王 虹

天津市濱海新區(qū)大港醫(yī)院感染科，天津 300270

慢乙肝是由乙型肝炎病毒（HBV）感染所致的傳染性疾病，臨床表現(xiàn)為肝區(qū)疼痛、乏力、肝脾腫大等，隨著HBV持續(xù)復(fù)制，可逐漸形成肝纖維化、肝硬化，甚至誘發(fā)肝癌，危及患者生命［1］。目前，乙肝治愈是國(guó)內(nèi)乃至全世界的共同目標(biāo)，但受醫(yī)學(xué)水平限制，臨床干擾素、核苷酸類似物等抗病毒藥物僅可阻止HBV持續(xù)復(fù)制，降低其對(duì)肝功能損傷，達(dá)到部分治愈效果，難以影響HBV原始轉(zhuǎn)錄模版共價(jià)閉合環(huán)狀DNA（cccDNA）活性，無法實(shí)現(xiàn)真正臨床治愈［2］。而隨著醫(yī)學(xué)水平不斷進(jìn)步，依據(jù)HBV生命周期、不同靶點(diǎn)等特征的多種新型藥物尚處于研發(fā)階段，該類藥物對(duì)于慢乙肝治療新方案的制定具有重大意義。本文就抗病毒藥物治療現(xiàn)狀及新藥物研發(fā)最新進(jìn)展進(jìn)行一一綜述。

1 目前抗HBV治療藥物

目前，臨床治療慢乙肝主要分為干擾素與核苷酸類藥物，如α-干擾素、恩替卡韋、替比夫定、替諾福韋酯、阿德福韋酯及拉米夫定，該類藥物均存在各自優(yōu)勢(shì)，抗HBV效果不一［3］。α-干擾素屬于細(xì)胞因子，可起到免疫調(diào)節(jié)、抗腫瘤、抗病毒、組織細(xì)胞分裂等多種作用，在慢乙肝治療中該藥可加快機(jī)體產(chǎn)生抗病毒蛋白，并降解mRNA，從而阻斷病毒蛋白的合成，達(dá)到抑制HBV復(fù)制目的［4-5］。但普通α-干擾素需每日注射或每周注射3次治療，而應(yīng)用聚乙二醇干擾素僅需每周注射1次即可，且療效更佳。涂杰霞等［6］研究發(fā)現(xiàn)，聚乙二醇干擾素治療慢乙肝療效優(yōu)于普通α-干擾素，抑制HBV復(fù)制效果更為持久，且利于改善血清肝纖維化指標(biāo)。恩替卡韋屬于臨床指南推薦的一線抗病毒藥物，進(jìn)入人體后可磷酸化，形成三磷酸脫氧鳥嘌呤核苷類似物，從而競(jìng)爭(zhēng)性抑制HBV逆轉(zhuǎn)錄酶，使得DNA合成終止，進(jìn)而阻斷病毒復(fù)制，減輕對(duì)患者肝功能損傷［7］。俞婷婷等［8］對(duì)比恩替卡韋與阿德福韋酯治療慢乙肝研究顯示，恩替卡韋可延緩慢乙肝發(fā)展，抗HBV效果優(yōu)于阿德福韋酯，且不良反應(yīng)較少。李哲成等［9］研究認(rèn)為，長(zhǎng)期應(yīng)用核苷酸類抗病毒藥物會(huì)出現(xiàn)一定耐藥性，促使病毒基因變異或缺失，且一旦停藥易復(fù)發(fā)，而聚乙二醇干擾素可顯著改善患者肝功能，兩者聯(lián)用可增強(qiáng)治療效果。上述多種抗病毒藥物均可抑制HBV復(fù)制，減輕肝功能損傷，并延緩慢乙肝進(jìn)展，但均無法徹底治愈慢乙肝。

2 慢乙肝治愈難點(diǎn)及HBV復(fù)制特點(diǎn)

