韓雅潔 范小倩 鞏彩霞 趙子龍 喬成棟

(1.蘭州大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，甘肅 蘭州 730000； 2.蘭州大學(xué)第一醫(yī)院老年病科，甘肅 蘭州 730000)

致心律失常性左室心肌病(arrhythmogenic left ventricular cardiomyopathy，ALVC)主要表現(xiàn)為左室心肌不同程度的被脂肪和纖維組織替代，通常在心肌的外1/3和室間隔右側(cè)以圓周帶的形式出現(xiàn)[1]，多伴有左室源性心律失常和心力衰竭。影像學(xué)檢查通常表現(xiàn)為嚴(yán)重的左室功能障礙，右室功能保留至輕度受損[2]。ALVC起病隱匿，不易被早期診斷，部分患者可無(wú)明顯癥狀而以猝死為首發(fā)表現(xiàn)，或是只有在尸檢時(shí)才被發(fā)現(xiàn)。雖然有少數(shù)研究詳細(xì)說(shuō)明了這種罕見(jiàn)的疾病，但大多數(shù)都是病例報(bào)道[3-4]，臨床研究仍很薄弱，且缺乏明確的診斷標(biāo)準(zhǔn)，使其診斷具有挑戰(zhàn)性，常被誤診為其他疾病。ALVC是一種非常罕見(jiàn)的非缺血性心肌病，其發(fā)病機(jī)制、診斷特征及治療預(yù)后目前尚未得到很好的研究。因此，通過(guò)對(duì)ALVC的流行病學(xué)、發(fā)病機(jī)制、診斷特征及治療等方面的研究，提高對(duì)其臨床認(rèn)識(shí)，為今后制定診斷標(biāo)準(zhǔn)，明確臨床決策和規(guī)范臨床管理提供新的依據(jù)?，F(xiàn)就ALVC的研究進(jìn)展予以綜述。

1 流行病學(xué)

隨著對(duì)疾病亞型的認(rèn)識(shí)，現(xiàn)提出更廣泛的術(shù)語(yǔ)“致心律失常性心肌病(arrhythmogenic cardiomyopathy，ACM)”，包括3種亞型：致心律失常性右室心肌病，致心律失常性雙心室性心肌病和ALVC[5]。ACM的人群發(fā)病率為1∶5 000～1∶2 500[6]，在75%的晚期ACM患者中，左右心室可同時(shí)受累，但孤立的左室受累極其少見(jiàn)[4]。在一項(xiàng)研究中，接受心臟磁共振檢查的35 845例患者中有53例患者被診斷為ALVC，占0.15%[2]。在一項(xiàng)對(duì)200例ACM患者的研究中，5%的患者有孤立性左室受累[7]。ALVC存在廣泛的年齡范圍(從青春期到80歲以上)[1]，但由于ALVC的臨床表現(xiàn)存在廣泛的變異性，臨床上對(duì)ALVC的認(rèn)識(shí)尚不足，且缺乏明確的診斷標(biāo)準(zhǔn)，常被誤診為其他疾病，導(dǎo)致其發(fā)病率可能被低估。

2 發(fā)病機(jī)制

2.1 ALVC與橋粒基因突變

引起ACM突變的大多數(shù)基因(約80%)是在橋粒蛋白中[8]，已知多個(gè)橋?；蚺cALVC密切相關(guān)[1]。心肌組織的結(jié)構(gòu)和功能完整性依靠橋粒的支持作用，橋粒在相鄰心肌細(xì)胞之間形成細(xì)胞間連接，對(duì)于心肌組織的正常機(jī)械和電功能至關(guān)重要。橋?；蛲蛔冋T發(fā)ALVC的機(jī)制可能包括以下幾點(diǎn)：(1)正常的橋粒把中間纖維固定在鄰近細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)膜上，使組織具有強(qiáng)度[9]。橋?；蛲蛔儠?huì)影響組織承受機(jī)械應(yīng)力的能力，導(dǎo)致心肌細(xì)胞分離和壞死，進(jìn)而被纖維和/或脂肪細(xì)胞所取代[10]。特別是機(jī)械應(yīng)力大的部位容易受損[11]，這可解釋為什么ACM易累及心室壁機(jī)械應(yīng)力薄弱區(qū)，如右室“發(fā)育不良三角區(qū)”和左室后外側(cè)壁。(2)橋粒結(jié)構(gòu)對(duì)于心肌閏盤的結(jié)構(gòu)完整性和生理功能具有非常重要的作用。橋粒突變會(huì)改變橋粒的三維結(jié)構(gòu)、長(zhǎng)度和閏盤總量[8]。這可能觸發(fā)閏盤重構(gòu)，改變機(jī)械穩(wěn)定性和細(xì)胞之間的電耦合，改變核信號(hào)和轉(zhuǎn)錄活性，特別是通過(guò)Wnt/β-catenin通路，導(dǎo)致脂肪和纖維基因的表達(dá)增加，促進(jìn)纖維脂肪替代的發(fā)生[12]。(3)橋粒功能障礙可能會(huì)導(dǎo)致機(jī)械細(xì)胞間黏附的喪失，并導(dǎo)致其他閏盤蛋白，即縫隙連接蛋白43和鈉通道的下調(diào)和/或分布改變[13]。這些改變導(dǎo)致快速性室性心律失常的發(fā)生，促進(jìn)疾病的進(jìn)展。因此，橋粒蛋白基因突變?cè)贏LVC疾病表達(dá)中起著至關(guān)重要的作用。

