臧涵怡 包 欣 趙 偉

年齡相關(guān)性黃斑變性(AMD)是老年人常見疾病，是造成不可逆性視力喪失的重要原因，隨著人口老齡化，AMD患病率逐年升高[1]。根據(jù)病理類型AMD可分為干性AMD及濕性AMD，其中濕性AMD以脈絡(luò)膜新生血管(CNV)為主要病理特征，若不進行及時干預，視力損傷會加劇，出現(xiàn)重度視力喪失[2-3]。血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)是促使CNV發(fā)生的重要效應分子，抗VEGF藥物玻璃體內(nèi)注射也是治療濕性AMD的重要方案[4]。雷珠單抗是一種人源性重組單克隆抗體，可選擇性阻斷VEGF與其受體的結(jié)合，減少血管的生成，抑制CNV的發(fā)生。目前，雷珠單抗在AMD中的應用效果已得到普遍證實，但其具體治療方案仍存在一定爭議[5-6]。多數(shù)眼科醫(yī)生建議每月注射3次雷珠單抗后可改用在光學相干斷層掃描(OCT)指導下進行按需治療方案(PRN)[7]；但最近的研究證實，注射一次雷珠單抗后改用PRN也可達到較好的效果[8]。為了尋找更為有效的個體化治療方案，在達到優(yōu)良的治療效果情況下減少抗VEGF藥物的用量是臨床研究的重點及難點。目前，雷珠單抗1+PRN和3+PRN治療的數(shù)據(jù)多來源于國外，在國內(nèi)人群中的研究仍缺乏較大樣本的研究，本研究以我院收治的濕性AMD患者作為研究對象，分別采用雷珠單抗1+PRN和3+PRN進行治療，評估療效及安全性，旨在為AMD患者個體化方案的選擇提供參考資料。

1 資料與方法

1.1 一般資料前瞻性隨機對照研究。選擇2018年3月至2020年4月本院收治的152例(152眼)濕性AMD患者作為研究對象。納入標準：年齡≥50歲；源于黃斑中心凹CNV改變；病灶大小≤30 mm2；處于初診或進展期；采用ETDRS標準[9]，最佳矯正視力(BCVA)為73～24個字母。排除標準：(1)病理性近視、外傷等因素引起的CNV；(2)有活動性或既往眼內(nèi)炎病史；(3)未加以控制的糖尿病或存在糖尿病視網(wǎng)膜病變；(4)合并未加以控制的高血壓者；(5)近期進行眼底激光治療、抗VEGF治療者；(6)對本研究藥物過敏者。若雙眼均符合上述標準，選擇視力較差的一眼作為研究眼進行分析。

采用隨機數(shù)字表法將所有患者分為1+PRN組(77例77眼)及3+PRN組(75例75眼)，經(jīng)比較，兩組患者性別構(gòu)成、年齡、眼別、基礎(chǔ)疾病史比較，差異均無統(tǒng)計學意義(均為P>0.05)(表1)。

表1 兩組患者一般資料比較

1.2 方法入組患者均接受詳細的體格及眼底檢查，明確病情。兩組均接受為期12個月的治療，前2個月為核心治療期，第3～12個月為延長治療期。1+PRN組在基線治療期(0個月)第一次接受玻璃體內(nèi)注射雷珠單抗0.5 mg，在第1～12個月采用PRN；3+PRN組在核心治療期(0、1、2個月)每月接受一次0.5 mg雷珠單抗治療(共3次)，在延長治療期采用PRN。

PRN根據(jù)《中國老年性黃斑變性臨床診斷治療路徑》[10]進行制定，患者每次隨訪均接受驗光、裂隙燈眼底檢查、眼壓檢查、OCT檢查及眼底照相，當患者出現(xiàn)下列情況中的任意一項即進行眼內(nèi)注射治療：(1)驗光后BCVA下降大于5個字母，視力降低與病灶進展有關(guān)；(2)眼底照相檢查發(fā)現(xiàn)新生或加重的視網(wǎng)膜出血；(3)持續(xù)存在的視網(wǎng)膜下液或視網(wǎng)膜間液；(4)OCT檢查發(fā)現(xiàn)中心凹視網(wǎng)膜厚度(CMT)增加100 μm；(5)檢查發(fā)現(xiàn)新發(fā)或范圍變化的視網(wǎng)膜色素上皮脫離。

