楊 梅，王鈺嬌，何為民

0引言

甲狀腺相關(guān)眼病(thyroid associated ophthalmopathy,TAO)是一種器官特異性自身免疫性疾病，發(fā)病率居成人眼眶病的首位[1]。TAO的病理改變分為兩個階段：早期為活動期，眼外肌及眶內(nèi)組織炎性細(xì)胞浸潤、糖胺聚糖聚積，糖皮質(zhì)激素、放療等抗炎治療尚能取得較好效果；后期為非活動期，眼外肌纖維化、眼眶脂肪組織增生，抗炎治療效果差，只能通過手術(shù)治療改善眼球突出、斜視等癥狀[2]。正確、客觀地評估TAO分期是選擇治療方案的前提，臨床上常采用臨床活動性評分(clinic activity score,CAS)評估TAO炎癥活動情況，選擇治療方案。但CAS主要針對臨床癥狀和體征進(jìn)行計分，對于早期臨床癥狀較輕的TAO患者，CAS不能準(zhǔn)確地反映疾病的炎癥活動情況。約3%～5%的TAO患者并發(fā)壓迫性視神經(jīng)病變(compressive optic neuropathy,CON)[3]，需結(jié)合臨床表現(xiàn)，視力、視野、VEP等眼科檢查，以及客觀的影像學(xué)證據(jù)綜合分析得出診斷。本文將超聲、計算機(jī)斷層掃描技術(shù)(computed tomography，CT)、核磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)、核素掃描顯像在TAO分期及CON中的研究進(jìn)行綜述，以指導(dǎo)臨床醫(yī)生選擇合適的影像學(xué)檢查，進(jìn)行精確地診療。

1評估TAO分期

1.1超聲超聲成像速度快、價格便宜，已廣泛用于TAO的診療。A超、B超、彩色多普勒，分別從眼肌回聲強(qiáng)度、眼肌二維平面圖像、眼眶血流情況評估TAO的分期。A超通過眼外肌的回聲強(qiáng)度，了解眼外肌的病理改變。評估眼外肌回聲強(qiáng)度的指標(biāo)包括眼外肌回聲波峰和眼肌反射率(EMR)?；顒悠诹馨图?xì)胞浸潤、眼外肌水腫，回聲波峰降低；非活動期眼外肌纖維化，回聲波峰增高。EMR是眼肌前后肌鞘之間反射波的平均高度與前鞏膜峰的比值，Prummel等測量16例未經(jīng)治療TAO患者與23例健康對照者的EMR，發(fā)現(xiàn)TAO患者的EMR低于健康對照者；與放療治療無效的TAO患者相比，放療治療有效的TAO患者EMR更低；EMR等于30%為臨界值評估治療效果，陽性預(yù)測值為85%，陰性預(yù)測值為60%[4]。

B超將組織的回聲強(qiáng)度轉(zhuǎn)換為亮度不同的光點(diǎn)，構(gòu)成二維平面圖反映組織的形態(tài)、輪廓及病理特性。TAO炎癥活動期，B超示眼外肌增大，內(nèi)部回聲弱、光點(diǎn)少；非活動期眼外肌回聲強(qiáng)、光點(diǎn)增多[5]。B超測量的眼外肌厚度與眼球突出度具有相關(guān)性。但B超對眶尖結(jié)構(gòu)的評估能力較差、空間分辨率低、檢查結(jié)果易受操作者影響，可重復(fù)性差。

彩色多普勒成像可實時觀察眼眶的血流情況，通過眼眶動脈和靜脈的血流情況評估TAO的分期?；顒悠赥AO患者眼動脈血流速度明顯高于非活動期患者和健康對照組[6]?；顒悠赥AO患者眼外肌增粗壓迫眼上靜脈，眼上靜脈回流受阻、血流速度下降，眼上靜脈血流速度與CAS評分成反比[7]。