2.2 ALVC與其他機(jī)制

最近的研究表明，ALVC表型可能是慢性心肌炎的結(jié)果。非感染性心肌炎癥似乎是心律失常性心肌病自然史的一部分[14]。許多既往診斷心肌炎的患者最終被診斷為ALVC[1]。研究者認(rèn)為橋粒基因突變引起的細(xì)胞間黏附和中間絲功能受損可導(dǎo)致非特異性炎癥反應(yīng)，此后壞死和炎癥被纖維或纖維脂肪組織修復(fù)[10]。ALVC患者的心內(nèi)膜活檢證實(shí)了這些個(gè)體心肌中有淋巴細(xì)胞和漿細(xì)胞浸潤(rùn)，也證實(shí)了這種觀點(diǎn)[15]。

ALVC的進(jìn)展被認(rèn)為也與運(yùn)動(dòng)引起的反復(fù)機(jī)械應(yīng)力有關(guān)，由于心肌細(xì)胞-細(xì)胞間的黏附缺陷，反復(fù)機(jī)械應(yīng)力可能會(huì)加速心肌細(xì)胞的死亡[16]。因此，諸如運(yùn)動(dòng)過(guò)度之類的疾病調(diào)節(jié)劑可能在基因突變患者的表型表達(dá)中起關(guān)鍵作用，可能是致命性心律失常的關(guān)鍵觸發(fā)因素[6]。此外，ALVC的發(fā)病還可能與心肌先天性發(fā)育不良[17]和病毒感染[18]等相關(guān)，具體機(jī)制還有待進(jìn)一步探究。

3 診斷

ALVC發(fā)病隱匿，且無(wú)特異的臨床癥狀，多數(shù)患者以暈厥和猝死為首發(fā)表現(xiàn)，有些患者在尸檢中才被確診。Sen-Chowdhry等[1]在2008年首次確定ALVC的臨床診斷特征，診斷標(biāo)準(zhǔn)一直沿用至今，但缺乏明確的定義，敏感性較低，臨床上ALVC患者常被誤診為其他疾病。在一項(xiàng)研究中，50%確診為ALVC的患者以前被誤診為病毒性心肌炎、擴(kuò)張型心肌病、肥厚型心肌病或特發(fā)性室性心動(dòng)過(guò)速(室速)等其他疾病[1]。因此，明確ALVC的診斷標(biāo)準(zhǔn)迫在眉睫。

ALVC患者在診斷過(guò)程中首先應(yīng)了解至少三代人的詳細(xì)家族史，重點(diǎn)關(guān)注不明原因的暈厥和猝死史，不僅要關(guān)注先證者心肌病的存在，而且要關(guān)注其他心肌病類型、心律失常類型、傳導(dǎo)系統(tǒng)疾病、骨骼肌病和皮膚特征(如毛發(fā)和掌跖角化病)。應(yīng)對(duì)所有家庭成員進(jìn)行仔細(xì)的體格檢查和心電圖、超聲心動(dòng)圖、24小時(shí)動(dòng)態(tài)心電圖監(jiān)測(cè)，必要時(shí)行基因檢測(cè)及CMR，以明確是否需植入植入型心律轉(zhuǎn)復(fù)除顫器(implantable cardioverter defibrillator，ICD)預(yù)防心源性猝死及致命性心律失常的發(fā)生[19]。

