胡雪峰，張杰，文璐，戴鵬，廖延龍，侯玉坤，張曉斌，潘信明

1.南京市江寧區(qū)第二人民醫(yī)院精神科，江蘇 南京 211100；

2.蘇州市廣濟(jì)醫(yī)院科教科，江蘇 蘇州 215000

精神分裂癥是目前病因尚未能明確的重性精神疾病，精神分裂癥患者發(fā)生心腦血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)是正常人群的2倍以上[1]。罹患精神分裂癥時(shí)血同型半胱氨酸水平也會(huì)升高[2]，高同型半胱氨酸血癥(hyperhomocysteinemia，HHcy)與心腦血管疾病有著緊密聯(lián)系[3-4]，是動(dòng)脈硬化性疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，加重精神分裂癥患者心腦血管意外發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)[5]。同時(shí)高同型半胱氨酸血癥(HHcy)會(huì)加重精神分裂癥患者認(rèn)知功能的損害[6-7]，既往研究發(fā)現(xiàn)，精神分裂癥患者同型半胱氨酸(Hcy)水平與認(rèn)知功能損害的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)[8-9]。因此，精神分裂癥患者同型半胱氨酸濃度對(duì)認(rèn)知功能的影響，以及發(fā)生心腦血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)，是目前臨床需要研究的問題之一。本研究擬使用標(biāo)準(zhǔn)的認(rèn)知測量工具和能夠較好的預(yù)測精神疾病患者心血管疾病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的Framingham心血管危險(xiǎn)評(píng)分(Framingham risk score，F(xiàn)RS)方程[10]，根據(jù)膽固醇和非膽固醇因素，預(yù)測未來10年內(nèi)老年男性精神分裂癥患者發(fā)生心血管意外的可能性[3]，以探究Hcy對(duì)精神分裂癥患者認(rèn)知功能及心血管功能的影響，進(jìn)而評(píng)價(jià)老年男性精神分裂癥患者Hcy水平與認(rèn)知功能及心血管危險(xiǎn)因素之間的關(guān)系，以期為臨床診療提供一定的參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 病例選取

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) (1)符合《美國精神疾病診斷與統(tǒng)計(jì)手冊(cè)》第四版(DSM-Ⅳ)中的精神分裂癥診斷標(biāo)準(zhǔn)；(2)漢族，男性；(3)年齡60～73歲；(4)病情控制穩(wěn)定，近2周精神科用藥劑量無改變，抗精神病藥物劑量在有效范圍內(nèi)。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) (1)患有惡性腫瘤、中樞神經(jīng)系統(tǒng)器質(zhì)性病變、腎功能異常、急性感染性疾病、風(fēng)濕免疫性疾病等嚴(yán)重器質(zhì)性疾病者；(2)伴有DSM-Ⅳ軸Ⅰ、Ⅱ的其他精神疾病，如心境障礙、物質(zhì)依賴相關(guān)的障礙、精神發(fā)育遲滯等；(3)病情控制欠佳，藥物劑量未達(dá)到有效抗精神病治療效果者；(4)近1個(gè)月內(nèi)接受過無抽搐電休克治療、經(jīng)顱磁刺激治療或者使用長效抗精神病藥者；(5)患有結(jié)核病、艾滋病及肝炎等慢性感染性疾病者；(6)服用抗氧化劑、維生素制劑或神經(jīng)營養(yǎng)類藥物者。

1.2 一般資料 選取2018年1月至2019年12月在南京市江寧區(qū)第二人民醫(yī)院精神科住院且符合以上納入和排除標(biāo)準(zhǔn)的161例男性精神分裂癥患者，根據(jù)美國心臟病協(xié)會(huì)制定的標(biāo)準(zhǔn)，將血漿Hcy水平在15～30μmol/L定義為輕度升高，31～100μmol/L定義為中度升高，>100μmol/L定義為重度升高[11]，其中正常組(Hcy≤15μmol/L)44例，輕度升高組64例，中重度升高組53例。本研究經(jīng)南京市江寧區(qū)第二人民醫(yī)院倫理委員會(huì)同意(批件號(hào)：2018-jeky05-01)，所有患者均簽署知情同意書。

1.3 方法

1.3.1 資料收集 從病歷中收集患者的年齡、病情情況、吸煙史、身高、體質(zhì)量并計(jì)算體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)和入院時(shí)收縮壓(systolic blood pressure，SBP)等一般資料。