1.2 CTCT根據(jù)不同密度的組織對X線有不同的吸收特性，利用計算機(jī)數(shù)字重建技術(shù)將原始X線成像數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)換為不同灰度的二維CT圖像，反映不同密度組織的解剖結(jié)構(gòu)。眼眶脂肪密度低，CT上呈黑色；眼外肌和淚腺密度較高，CT上呈灰色。CT能直觀地顯示眼外肌、淚腺、眶脂肪組織的形態(tài)和密度改變。TAO患者在CT上常表現(xiàn)為眼外肌增粗。Le Moli等[8]通過CT測量TAO患者眼外肌和眼眶橫截面積，發(fā)現(xiàn)眼外肌和眼眶橫截面積之比與CAS評分具有相關(guān)性。Byun等[9]對比活動期TAO患者與非活動期TAO患者、健康對照組眼眶CT的軟組織形態(tài)及密度，發(fā)現(xiàn)活動期TAO患者眼外肌及淚腺體積更大、眶脂肪組織的密度更高；進(jìn)一步將上述差異進(jìn)行Logistic回歸分析，顯示預(yù)測TAO分期的準(zhǔn)確性為84.5%。此外，增強(qiáng)CT還能反映組織的血供情況，TAO活動期眼外肌血流增多CT增強(qiáng)掃描呈輕到中度強(qiáng)化；靜止期眼外肌無強(qiáng)化[10]。CT具有輻射性，且對眼眶組織面積和體積的測量需要工序繁瑣的測量軟件。

1.3 MRIMRI具有多種掃描序列和成像技術(shù)，不僅可以顯示眼眶組織的解剖結(jié)構(gòu)；還能評估組織的功能狀態(tài)，用以判斷TAO患者的分期，選擇合適的治療方案。T2WI圖像的信號強(qiáng)度與組織的含水量成正比，T2WI信號強(qiáng)度能反映TAO的分期。Sillaire等[11]研究表明活動期TAO患者在T2WI上眼外肌呈高信號，而非活動期TAO患者在T2WI上未見高信號；活動期患者在免疫抑制治療后眼外肌的T2WI信號強(qiáng)度減弱。但眶脂肪組織在T2WI上呈高信號，會對眼外肌病理狀態(tài)的評估造成干擾。

T2脂肪抑制序列將T2WI上的脂肪信號轉(zhuǎn)換為低信號，能更好地顯示眼外肌的形態(tài)及信號改變。將眼外肌與自身組織(如顳肌、腦白質(zhì))的T2WI脂肪抑制信號強(qiáng)度之比(signal intensity ratio，SIR)作為活動性分期的評價指標(biāo)，能減少個體差異對分期的影響。治療前后SIR的改變也是評價抗炎治療療效的可行性指標(biāo)。蔡秋月等[12]回顧性分析129例TAO患者、32例健康對照組的眼外肌與同側(cè)腦白質(zhì)的SIR，發(fā)現(xiàn)TAO患者SIR值高于健康對照組；活動期組SIR高于非活動期組；SIR與CAS呈正相關(guān)關(guān)系；以SIR等于1.56評估TAO的分期，其敏感度為65.6%、特異性為89.1%。Kirsch等[13]以眼外肌與同側(cè)顳肌的SIR評估TAO患者的分期，以2.5為SIR的臨界值評估TAO的分期敏感度和特異度分別為75%和100%。Ortiz-Basso等[14]研究表明在糖皮質(zhì)激素治療后TAO患者各條眼外肌的SIR均減少。但部分TAO患者眼外肌纖維化使靜脈回流受阻，也會導(dǎo)致眼外肌水腫，MRI增強(qiáng)掃描能將其與炎癥性水腫區(qū)分開來。

MRI增強(qiáng)掃描分為MRI常規(guī)增強(qiáng)掃描和MRI動態(tài)增強(qiáng)掃描。MRI常規(guī)增強(qiáng)掃描，在靜脈注入對比劑后再成像，提高病變組織與正常組織的信號對比度。常采用T1增強(qiáng)脂肪抑制序列：活動期TAO患者眼外肌微循環(huán)增多，T1增強(qiáng)脂肪抑制序列明顯強(qiáng)化；纖維化期眼外肌微循環(huán)減少，T1增強(qiáng)脂肪抑制序列信號降低[13,15]。Tortora等[16]對比T1增強(qiáng)脂肪抑制序列與STIR評估TAO分期的作用，發(fā)現(xiàn)T1增強(qiáng)脂肪抑制序列的敏感度和特異度更高。