目前，ALVC患者的基因檢測(cè)多用于先證者的家庭成員早期識(shí)別或排除疾病，鑒別有疾病風(fēng)險(xiǎn)的親屬，并進(jìn)行遺傳咨詢。然而在50%的ACM患者中，檢測(cè)結(jié)果為陰性[20]，但這并不能排除未知基因突變或篩選技術(shù)不完整的可能性。與ACM的其他亞型一樣，ALVC在大多數(shù)情況下以常染色體顯性遺傳。已知PKP2、DSP、JUP、DSG2和DSC2等橋粒基因的致病性突變與ALVC有關(guān)[1]。此外，F(xiàn)LNC基因被描述與ALVC相關(guān)[21]；有專家報(bào)道了TMEM43基因突變與ALVC相關(guān)的病例[4，22]；在一個(gè)ALVC家族中證實(shí)了DES突變的致病性[17]；在一個(gè)瑞士家族的ALVC患者中發(fā)現(xiàn)ACTN2突變[3]；在加拿大人群中發(fā)現(xiàn)了LUMA突變，與ALVC具有較高相關(guān)性[19]；2019年美國(guó)心律協(xié)會(huì)(HRS)關(guān)于ACM評(píng)估、危險(xiǎn)分層及管理專家共識(shí)中指出，與ALVC可能相關(guān)的基因突變可能還包括：BAG3、KCNH2、KCNQ1、LDB3、NKX2-5、RBM20、SCN5A、TRPM4、desmin、α-actinin以及線粒體突變等，具體機(jī)制還有待更深入的研究[23]。由于高成本和低診斷率，遺傳篩查在臨床實(shí)踐中并未常規(guī)應(yīng)用。但隨著遺傳學(xué)方面的進(jìn)步，如新的高通量基因測(cè)序工具，全球整合的大型數(shù)據(jù)庫(kù)的應(yīng)用及新的生物信息學(xué)工具的開(kāi)發(fā)，可能會(huì)提高基因檢測(cè)的診斷率，從而更好地理解疾病的發(fā)病機(jī)制。

心電圖作為一種簡(jiǎn)單且廉價(jià)的方法成為一種基本的診斷方式。根據(jù)現(xiàn)有的ALVC診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]，其最具特征性的心電圖特點(diǎn)包括：(1)V5，V6±V4，I，aVL中無(wú)法解釋的T波倒置；(2)心電圖或動(dòng)態(tài)心電圖監(jiān)測(cè)記錄的左室起源的右束支傳導(dǎo)阻滯形態(tài)的持續(xù)性、非持續(xù)性室速或運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)中頻發(fā)的室性期前收縮(右束支傳導(dǎo)阻滯形態(tài))。除此之外，肢體導(dǎo)線中的低QRS波群電壓(<0.5 mV)似乎可預(yù)測(cè)左室受累[24]。de Lazzari等[25]證實(shí)，額平面的低波群QRS波群壓比下側(cè)導(dǎo)聯(lián)的T波倒置更能準(zhǔn)確地預(yù)測(cè)左室受累。對(duì)于懷疑有ALVC的所有患者，應(yīng)進(jìn)行24小時(shí)動(dòng)態(tài)心電圖監(jiān)測(cè)，超過(guò)1 000個(gè)室性期前收縮和/或非持續(xù)性室速應(yīng)被重視[19]。

超聲心動(dòng)圖也是常用的無(wú)創(chuàng)性和篩查疑似患者的檢查。ALVC在超聲心動(dòng)圖中最具特征性的表現(xiàn)為：不同程度的左室擴(kuò)張、室壁運(yùn)動(dòng)障礙、收縮功能障礙以及左室動(dòng)脈瘤[1]。然而，在ALVC早期，在無(wú)明顯的收縮功能障礙或左室擴(kuò)張的情況下，其敏感性和特異性不高且易受其他疾病(肥胖和肺氣腫)的影響，對(duì)于ALVC患者的診斷意義欠佳[26]。

電子束CT及多層CT可發(fā)現(xiàn)心臟結(jié)構(gòu)和血流動(dòng)力學(xué)的異常，但由于輻射負(fù)荷高，而且對(duì)植入ICD的患者具有一定的局限性，所以不作為最佳的影像學(xué)檢查[11]。但心臟CT在排除了冠狀動(dòng)脈疾病的同時(shí)，也可正確識(shí)別出心外膜下脂肪浸潤(rùn)，說(shuō)明了心臟CT在冠狀動(dòng)脈評(píng)估之外，有診斷ALVC的潛在價(jià)值[27]。