1.3 觀察指標統(tǒng)計隨訪期間兩組患者BCVA、CMT、平均病灶隆起最高點視網(wǎng)膜厚度(HLT)、平均病灶中央視網(wǎng)膜厚度(CLT)，其中視力采用ETDRS視力表檢查，在4 m處能識別20個以上視標，在總視標基礎(chǔ)上加30個視標，當4 m處正確識別小于20個視標，則在1 m處進行識別，記錄正確識別的視標個數(shù)，正確識別的視標總數(shù)=4 m處識別數(shù)+1 m處識別數(shù)；CMT、HLT、CLT采用OCT進行測量，掃描記錄黃斑區(qū)視網(wǎng)膜圖像，儀器自動生成數(shù)據(jù)測定CMT，移動至CNV區(qū)域，測定HLT、CLT。

于治療前及治療12個月時進行閃光視網(wǎng)膜電圖(FERG)、圖形視覺誘發(fā)電位(PVEP)、閃光視覺誘發(fā)電位(FVEP)檢查，記錄FERG a波、b波潛時及波幅，記錄PVEP、FVEP的P100波潛時及波幅。統(tǒng)計治療過程中眼部及全身性不良反應發(fā)生情況，包括眼部不良反應、心血管意外等。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者注射雷珠單抗情況1+PRN組、3+PRN組患者核心治療期內(nèi)注藥次數(shù)分別為(2.40±0.70)次、3.00次；隨訪12個月內(nèi)注藥次數(shù)分別為(6.22±2.01)次、(6.33±2.01次)，兩組患者隨訪期間雷珠單抗注藥次數(shù)比較，差異均無統(tǒng)計學意義(均為P>0.05)。

2.2 兩組患者隨訪期間視力情況與注藥前相比，兩組患者注藥后BCVA均顯著升高(均為P<0.05)，兩組患者注藥后不同時間點BCVA比較，差異均無統(tǒng)計學意義(均為P>0.05)(表2)。

表2 兩組患者隨訪期間視力情況

2.3 兩組患者隨訪期間視網(wǎng)膜厚度變化兩組患者注藥前CMT、HLT、CLT比較差異均無統(tǒng)計學意義(均為P>0.05)，患者注藥后與注藥前三個指標相比均顯著降低(均為P<0.05)，兩組間比較差異均無統(tǒng)計學意義(均為P>0.05)(表3)。

表3 兩組患者隨訪期間視網(wǎng)膜厚度變化情況

2.4 兩組患者治療前后視覺電生理變化兩組患者注藥前視覺電生理指標差異均無統(tǒng)計學意義(均為P>0.05)，患者注藥后FERG a波、b波及PVEP P100波的潛時均顯著降低(均為P<0.05)，F(xiàn)ERG a波、b波及PVEP P100波、FVEP P100波的波幅等指標均顯著升高，兩組比較差異均無統(tǒng)計學意義(均為P>0.05)(表4)。

表4 兩組患者注藥前后視覺電生理變化情況

2.5 兩組患者不良反應發(fā)生情況1+PRN組1例患者注藥后出現(xiàn)結(jié)膜下出血，對癥處理后恢復正常；3+PRN組1例患者出現(xiàn)一過性高眼壓，未進行特殊處理恢復正常，未見其他眼部及全身不良反應發(fā)生。