MRI動態(tài)增強(qiáng)掃描在注入對比劑后根據(jù)工作站上組織的時間信號強(qiáng)度曲線，分析其血流灌注和血管通透性情況，反映眼外肌的微循環(huán)改變。MRI動態(tài)增強(qiáng)掃描的相關(guān)參數(shù)是評估TAO分期的有效指標(biāo)。Jiang等[17]分析健康對照者、活動期TAO患者和非活動期TAO患者的MRI動態(tài)增強(qiáng)掃描結(jié)果，發(fā)現(xiàn)達(dá)峰時間(time to peak enhancement,Tpeak)、強(qiáng)化率(enhancement ratio，ER)、流出率(washout ratio，WR)在三者間有區(qū)別；且最小Tpeak、最大ER、最大WR與CAS具有相關(guān)性；以最大WR等于13.5%為臨界值評估TAO的分期，陽性預(yù)測值為94.44%。吳桐等[18]分析88例活動期、48例非活動期TAO患者，40例健康對照者的MRI動態(tài)增強(qiáng)掃描結(jié)果，顯示TAO組各條眼外肌的早期強(qiáng)化系數(shù)(early enhancement coefficient，EEC)、峰值強(qiáng)化系數(shù)(maximum enhancement coefficient,Emax)和清除系數(shù)(wash-out coefficient,WC5min)小于健康對照組；活動期TAO患者下直肌和內(nèi)直肌EEC、Emax、WC5min高于非活動期。

MRI彌散成像技術(shù)包括彌散加權(quán)成像(diffusion-weighted imaging，DWI)和彌散張量成像(diffusion tensor imaging,DTI)。DWI-MRI反映組織間水分子的隨機(jī)運(yùn)動及擴(kuò)散情況，以表觀擴(kuò)散系數(shù)(n-ADC)表示彌散量。Politi等[15]比較TAO患者與正常對照組的眼外肌的n-ADC，發(fā)現(xiàn)TAO患者眼外肌n-ADC高于正常對照組，并與CAS相關(guān)。DTI-MRI則反映各個方向上水分子的彌散量，Chen等[19]發(fā)現(xiàn)TAO患者眼外肌的平均擴(kuò)散率(mean diffusivity,MD)，軸向擴(kuò)散率(axial diffusivity,AD)和徑向擴(kuò)散率(radial diffusivity,RD)均顯著高于正常對照組，活動期患者的MD和AD明顯高于非活動期患者。多變量回歸分析發(fā)現(xiàn)內(nèi)直肌的MD結(jié)合病程預(yù)測疾病炎癥活動性的靈敏度為68.4%,特異性為96.9%。

MRI的多個成像序列參數(shù)均顯示活動期與非活動期存在差異，但目前尚無統(tǒng)一的評估TAO分期標(biāo)準(zhǔn)。對比各MRI成像序列評估TAO分期的敏感度和特異度，找出最佳地評估TAO分期的MRI指標(biāo)，可能是之后的研究熱點(diǎn)。

1.4放射性核素顯像放射性核素及其標(biāo)記的化合物，能被正?；虿∽兊慕M織、器官選擇性地吸收。靜脈注入放射性藥物后，利用核醫(yī)學(xué)顯像裝置獲取放射性物質(zhì)在體內(nèi)的分布及量變情況，對疾病進(jìn)行定性、定位、定量的診斷。核素顯像技術(shù)對評估TAO的分期也有較高的應(yīng)用價值。