CMR檢查是近年心臟疾病診斷領(lǐng)域的一項(xiàng)新技術(shù)，具有較高的分辨率，是目前理想的發(fā)現(xiàn)心肌脂肪浸潤(rùn)的無(wú)創(chuàng)性檢查方法。CMR是診斷ALVC的關(guān)鍵工具，約83.8%的ALVC患者存在心外膜下脂肪浸潤(rùn)。ALVC的典型CMR特征包括左室脂肪或纖維脂肪浸潤(rùn)伴左室收縮功能障礙[1]。Feliu等[5]描述了ALVC新的CMR特征，心外膜下左室壁脂肪浸潤(rùn)在CMR圖像上表現(xiàn)為局灶性不規(guī)則的心外膜輪廓，形似被咬的奶酪，故被稱為“鼠咬征”，具有高度特異性。

磁共振心肌延遲強(qiáng)化利用了釓對(duì)比劑能在病變心肌細(xì)胞內(nèi)緩慢聚集和排空延遲的特點(diǎn)，可準(zhǔn)確識(shí)別心肌纖維脂肪替代區(qū)域。左室心肌心外膜下/心肌中層廣泛延遲釓強(qiáng)化是ALVC的診斷要點(diǎn)之一[1]。心肌延遲強(qiáng)化在ACM心肌纖維化中的診斷準(zhǔn)確性非常高(特異性和陽(yáng)性預(yù)測(cè)值接近100%)[28]。

組織活檢被認(rèn)為是確診ALVC的金標(biāo)準(zhǔn)，可見(jiàn)心肌被脂肪組織或纖維脂肪組織所替代[1]。研究發(fā)現(xiàn)活檢心肌細(xì)胞中有淋巴細(xì)胞和漿細(xì)胞浸潤(rùn)，支持非感染性心肌炎癥可能是ACM自然史的一部分[15]。心內(nèi)膜活檢雖然可確診ALVC，但由于樣本位置和數(shù)量的限制，其假陰性較高，且危險(xiǎn)性較大，多不作為常規(guī)檢查。

4 治療

4.1 一般原則

ACM的治療方法已被推薦可直接適用于ALVC，但缺乏明確的治療方法。其治療目標(biāo)包括：(1)通過(guò)減少潛在癥狀性心律失常事件，改善生活質(zhì)量；(2)預(yù)防引起右室、左室或雙心室心力衰竭的疾病進(jìn)展；(3)減少心律失常和心力衰竭相關(guān)的死亡；(4)家庭高危人群的識(shí)別與高危人群心血管事件的預(yù)防[29]。

4.2 治療方案

4.2.1 改變生活方式

臨床上ACM更多見(jiàn)于運(yùn)動(dòng)員和年輕人。在意大利，ACM是年輕運(yùn)動(dòng)員死亡的主要原因[8]。研究表明，ALVC患者劇烈運(yùn)動(dòng)會(huì)導(dǎo)致心源性猝死和疾病進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加，在運(yùn)動(dòng)前執(zhí)行篩查程序可使死亡率明顯下降[30]。指南建議，應(yīng)鼓勵(lì)患者避免參加競(jìng)爭(zhēng)性和頻繁的高強(qiáng)度耐力訓(xùn)練，降低發(fā)生室性心律失常的風(fēng)險(xiǎn)并減緩結(jié)構(gòu)性疾病的進(jìn)展，但較低強(qiáng)度的運(yùn)動(dòng)可能是推薦的[23]。

4.2.2 藥物治療

4.2.2.1 抗心律失常藥物 合并結(jié)構(gòu)性心肌病發(fā)生的室速是心律失常治療領(lǐng)域的挑戰(zhàn)，目前常用的抗心律失常藥物包括β受體阻滯劑、胺碘酮、索他洛爾和氟卡胺等，以期減少室速發(fā)作，緩解癥狀，改善心功能，控制心律失常，必要時(shí)可聯(lián)用。但抗心律失常藥物的療效并不樂(lè)觀，87%的患者平均2～4種抗心律失常藥物治療無(wú)效，其中47%的患者胺碘酮無(wú)效[31]?，F(xiàn)缺乏對(duì)ALVC抗心律不齊藥物治療的系統(tǒng)評(píng)價(jià)，其有效率還需更大規(guī)模的臨床研究來(lái)證實(shí)。