目前，抗HBV治療中存在以下難點(diǎn)：（1）cccDNA可隱藏于肝細(xì)胞核的微染色體內(nèi)，而臨床治療方法無法深入細(xì)胞核內(nèi)完成cccDNA清除。（2）外源性DNA進(jìn)入可刺激體內(nèi)免疫反應(yīng)產(chǎn)生IFN-Ⅰ，加快病毒清除，但肝細(xì)胞缺乏上述反應(yīng)。（3）HBsAg內(nèi)存在非感染性亞病毒顆粒，可致使宿主對(duì)HBV耐受。（4）HBV存在10種基因型，感染后不同基因型存在一定差異，臨床治療需囊括常見及少見的基因型。HBV復(fù)制特點(diǎn)：HBV屬于雙鏈環(huán)狀DNA病毒，其為球形結(jié)構(gòu)，由脂質(zhì)包膜的病毒表面蛋白、核心蛋白及核衣殼組成。當(dāng)HBV侵入肝細(xì)胞后，可脫殼轉(zhuǎn)化為雙鏈DNA，進(jìn)入細(xì)胞核后形成cccDNA，cccDNA會(huì)將轉(zhuǎn)錄的病毒RNA釋放至細(xì)胞質(zhì)內(nèi)，產(chǎn)生病毒蛋白，此過程中轉(zhuǎn)錄物前基因組RNA會(huì)轉(zhuǎn)化成新的病毒衣殼。同時(shí)，HBV基因組在病毒編碼聚合酶及反轉(zhuǎn)錄酶復(fù)制合成中，可促使病毒粒子分泌細(xì)胞，也可送入細(xì)胞核內(nèi)補(bǔ)充cccDNA庫。因此，清除HBsAg及cccDNA是治療慢乙肝的重要位點(diǎn)。

3 慢乙肝治療新藥

新型抗HBV藥物研發(fā)主要分為兩大方向，一類是提高宿主機(jī)體免疫，從而間接增強(qiáng)病毒清除能力，另一類是干擾HBV復(fù)制的核心環(huán)節(jié)，阻斷其復(fù)制［10］。目前，針對(duì)上述兩類狀況研究新藥較多，如治療性疫苗、Toll樣受體激動(dòng)劑、入胞抑制劑、RNA干擾藥物、cccDNA靶向藥物等。治療性疫苗：HBV感染所誘發(fā)的機(jī)體免疫應(yīng)答是導(dǎo)致肝損傷及炎癥蔓延的重要機(jī)制，該類疫苗旨在提高機(jī)體免疫應(yīng)答，增強(qiáng)病毒清除能力。臨床研發(fā)的治療性疫苗種類較多，如蛋白疫苗、DNA疫苗、細(xì)胞疫苗等均從不同環(huán)節(jié)增強(qiáng)機(jī)體免疫，滅殺HBV感染細(xì)胞，并抑制HBV復(fù)制。RNA干擾藥物：該類藥物通過RNA干擾，促使HBV某些蛋白表達(dá)關(guān)閉，病毒難以繼續(xù)增殖，從而被機(jī)體免疫清除［11］。入胞抑制劑：HBV侵入機(jī)體需黏附于肝細(xì)胞膜上，并結(jié)合肝細(xì)胞表面表達(dá)的鈉離子-?；悄懰峁厕D(zhuǎn)運(yùn)蛋白（NTCP），細(xì)胞膜融合，于肝細(xì)胞質(zhì)中釋放HBV核衣殼。Myrclude B是HBV包膜內(nèi)的化學(xué)合成脂肽，可競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合NTCP，阻止HBV進(jìn)入肝細(xì)胞內(nèi)。cccDNA靶向藥物：cccDNA屬于HBV合成的原始模版，其深入細(xì)胞核內(nèi)難以徹底清除，是抗病毒藥物停用后復(fù)發(fā)的主要原因。目前，臨床對(duì)于清除cccDNA存在兩種策略，一種是通過設(shè)計(jì)核酸酶對(duì)基因進(jìn)行編輯，另一種是以免疫介導(dǎo)的cccDNA。鋅指核酸酶、轉(zhuǎn)錄激活子樣效應(yīng)因子核酸酶屬于新發(fā)展的基因編輯方法，可特異性識(shí)別并對(duì)基因組DNA序列進(jìn)行切割，使得基因編輯更加高效、靈活，并能實(shí)現(xiàn)在不同細(xì)胞中特異地基因修飾，為乙肝治療提供新的方向［12］。

4 小結(jié)

乙肝是困擾全世界的公共衛(wèi)生問題，治愈是臨床共同努力的目標(biāo)。過去幾十年，乙肝疫苗的全面推廣、抗HBV藥物的不斷研發(fā)，促使HBV防治工作取得長(zhǎng)足進(jìn)步。臨床現(xiàn)有干擾素及核苷酸類藥物雖可抑制HBV復(fù)制，減輕肝臟損傷，但僅可達(dá)到功能性治愈效果，無法徹底清除乙肝病毒。而隨著對(duì)HBV復(fù)制周期深入了解，多種靶向性藥物處于研發(fā)階段，給臨床治療帶來新的選擇，也給徹底治愈慢乙肝帶來希望。