1.3.2 臨床評(píng)估及生化指標(biāo) 由1名受過專業(yè)培訓(xùn)的精神科主治醫(yī)師，于抽血當(dāng)天對(duì)患者進(jìn)行臨床量表的評(píng)分。使用簡易精神狀態(tài)量表(MMSE)、蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估中文版(MoCA)評(píng)估患者認(rèn)知功能。精神分裂癥患者均選擇在6 am：00～7：00 am取空腹抗凝肘靜脈血8 mL，室溫下靜置1 h，以3 000 r/min離心10 min后取血清。Hcy濃度采用酶法(enzymatic assay)，試劑由上海榮盛生物藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，劑量單位為μmol/L。采用Mindray BS-220全自動(dòng)生化分析儀對(duì)患者血脂進(jìn)行檢測，包括甘油三酯(triglyceride，TG)、總膽固醇(total cholesterol，TC)、高密度脂蛋白-膽固醇(high density lipoprotein cholesterol，HDL-C)、低密度脂蛋白-膽固醇(low density lipoprotein cholesterol，LDL-C)。所有樣本由同一技師在Mindray BS-220全自動(dòng)生化分析儀上完成。

1.3.3 FRS 對(duì)入組受試者的年齡、性別、血壓、高密度脂蛋白水平、總膽固醇水平、吸煙分別進(jìn)行賦分，根據(jù)FRS總查分表[12]預(yù)測研究對(duì)象的未來十年發(fā)生心血管風(fēng)險(xiǎn)(10-year CVD risk)的概率。FRS積分值為方程各項(xiàng)指標(biāo)評(píng)分的總和。其中吸煙的評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)為吸煙者1分，非吸煙者0分。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS20.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示，多組間比較采用方差分析，兩組間比較采用LSD檢驗(yàn)；三組間吸煙史比較采用χ2檢驗(yàn)；Hcy水平與10-year CVD risk及認(rèn)知功能的關(guān)系采用Pearson相關(guān)分析。采用雙側(cè)檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 三組患者的人口統(tǒng)計(jì)學(xué)資料及生化檢查比較 三組患者在年齡、吸煙史、BMI、LDL-C水平等一般資料方面比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，而SBP、TG、TC、HDL-C、Hcy水平比較差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表1。

表1 三組患者的人口學(xué)資料比較(±s，例)

注：與正常組比較，a P<0.05；與輕度升高組比較，b P<0.05。

組別正常組輕度升高組中重度升高組F/χ2值P值例數(shù)44 64 53年齡(歲)65.23±3.21 66.95±5.29 65.89±4.42 1.147 0.136吸煙史(有/無)32/12 45/19 39/14 0.168 0.919 BMI 24.29±2.51 24.09±2.22 23.54±2.85 1.019 0.307 SBP 116.50±13.80 126.81±13.25a 123.98±16.52a 7.067 0.002 TG 1.50±0.67 1.27±0.33 2.45±0.63a,b 8.341 0.001 TC 3.79±0.85 3.62±0.84a 4.33±1.11a,b 15.114 0.001 LDL-C 1.00±0.26 1.03±0.27a 1.59±0.26a 1.478 0.701 HDL-C 2.20±0.49 2.01±0.35a 1.75±0.29a,b 4.755 0.01 Hcy 12.48±2.51 18.84±3.67a 47.03±8.49a,b 201.9 0.001

2.2 三組患者的血管危險(xiǎn)因素和認(rèn)知功能評(píng)分比較 三組患者的MMSE評(píng)分、MoCA評(píng)分和10-year CVD risk比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表2。

表2 三組患者的血管危險(xiǎn)因素和認(rèn)知功能評(píng)分比較(±s)

注：輕度升高組與正常組比較，a P<0.05；中重度升高組與正常組，b P<0.05；輕度升高組與中重度升高組比較，c P<0.05。

組別正常組輕度升高組中重度升高組F值P值MoCA(分)23.11±3.16 19.77±3.09a 15.98±3.10bc 1.971 0.035例數(shù)44 64 53 10-year CVD risk(%)13.91±3.50 16.16±4.54a 18.68±5.57bc 82.03 0.001 MMSE(分)20.66±3.88 18.69±3.77a 15.15±3.23bc 2.237 0.015

