘤耐藥后出現(xiàn)T790M突變的比例都非常相似，對(duì)奧希替尼療效也相似。有來(lái)自AURA的試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，奧希替尼對(duì)于阿法替尼或者厄洛替尼治療后因T790M突變而產(chǎn)生耐藥的患者的有效率為68%，對(duì)吉非替尼治療后因T790M突變而產(chǎn)生耐藥的患者的有效率為69%，這表明奧希替尼可以讓大多數(shù)在一線治療中接受第一代和第二代EGFR-TKI治療的患者繼續(xù)獲益[7]。除了T790M突變，在厄洛替尼或者吉非替尼治療的患者中，還發(fā)現(xiàn)了其他耐藥機(jī)制，包括MET基因擴(kuò)增、PI3KCA基因突變、HER2基因擴(kuò)增和小細(xì)胞癌組織的轉(zhuǎn)化，其中一些信號(hào)傳導(dǎo)通路可以被第二代EGFR-TKI(阿法替尼、達(dá)克替尼)抑制[21]。

與第一代和第二代EGFR-TKI不同，奧希替尼的耐藥機(jī)制尚不清楚。目前研究發(fā)現(xiàn)，奧希替尼耐藥的機(jī)制可能是EGFRC797S和L718Q突變，其他耐藥機(jī)制還包括HER2或MET基因擴(kuò)增、小細(xì)胞癌組織的轉(zhuǎn)化和BRAF基因突變[22-25]。事實(shí)上，大多數(shù)EGFR突變陽(yáng)性NSCLC患者對(duì)奧希替尼耐藥的機(jī)制不清楚,因此奧希替尼治療失敗后可能的治療選擇并不明確。奧希替尼的耐藥機(jī)制具有明顯異質(zhì)性，且存在細(xì)胞內(nèi)其他通路的參與(如BRAF突變、MET或HER2基因擴(kuò)增)，所以?shī)W希替尼的聯(lián)合治療策略可能是有效的[26]。目前，奧希替尼用于一線治療比第一代EGFR-TKI PFS和OS更長(zhǎng)，但是奧希替尼一線治療序貫其他治療，會(huì)不會(huì)像一線用第一代或第二代EGFR-TKI耐藥后，應(yīng)用奧希替尼二線解救一樣有效，還需要前瞻性臨床試驗(yàn)進(jìn)行更深入研究。

4 T790M陰性腫瘤可能的基于EGFR-TKI的治療選擇

對(duì)于T790M突變陰性的耐藥患者，目前除了臨床試驗(yàn)，以鉑類(lèi)為基礎(chǔ)的化療仍是這類(lèi)患者主要治療選擇[27]。T790M非依賴(lài)性耐藥機(jī)制復(fù)雜多樣，因此，目前針對(duì)T790M突變陰性患者尚無(wú)療效確切的靶向藥物可供選擇。第二代EGFR-TKI對(duì)ErbB家族具有廣泛的抑制作用，可能對(duì)厄洛替尼或吉非替尼耐藥T790M突變陰性的患者有效。Ⅲ期LUX-Lung 5試驗(yàn)中，阿法替尼聯(lián)合紫杉醇化療對(duì)比紫杉醇單藥化療治療對(duì)厄洛替尼或吉非替尼耐藥的EGFR突變陽(yáng)性NSCLC患者，結(jié)果顯示聯(lián)合組患者的PFS以及ORR均優(yōu)于單藥化療組(聯(lián)合組PFS為5.6個(gè)月，單藥化療組為2.8個(gè)月；聯(lián)合組ORR為32.1%，單藥化療組為13.2%)，OS沒(méi)有觀察到差異[28]。除EGFR-TKI外，關(guān)于T790M陰性NSCLC患者的其他潛在治療研究還包括EGFR-TKI聯(lián)合免疫治療或其他靶向藥物(如MET、MEK或PI3K的抑制劑)，部分相關(guān)藥物在早期試驗(yàn)中已表現(xiàn)出較好前景[29-30]。

5 總結(jié)

與化療藥物相比，無(wú)論是安全性還是有效性，EGFR-TKI一線治療EGFR突變陽(yáng)性NSCLC均具有明顯優(yōu)勢(shì)，其中第二代、第三代EGFR-TKI可以使患者OS獲益。第一代EGFR-TKI藥物之間療效及不良反應(yīng)相似，第二代EGFR-TKI雖然不良反應(yīng)大，但是臨床試驗(yàn)證實(shí)相較第一代EGFR-TKI可改善NSCLC患者的PFS，其中，達(dá)克替尼顯著延長(zhǎng)了患者的OS。第三代EGFR-TKI(奧希替尼)較第一代顯著改善了患者的PFS及OS，另外，對(duì)于因發(fā)生T790M突變而對(duì)第一、二代EGFR-TKI產(chǎn)生耐藥的患者，奧希替尼可使其繼續(xù)獲益，對(duì)于合并腦轉(zhuǎn)移的NSCLC患者，奧希替尼顯示出明顯的治療優(yōu)勢(shì)[9]。目前，治療EGFR基因突變陽(yáng)性NSCLC的EGFR-TKI種類(lèi)很多，而且臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)豐富，但是療效和安全性差異明顯，同時(shí)耐藥的機(jī)制具有復(fù)雜性和不確定性，如何通過(guò)優(yōu)化EGFR-TKI的用藥順序而使患者最大化獲益，成為NSCLC全程管理的重點(diǎn)和難點(diǎn)。

對(duì)于不可避免的耐藥問(wèn)題，第一代和第二代EGFR-TKI的耐藥機(jī)制主要是T790M突變的出現(xiàn)，奧希替尼可作為解救治療，然而，奧希替尼的耐藥機(jī)制并不明確。由于目前對(duì)奧希替尼獲得性耐藥缺乏有效治療手段，通過(guò)現(xiàn)有的臨床數(shù)據(jù)分析，先用第一代或第二代EGFR-TKI然后序貫奧希替尼的療法可能比一線使用奧希替尼能給患者帶來(lái)更大生存益處，但這種假設(shè)仍需要進(jìn)一步臨床試驗(yàn)驗(yàn)證。還有一個(gè)仍未解決的臨床問(wèn)題就是，第一代EGFR-TKI耐藥而T790M突變陰性患者最佳治療方案如何選擇。很顯然，還有很多臨床問(wèn)題沒(méi)有答案，需要更多的前瞻性的臨床試驗(yàn)進(jìn)行深入研究探討。