張 秀，鄭雨加

哈爾濱商業(yè)大學(xué)藥學(xué)院，黑龍江 哈爾濱 150076

糖尿?。―M）是一種內(nèi)分泌失調(diào)造成的代謝紊亂疾病，其特征是胰島素信號減弱和細(xì)胞對胰島素的反應(yīng)性降低。由于全身性胰島素抵抗伴隨著中樞胰島素抵抗，因此糖尿病的并發(fā)癥不僅涉及周圍組織，而且還涉及中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）。糖尿病與認(rèn)知功能障礙有關(guān)，加速認(rèn)知衰退，并增加患癡呆癥和阿爾茲海默癥的風(fēng)險(xiǎn)，胰島素信號傳導(dǎo)通過調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)通道活性（包括興奮性和抑制性受體，例如γ-氨基丁酸，y-氨基丁酸和谷氨酸受體）在突觸可塑性中起重要作用。因此，腦胰島素信號傳導(dǎo)缺陷可能導(dǎo)致神經(jīng)元功能障礙和認(rèn)知能力受損。糖尿病神經(jīng)病變可引起認(rèn)知功能障礙，主要表現(xiàn)為記憶減退、注意力及執(zhí)行能力降低、學(xué)習(xí)能力下降、運(yùn)動協(xié)調(diào)能力下降等一系列癥狀。且患有糖尿病的患者比沒有糖尿病的患者表現(xiàn)出較差的認(rèn)知能力和更多的大腦影像異常。主要影響因素包括氨基酸類神經(jīng)遞質(zhì)的改變。氨基酸在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中作為神經(jīng)遞質(zhì)、代謝調(diào)節(jié)劑和神經(jīng)調(diào)節(jié)劑起著非常重要的作用。大腦中各類氨基酸神經(jīng)遞質(zhì)的釋放及其與受體的相互作用共同維持神經(jīng)元穩(wěn)定，一旦神經(jīng)元穩(wěn)定被打破，可能導(dǎo)致糖尿病認(rèn)知障礙的發(fā)作。胡桂芳等［1］研究表明對認(rèn)知功能干預(yù)能有效改善患者血糖、血脂水平，使得血糖、血脂水平得到控制，從而減輕血糖、血脂對腦神經(jīng)功能的損傷，阻斷患者認(rèn)知功能進(jìn)一步下降。

1 氨基酸與糖尿病認(rèn)知障礙

糖尿病在世界范圍內(nèi)蓬勃發(fā)展。有文獻(xiàn)報(bào)道，糖尿病是導(dǎo)致死亡的主要原因，根據(jù)國際糖尿病聯(lián)盟（IDF）發(fā)布最新數(shù)據(jù)顯示，2019年全球約4.63億糖尿病人，11個(gè)人中有1個(gè)為DM患者，預(yù)計(jì)到2030年，DM患者會達(dá)到5.784億；預(yù)計(jì)到2045年，DM患者會達(dá)到7.002億；并且2019年DM的患病率為9.3%，預(yù)計(jì)到2030年和2045年，達(dá)到10.2%和10.9%。2019年全球約有420萬人死于DM及其并發(fā)癥，相當(dāng)于每8秒鐘就有一個(gè)人死于DM，約占全球全死因死亡的11.3%［2］。糖尿病并發(fā)癥包括糖尿病酮癥酸中毒（DKA），中風(fēng)，心臟病，糖尿病性視網(wǎng)膜病和糖尿病認(rèn)知障礙等。糖尿病與認(rèn)知能力下降有關(guān)。盡管已知胰島素信號傳導(dǎo)調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)活性，包括抑制性γ-氨基丁酸（GABA）和興奮性谷氨酸（Glu）受體，但其潛在的病理生理機(jī)制仍有待闡明。赫克托·岡薩雷斯等［3］人在2016年至2018年之間，采用概率抽樣（即目標(biāo)人群的代表）對年齡在50歲以上的西班牙裔/拉丁裔（n=6 377）進(jìn)行前瞻性隊(duì)列研究。研究結(jié)果表明，明顯的認(rèn)知能力下降和輕度認(rèn)知功能障礙（MCI）可能被認(rèn)為是各種中老年西班牙裔/拉丁裔患者的糖尿病并發(fā)癥。劉春柳等［4］人在2018年8月—2019年8月采用特利爾認(rèn)知評估量表（MoCA量表）對108例2型糖尿病患者的認(rèn)知功能進(jìn)行評估，結(jié)果顯示年齡較大、高血壓、血糖控制不佳都是2型糖尿病患者出現(xiàn)認(rèn)知功能障礙的主要原因。鄭曉春等［5］在以STZ處理六周的患有糖尿病腦病大鼠的腦脊液、海馬和皮質(zhì)中，GABA呈上調(diào)趨勢。有實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)GABA水平隨糖尿病大腦海馬和皮質(zhì)區(qū)域中Glu水平的降低而增加。