2.3 Hcy水平與FRS總分及認(rèn)知功能的相關(guān)性 精神分裂癥患者Hcy水平與10-year CVD risk呈顯著正相關(guān)(r=0.242；P<0.01)；Hcy水平與MMSE、MoCA評(píng)分呈負(fù)相關(guān)(r=-0.513、-0.558，P<0.001)。

3 討論

國內(nèi)外多項(xiàng)研究結(jié)果顯示，血清Hcy升高與首發(fā)和慢性SCH患者的精神癥狀有關(guān)[2，13]。高同型半胱氨酸血癥會(huì)引起血液中氧自由基增多，增多的氧自由基能夠抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞中一氧化氮的活性，導(dǎo)致血管內(nèi)皮易被損害。進(jìn)一步打破機(jī)體凝血-纖溶系統(tǒng)的平衡，易造成血栓形成[5，14]，使精神分裂癥患者易發(fā)生心腦血管意外。

本研究發(fā)現(xiàn)，老年男性精神分裂癥患者在未來10年發(fā)生心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)為17%，遠(yuǎn)高于TAY等[15]對(duì)門診精神分裂癥患者4.6%的預(yù)測結(jié)果，也高于趙帥等[16]對(duì)住院精神分裂癥患者6.7%的預(yù)測結(jié)果。這可能與本研究所納入的患者均為老年男性，長期住院后軀體狀況更差有關(guān)系。這同時(shí)也表明老年男性精神分裂癥患者出現(xiàn)心腦血管意外的風(fēng)險(xiǎn)較高，需要予以更多關(guān)注。同時(shí)本研究還發(fā)現(xiàn)精神分裂癥患者在未來10年發(fā)生心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)與Hcy濃度有關(guān)：Hcy水平與心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)程度具有顯著的正相關(guān)，能夠側(cè)面反映老年男性精神分裂癥患者心血管的危險(xiǎn)嚴(yán)重程度。

進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，TG水平、LDL-C水平與Hcy水平呈正相關(guān)；HDL-C水平與Hcy水平呈負(fù)相關(guān)，說明精神分裂癥患者血脂異常現(xiàn)象與同型半胱氨酸的代謝存在一定的關(guān)系，這可能與高同型半胱氨酸水平改變了血脂的代謝過程，進(jìn)而使患者更易出現(xiàn)動(dòng)脈粥樣斑塊的形成[17]，而高血脂又進(jìn)一步導(dǎo)致患者發(fā)生心腦血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)升高。

本研究還發(fā)現(xiàn)老年男性精神分裂癥患者Hcy水平與認(rèn)知功能受損程度呈正相關(guān)，且隨Hcy水平變化而變化。血清Hcy水平越高，簡易精神狀態(tài)量表(MMSE)、蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估中文版(MoCA)評(píng)分越低，表明Hcy濃度的升高加重了精神分裂癥患者認(rèn)知功能受損程度。這可能是由于HHcy導(dǎo)致血管內(nèi)皮損傷，使血管內(nèi)膜中層增厚，增加了血管危險(xiǎn)因素，導(dǎo)致了認(rèn)知功能的減退[18]，這也與既往研究發(fā)現(xiàn)的Hcy會(huì)影響認(rèn)知功能相一致[19]。Hcy通過影響血脂的代謝，使患者血脂升高也加重了認(rèn)知功能的損傷[20]。

通過本研究可以發(fā)現(xiàn)，血清Hcy濃度與精神分裂癥患者Framingham心血管危險(xiǎn)分級(jí)相關(guān)，但機(jī)制尚不清楚，需要進(jìn)一步探究。因?yàn)闊o法對(duì)所有研究對(duì)象進(jìn)行抗精神病藥物統(tǒng)一的使用，故未考慮抗精神病藥物對(duì)每個(gè)人的軀體因素的影響。由于Hcy易受飲食、其他軀體疾病等影響，且本文納入的研究對(duì)象較少，屬于回顧性研究，可能存在選擇性偏倚。本研究未納入60～74歲以外的患者，屬單中心的橫斷面研究，結(jié)果需要大量循證醫(yī)學(xué)證據(jù)及大規(guī)模前瞻性的研究進(jìn)一步證實(shí)。下一步計(jì)劃擴(kuò)大樣本量，納入更豐富的患者資料，探討其用藥情況與Hcy水平的關(guān)聯(lián)，并計(jì)劃進(jìn)行中介效應(yīng)分析，以期探索Hcy可能的作用機(jī)制。