放射性核素標(biāo)記的活動期TAO球后特異性表達(dá)的受體結(jié)合物或細(xì)胞因子抗體，經(jīng)靜脈注入體內(nèi)后將與球后特異性細(xì)胞受體或細(xì)胞因子結(jié)合，依據(jù)球后放射性核素攝取率，在細(xì)胞和分子水平評估TAO的分期。研究發(fā)現(xiàn)TAO患者球后浸潤的炎癥細(xì)胞及激活的成纖維細(xì)胞高表達(dá)生長抑素受體[20-21]。Sun等[22]對304例活動期TAO患者，74例非活動期TAO患者，128例甲狀腺功能亢進(jìn)患者，100例正常對照者進(jìn)行99mTc-奧曲肽(生長抑素類似物)SPECT顯像檢查。結(jié)果顯示活動期TAO患者與非活動期TAO患者、甲狀腺功能亢進(jìn)患者、健康對照者的眼眶99mTcm攝取率有差異；TAO患者眼眶99mTc攝取率與CAS高度相關(guān)；評估TAO分期的敏感度為100%，特異度為89.4%；活動期TAO患者免疫抑制治療后眼眶99mTcm攝取率減少。腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor，TNF-α)是一種參與TAO炎癥反應(yīng)的細(xì)胞因子，眼眶TNF-α表達(dá)量與TAO的分期有關(guān)[23]。Rebelo等對25例TAO患者，10例健康對照者進(jìn)行99mTc-TNF-α抗體顯像檢查，結(jié)果表明TAO患者球后99mTc聚集量高于健康對照者；活動期高于非活動期，且與CAS評分相關(guān)[24]；診斷TAO分期的靈敏度和特異度分別為96.3%和71.4%。99mTc-DTPA是一種炎癥反應(yīng)標(biāo)記物，正常情況下99mTc-二乙三胺五乙酸(DTPA)不能通過毛細(xì)血管，炎癥反應(yīng)部位毛細(xì)血管通透性增高，99mTc-DTPA經(jīng)擴(kuò)張的毛細(xì)血管壁滲漏于組織液中，聚集在炎癥區(qū)。研究表明眼眶99mTc-DTPA攝取率與CAS評分具有相關(guān)性，在免疫治療后攝取率降低[25]。核素顯像能在細(xì)胞和分子水平分析TAO眼眶炎癥活動情況、評價治療效果，靈敏度和特異度高；但核素顯像價格高昂，具有一定的輻射性。

2 CON的影像學(xué)研究

CON是TAO最嚴(yán)重的并發(fā)癥，嚴(yán)重?fù)p害患者視力，影響患者的生活質(zhì)量[26-27]。TAO患者增粗的眼外肌擠壓視神經(jīng)是CON主要的致病原因[26]。CT和MRI對眶尖眼外肌、視神經(jīng)的分辨率高，對視神經(jīng)受壓情況及病理改變有較好的評估作用，是研究CON的主要影像學(xué)方法。

2.1 CT研究者使用CT定量測量眼外肌直徑、面積、體積，評估眶尖擁擠程度，為診斷CON提供客觀的證據(jù)。Barrett等[28]提出以肌肉指數(shù)(muscle index，MI)評價眶尖視神經(jīng)的受壓程度。球后視神經(jīng)至眶尖的中間冠狀位截面上，穿過視神經(jīng)做一條垂直線和一條水平線；上、下直肌的垂直徑之和與眼眶高度的比值為垂直MI，內(nèi)、外直肌的水平徑之和與眼眶寬度的比值為水平MI，將垂直MI和水平MI中較大的一個作為最終MI；當(dāng)MI<50%時可以排除CON。Monteiro等[29]發(fā)現(xiàn)以MI=60%為界值，其識別CON的靈敏度為79%、特異度為72%。雖然MI對排除CON有較高的應(yīng)用價值，但其診斷CON的靈敏度和特異度較低。隨著CT成像技術(shù)的不斷發(fā)展，CT能更準(zhǔn)確地測量眼眶組織的面積與體積。Goncalves等[30]嘗試通過測量眼外肌面積和體積作為判斷眶尖擁擠的指標(biāo)，提高評估CON的靈敏度和特異度。在距兩側(cè)顴骨連線18mm后的冠狀面上測量眼外肌總面積與眼眶面積的比值，以57.5%為界值診斷CON的敏感度為91.7%、特異度為89.8%。

Goncalves等[31]進(jìn)一步測量眼眶眼外肌體積與眶脂肪體積之比作為眼眶肌肉擁擠指數(shù)(volumetric orbital muscle crowding index，VCI)，視神經(jīng)中段至眶尖的眼外肌體積與眶脂肪體積之比作為眶尖肌肉擁擠指數(shù)(volumetric orbital apex crowding index,VACI)，與VCI相比，VACI能更好地預(yù)測CON。以VACI=4.14為界值，評估CON的特異度和敏感度分別為90%、87%。CT定量測量眼眶組織面積、體積對CON的預(yù)測性高，但測量方法復(fù)雜，難以在臨床上應(yīng)用。探究更簡便易行，準(zhǔn)確性高的評估CON方法是今后的研究方向。由于CT對眶骨有較好的成像效果，還可以用于CON患者眶減壓術(shù)前評估眼眶骨質(zhì)結(jié)構(gòu)，計劃手術(shù)方式。