2 氨基酸與認(rèn)知障礙

2.1 EAAs與認(rèn)知障礙

谷氨酸是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的主要興奮性神經(jīng)遞質(zhì)。從神經(jīng)元釋放到突觸中后，星形膠質(zhì)細(xì)胞將其去除，然后轉(zhuǎn)化為谷氨酰胺并送回神經(jīng)元，重新用作谷氨酸。因此，谷氨酸是神經(jīng)元—星形細(xì)胞相互作用健康的標(biāo)志物，并有助于神經(jīng)元功能，可塑性，新陳代謝以及興奮性毒性。過度和長期的興奮性谷氨酸能刺激導(dǎo)致神經(jīng)元細(xì)胞死亡。這是在認(rèn)知障礙中觀察到的神經(jīng)變性的特征。由于神經(jīng)元活力和突觸活性的喪失，神經(jīng)變性導(dǎo)致谷氨酸水平降低。谷氨酸，谷氨酸能系統(tǒng)的神經(jīng)遞質(zhì)，在海馬形成的主要途徑中作為興奮性遞質(zhì)。谷氨酸的定量釋放取決于其向突觸小泡的轉(zhuǎn)運(yùn)。大腦中興奮性谷氨酸能末端的主要同工型是兩個(gè)囊狀谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，即囊狀谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1（VGLUT1）和囊狀谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2（VGLUT2）。兩種轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白都將谷氨酸吸收到谷氨酸能神經(jīng)元的突觸小泡中。GABA能系統(tǒng)通過海馬體形成GABA B受體的激活提供對膽堿能和谷氨酸能輸入的相互突觸前抑制。GABA是通過谷氨酸脫羧酶（GAD）酶的催化活性合成的。大腦中表達(dá)的兩種GAD分子形式是GAD 65和GAD 67。Piyaporn Thorajak等［6］利用生化基礎(chǔ)研究大鼠谷氨酸能和GABA能系統(tǒng)中AGE對Aβ誘導(dǎo)的認(rèn)知功能障礙的影響。結(jié)果表明，AGE能夠通過修飾Aβ誘導(dǎo)的大鼠海馬中的VGLUT1和GAD來減輕工作記憶的損害。Burcu Zeydan等［7］采用質(zhì)子MR光譜法檢測輕度認(rèn)知障礙個(gè)體的后扣帶回中的谷氨酸濃度來增強(qiáng)對早期阿爾茨海默氏病病理生理的了解。