3 討論

雷珠單抗在AMD中的應用已有一定歷史，最初治療方案為每月1次玻璃體內(nèi)注射治療，可獲得較好的效果，但治療費用較為昂貴，頻繁治療也存在一定風險，部分患者不能完成1年的治療期[11]。1+PRN及3+PRN為新近開展的治療方案，其目的在于不影響治療效果的前提下減少治療次數(shù)及費用，但這兩種治療方案之間的差異仍缺乏大樣本數(shù)據(jù)報道。本研究結(jié)果顯示，1+PRN及3+PRN兩種治療方案下，治療12個月兩組患者BCVA均有提升，兩組患者BCVA比較差異無統(tǒng)計學意義，提示兩種方案治療濕性AMD的效果相當。值得注意的是，本研究在核心治療期結(jié)束后，3+PRN組患者注射次數(shù)顯著高于1+PRN組，而兩組患者視力變化未見明顯差異。目前認為，絕大多數(shù)AMD患者在接受3個月的核心治療后可達到一個視力恢復的平臺期[12]，本研究中1+PRN組患者注射次數(shù)少，而視力恢復與3+PRN組患者相當，提示在核心治療期PRN同樣也可獲得較好的視力提升效果。既往國外開展的一項隨機對照研究顯示，在治療54周時，3+PRN的患者雖然視力提升優(yōu)于1+PRN的患者，但兩者之間并無明顯差異[13]；但也有研究表明，為期6個月的3+PRN患者BCVA能獲得更大的提升，部分患者視力可提升至少15個字母的情況，推測在核心治療期，3+PRN進行3針強化治療可鞏固雷珠單抗的效果，獲得更好的視力提升[14]。本研究與前者研究結(jié)果類似，與部分研究存在一定差異，其原因可能是研究對象、視力損傷程度、隨訪時間不同。盡管如此，本研究在隨訪12個月時，兩組患者注藥次數(shù)及視力差異均無統(tǒng)計學意義(均為P>0.05)，推測盡管在核心治療期1+PRN組患者注藥次數(shù)較少，但后期仍需代償性增加注藥次數(shù)以達到較好的治療效果，從兩組視力改變來看，較難斷定何種治療方式更為優(yōu)秀，在進行治療方案選擇時，兩種方式均較好。

視力是評估AMD治療策略有效性的宏觀指標，視網(wǎng)膜厚度是評估病灶變化程度的眼底指標，本研究中兩組患者治療后CMT均顯著降低，但差異無統(tǒng)計學意義，與視力變化情況一樣。目前，OCT進行黃斑區(qū)視網(wǎng)膜厚度測量是以黃斑中心凹為中心，測定直徑為1 mm 范圍內(nèi)的視網(wǎng)膜平均厚度，但據(jù)臨床觀察，直徑為1 mm有時無法包含病灶，因此CMT可能無法精確反映視網(wǎng)膜厚度情況[15-16]。本研究中增加HLT、CLT作為參考指標進行研究，也發(fā)現(xiàn)兩組患者治療后HLT、CLT差異均無統(tǒng)計學意義(均為P>0.05)，進一步證實兩種治療方式均可較好地抑制視網(wǎng)膜厚度的增加，降低視網(wǎng)膜厚度，且變化情況與視力類似，有相當?shù)母纳菩ЧＲ曈X電生理檢查是明確視功能的常用方法，F(xiàn)EGR可記錄視椎細胞及視桿細胞最大反應，可反映黃斑區(qū)及視網(wǎng)膜損傷程度[17]；VEP是視網(wǎng)膜受到刺激后在皮層產(chǎn)生的電活動，視覺皮層外側(cè)纖維主要來自黃斑區(qū)，因此可反映黃斑區(qū)視功能狀態(tài)[18-19]。本研究結(jié)果顯示，兩組患者在治療后FEGR a波及b波潛時縮短，而波幅升高，PVEP及FVEP P100波也得到相應的改變，提示兩種治療方式均可明顯改善濕性AMD患者的視功能，但兩組比較差異均無統(tǒng)計學意義(均為P>0.05)，這一結(jié)論也證實兩種治療方式下視功能改善程度是相似的。

雷珠單抗作為一種抗VEGF藥物，對局部及全身均有一定影響。既往有研究表明，玻璃體內(nèi)注射雷珠單抗的全身不良反應有靜脈血栓栓塞、高血壓等[20]；而局部不良反應主要包括眼壓升高、白內(nèi)障、眼部出血、眼內(nèi)炎等[21]。本研究中兩組患者治療后發(fā)現(xiàn)結(jié)膜出血及眼壓異常情況，且對癥處理后癥狀均消失，無其他全身及眼部不良反應的發(fā)生，證實兩種注藥方式的安全性較高，考慮到兩組患者注藥次數(shù)相當，推測其不良反應相當可能與之相關(guān)。

綜上所述，雷珠單抗1+PRN及3+PRN治療濕性AMD均可較為有效地改善患者視功能，降低視網(wǎng)膜厚度，安全性較高；兩種治療方式能達到相似的治療效果，臨床可根據(jù)患者需求選擇治療方案。本研究局限性在于樣本量較少，且隨訪時間較短，未來仍有待進一步擴大樣本并延長隨訪時間進行探討。