2.2 MRIMRI利用視神經(jīng)信號參數(shù)的改變，診斷CON。Beata等用MRI檢查23例中重度TAO患者和14例CON患者，發(fā)現(xiàn)T2WI上視神經(jīng)鞘液信號缺失的比例分別為24%和57%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。MRI上視神經(jīng)鞘液缺失可能是診斷CON有用的影像學(xué)指標(biāo)，但需要更大樣本量來驗證[32]。MR-DTI也用于評估TAO患者的視神經(jīng)情況，Berna等對比TAO患者與正常對照組MR-DTI上視神經(jīng)的MD和各向異性分?jǐn)?shù)(fractional anisotropy,FA)，發(fā)現(xiàn)TAO患者視神經(jīng)MD值增加、FA值減少，且改變部位與視野有很強(qiáng)的相關(guān)性[33]。Chen等[19]也發(fā)現(xiàn)TAO患者M(jìn)R-DTI上視神經(jīng)的平均、軸向和徑向擴(kuò)散率低于正常對照組。說明在未發(fā)生CON之前，TAO患者視神經(jīng)已經(jīng)出現(xiàn)病理改變。還需要前瞻性研究，評估MR-DTI相關(guān)參數(shù)在CON病程中的變化情況，用于早期預(yù)測CON。

3鑒別診斷

TAO是眼外肌增粗最常見的疾病，但眼外肌增粗對診斷TAO不具有特異性。眼眶炎性假瘤、血管畸形、眼眶腫瘤也可表現(xiàn)為眼外肌增粗。因此，結(jié)合病史、臨床特征及影像學(xué)表現(xiàn)，對TAO的鑒別診斷具有重要意義。

3.1眼眶炎性假瘤眼眶炎性假瘤是原發(fā)于眼眶的慢性非特異性炎性疾病，可累及多個眼眶結(jié)構(gòu)。根據(jù)受累部位分為不同的亞型，累及眼外肌時稱為肌炎型[34]。肌炎型眼眶炎性假瘤眼外肌增粗，易與TAO混淆。但其以單側(cè)、單條眼外肌受累為主，肌腱與肌腹同時受累；TAO雙眼多條眼外肌受累多見，眼外肌肌腹增粗肌腱正常[35-36]。眼眶炎性假瘤起病急，常伴有劇烈的眼眶疼痛，糖皮質(zhì)激素治療后癥狀可在幾天內(nèi)迅速緩解[34]；TAO一般不伴有劇烈的眶部疼痛，病程在幾個月到幾年不等[27]。

3.2血管畸形眼眶血管畸形主要指頸動脈海綿竇瘺，頸內(nèi)動脈或頸外動脈與海綿竇之間形成了瘺口，導(dǎo)致眼眶靜脈壓增高、眼部血液回流障礙，表現(xiàn)為結(jié)膜、眼瞼腫脹，眼外肌增粗[37]。但是頸動脈海綿竇瘺伴有與脈搏節(jié)律一致的搏動性眼球突出，觸診眼球有震顫感，聽診眶部可聞及雜音。CT或MRI上見多條眼外肌增粗、海綿竇擴(kuò)大、眼上靜脈明顯增粗；CT或MRI血管造影可見異常的血管[38-40]。

3.3腫瘤眼眶內(nèi)原發(fā)性和轉(zhuǎn)移性腫瘤直接侵犯眼外??；或眶內(nèi)占位壓迫眼上靜脈，靜脈回流受阻也能使眼外肌增粗[41]。受累的眼外肌常呈結(jié)節(jié)狀、邊界不清，以單側(cè)、單條眼外肌受累為主，僅15%患者雙側(cè)眼外肌受累。還可表現(xiàn)為眼外肌肌腱、眶脂肪和眶骨受累，伴隨全身癥狀[42]。

4小結(jié)

綜上所述，超聲、CT和MRI、放射性核素顯像對評估TAO的分期和診斷CON均有一定的應(yīng)用價值。雖然放射性核素顯像檢查費(fèi)用較高以及具有輻射，但是MRI及放射性核素顯像對評估TAO分期的特異性均較高。此外，CT和MRI均能用于輔助診斷CON，但仍需要簡化測量方法以及改善測量參數(shù)，使其更加準(zhǔn)確地應(yīng)用于TAO臨床研究。