Asp異構(gòu)化產(chǎn)物是異天冬氨酸。異天冬氨酸的形成可能會改變蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)，并可能改變蛋白質(zhì)的功能和活性，或引發(fā)聚集。此外，含有異天冬氨酸的蛋白質(zhì)可能無法完全降解，因?yàn)楫愄於彼釟埢鶗璧K蛋白水解降解。異天冬氨酸是與阿爾茨海默氏病病理相關(guān)的直接機(jī)制之一。Asp對神經(jīng)元有興奮作用，它發(fā)生在哺乳動物的大腦中，并與突觸可塑性的調(diào)節(jié)有關(guān)。Asp在胚胎和圍產(chǎn)期期間在全腦中高表達(dá)，在成年期強(qiáng)烈降低。Asp的增加，與認(rèn)知障礙顯著相關(guān)。并且大鼠海馬中的Asp和谷氨酰胺含量隨早期空間記憶障礙而增加，可能是通過破壞谷氨酸-N-甲基-D-天冬氨酸受體信號傳導(dǎo)并觸發(fā)海馬中異常的tau過度磷酸化引起的。80μmol/L的Asp對興奮性的影響最小，幾乎不造成傷害和這些神經(jīng)元死亡150 mol/L的Asp導(dǎo)致神經(jīng)元的嚴(yán)重喪失。Rong Hu［8］等研究檢測到了100 mol/L的Asp的毒性作用，證明了Asp處理組的軸突和樹突過程幾乎消失了，甚至引起細(xì)胞體的損失。天冬氨酸的增加直接損害神經(jīng)元，這可能認(rèn)知功能障礙的潛在機(jī)制之一。

2.2 IAAs與認(rèn)知障礙

認(rèn)知缺陷，包括注意力和記憶缺陷，是許多神經(jīng)精神疾病的交叉診斷癥狀，會導(dǎo)致嚴(yán)重的功能障礙，前額葉皮層和海馬內(nèi)的功能障礙會導(dǎo)致這種認(rèn)知缺陷。在海馬和前額葉神經(jīng)抑制，即抑制性神經(jīng)遞質(zhì)γ-氨基丁酸（GABA）功能不足，是重要的神經(jīng)精神疾病的關(guān)鍵神經(jīng)病理學(xué)特征，其特征在于認(rèn)知缺陷，包括認(rèn)知障礙［9］。大腦主要的抑制性神經(jīng)遞質(zhì)GABA與知覺和注意力功能有關(guān)。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能中起著基本作用，GABA神經(jīng)傳遞幾乎參與整個(gè)大腦的所有神經(jīng)元編碼和加工。它通過離子性GABAA受體直接影響膜電位，并通過G蛋白偶聯(lián)的GABAB受體調(diào)節(jié)短期和長期神經(jīng)元活性，從而改變突觸和網(wǎng)絡(luò)可塑性［10］?？紤]到GABA神經(jīng)元異常與疾病認(rèn)知障礙之間的聯(lián)系，小白蛋白（PV）陽性γ-氨基丁酸（GABA）中間神經(jīng)元的減少與認(rèn)知障礙的病理生理相關(guān)。據(jù)推測，前額葉皮層中谷氨酸能投射和PV陽性GABA中間神經(jīng)元的低活性引起的興奮性和抑制性（E-I）活性失衡會導(dǎo)致持續(xù)的神經(jīng)放電和伽馬振蕩，從而導(dǎo)致認(rèn)知功能受損［11］。Frank C G van Bussel等［12］研究表明具有較高空腹血糖水平的受試者和具有較高HbA1c水平的受試者的GABA+水平較高，同時(shí)具有高HbA1c水平和較低的認(rèn)知能力的受試者的GABA+水平較高?？傊加?型糖尿病的參與者的GABA能神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)發(fā)生改變，這與較低的認(rèn)知功能有關(guān)，并暗示了潛在的代謝機(jī)制。GABA可通過谷氨酸脫羧酶（GAD）從谷氨酸一步合成GABA能神經(jīng)元。從代謝的觀點(diǎn)來看，GABA的產(chǎn)生既反映了谷氨酰胺-谷氨酸的濃度，又反映了GAD的合成。為了隔離大腦中的有毒氨，增加谷氨酸向谷氨酰胺的通量可能導(dǎo)致認(rèn)知障礙中GABA合成的減少。研究發(fā)現(xiàn)降低的GABA水平可能是抑郁癥，失眠和癲癇發(fā)作與認(rèn)知障礙早期關(guān)聯(lián)的基礎(chǔ)。關(guān)于ACC中GABA降低的研究發(fā)現(xiàn)表明，MCI中GABA穩(wěn)態(tài)紊亂也可能發(fā)生在PCC以外的皮質(zhì)區(qū)域，對認(rèn)知功能可能產(chǎn)生影響［13］。Georg Oeltzschner等人［14］使用7特斯拉單體素磁共振波譜（MRS）在13位健康對照（HC）和13位輕度認(rèn)知障礙（MCI）患者中研究了前部（ACC）和后扣帶回皮質(zhì)（PCC）中幾種腦代謝物的水平。結(jié)果表明，在PCC中，MCI與GABA和谷氨酸減少有關(guān)。遺忘性MCI患者的后扣帶回GABA+大分子水平降低。