4.2.2.2 心力衰竭治療 如果出現(xiàn)右心衰竭或左心衰竭，指南推薦使用血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑、血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑、β受體阻滯劑和醛固酮拮抗劑等藥物糾正心力衰竭，必要時(shí)可用血管擴(kuò)張劑(羥基噻嗪和硝酸異山梨酯)降低心臟前負(fù)荷[23]。對(duì)于充血性心力衰竭癥狀的治療包括使用袢利尿劑和容量控制，推薦低鈉飲食[18]；對(duì)于洋地黃的使用，能否獲益還存在爭(zhēng)議[23]。

4.3 手術(shù)治療

4.3.1 射頻導(dǎo)管消融

射頻導(dǎo)管消融和抗心律失常藥物是目前結(jié)構(gòu)性心肌病室速治療的基石。最初，主要使用單純心內(nèi)膜射頻導(dǎo)管消融治療室速，但在其隨訪中3年復(fù)發(fā)率為91%，被認(rèn)為是ACM中室速的姑息性治療[32]。隨著對(duì)疾病發(fā)病機(jī)制及心外膜消融的認(rèn)識(shí)，對(duì)非缺血性心肌病患者，目前多采用內(nèi)外膜聯(lián)合消融，其室速?gòu)?fù)發(fā)及再住院率均優(yōu)于單純內(nèi)膜組，還可提高長(zhǎng)期存活率[33]。meta分析顯示，無(wú)論是缺血性心肌病還是非缺血性心肌病室速，在室速?gòu)?fù)發(fā)率及全因死亡率方面，內(nèi)外膜聯(lián)合消融均低于單純心內(nèi)膜組[34]。現(xiàn)內(nèi)外膜聯(lián)合消融在ALVC治療方面越來(lái)越受到青睞。

4.3.2 ICD

ALVC患者易發(fā)生危及生命的心律失常和心源性猝死。ICD是預(yù)防猝死最有效的措施，可提高患者的生存率，適用于一些具有猝死危險(xiǎn)因素的高?；颊撸苡行ьA(yù)防致死性心律失常，降低死亡率，改善長(zhǎng)期預(yù)后。以惡性室性心律失常為主要表現(xiàn)的結(jié)構(gòu)性心肌病，可能不能通過(guò)射頻導(dǎo)管消融術(shù)完全消除致心律失常的發(fā)生，因此植入ICD作為ALVC患者心源性猝死的二級(jí)預(yù)防[35]。對(duì)于ALVC患者是否植入ICD，應(yīng)當(dāng)由患者和醫(yī)生在綜合評(píng)估獲益與風(fēng)險(xiǎn)后共同決定。但目前仍缺乏足夠的證據(jù)證實(shí)ALVC患者ICD植入能否改善疾病預(yù)后、預(yù)防猝死或降低死亡率，這還需大規(guī)模臨床試驗(yàn)證實(shí)，嚴(yán)格掌握適應(yīng)證仍是目前臨床面臨的問(wèn)題。

4.3.3 心臟移植

心臟移植是治療終末期心臟病的一種有效方法，當(dāng)患者進(jìn)入終末期心力衰竭以及出現(xiàn)難治性致命性室性心律失常時(shí)，可考慮行心臟移植治療[11]，但由于供體的缺乏使其開(kāi)展受到限制。而替代療法(機(jī)械輔助裝置、再生醫(yī)學(xué)及異種心臟移植等)[36]也因出血、血栓、感染和生活質(zhì)量等問(wèn)題限制了臨床的應(yīng)用[37]。心臟移植還有待未來(lái)繼續(xù)深入研究，從而開(kāi)啟終末期心臟病治療的新時(shí)代。

5 結(jié)語(yǔ)

在過(guò)去的幾十年中，ALVC在臨床和致病性研究方面均取得了巨大的進(jìn)步。但由于ALVC遺傳異質(zhì)性高，為避免誤診及更好地診斷治療，應(yīng)更深入地了解潛在的基因型表型相關(guān)性，將最新的先進(jìn)無(wú)創(chuàng)成像技術(shù)和基因型特異性生物標(biāo)志物，完善并整合到診斷標(biāo)準(zhǔn)中，為今后總結(jié)出既包括臨床病理學(xué)又涵蓋遺傳學(xué)的新的明確診斷標(biāo)準(zhǔn)提供支持，從而為臨床ALVC的早期診斷奠定基礎(chǔ)，也為更系統(tǒng)深入地揭示ALVC致病的分子機(jī)制，實(shí)現(xiàn)對(duì)高危人群的早期干預(yù)和防止猝死提供理論指導(dǎo)。