2.3 甘氨酸與認(rèn)知障礙

1956年Aprison和Waman第一次提出甘氨酸在哺乳動物的CNS中起著神經(jīng)遞質(zhì)的作用，參與調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)的突觸傳遞。目前公認(rèn)的能與甘氨酸結(jié)合的有四種類型的受體，包括特定的甘氨酸受體（GlyR），離子型谷氨酸受體NMDAR亞型的特異結(jié)合以及γ離子型GABAA受體和GABACR［15］。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，甘氨酸是一個(gè)具有雙面生物活性的分子。一方面，在脊髓，腦干，和視網(wǎng)膜，甘氨酸作為一種抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，介導(dǎo)神經(jīng)元的抑制作用，從而減少興奮性氨基酸釋放，這種抑制作用是由甘氨酸受體介導(dǎo)的。另一方面，在海馬、大腦皮質(zhì)、小腦、及嗅球細(xì)胞甘氨酸也可作為NMDA受體的刺激調(diào)制器，對NMDA受體的激活是必不可少的。甘氨酸能持續(xù)增強(qiáng)或抑制AMPA反應(yīng)通過甘氨酸與NMDA受體和甘氨酸受體結(jié)合。在海馬CA1區(qū)神經(jīng)元，甘氨酸以劑量依賴的方式誘導(dǎo)NMDA受體反應(yīng)的長時(shí)程增強(qiáng)（LTP）和長時(shí)程抑制（LTD）（Gly-LTP和Gly-LTD）［16］。這些NMDA反應(yīng)的改變依賴于NMDA受體的激活。此外，Gly-LTP的誘導(dǎo)需要甘氨酸與NMDA受體結(jié)合，而Gly-LTD要求甘氨酸與NMDA受體和甘氨酸受體這兩種受體結(jié)合。NMDA受體在神經(jīng)發(fā)育、學(xué)習(xí)和記憶、感覺、及突觸可塑性方面有關(guān)鍵作用［17］。

3 總結(jié)與展望

氨基酸類神經(jīng)遞質(zhì)與糖尿病和認(rèn)知功能障礙關(guān)系密切，并且其作用機(jī)制非常復(fù)雜，闡明其對神經(jīng)保護(hù)作用機(jī)制及其與血糖的關(guān)聯(lián)可作為多種因素所致的糖尿病認(rèn)知障礙機(jī)制的新思路。當(dāng)今社會，糖尿病人數(shù)逐年攀升，同時(shí)糖尿病并發(fā)癥糖尿病認(rèn)知障礙也成為人們的熱點(diǎn)研究問題。糖尿病認(rèn)知功能障礙是多因素、多環(huán)節(jié)、多靶點(diǎn)共同作用所致，且近年來糖尿病發(fā)病率逐年升高。因此，得出氨基酸的確切作用機(jī)制，為糖尿病認(rèn)知障礙和認(rèn)知功能障礙的研究提供有力的理論性依據(jù)，將有助于探索糖尿病認(rèn)知功能障礙潛在治療靶點(diǎn)，并有針對性地開展新藥的研發(fā)。