馬艷 高微微

復(fù)治肺結(jié)核患者是指因結(jié)核病不合理或不規(guī)律抗結(jié)核治療≥1個(gè)月，以及初治失敗或復(fù)發(fā)的肺結(jié)核患者[1]。2017年，全球復(fù)治肺結(jié)核(不包括復(fù)發(fā)患者)治療成功率為61%[2]。在中低收入國(guó)家，每年有10%～20%結(jié)核病患者因治療失敗、治療中斷或復(fù)發(fā)而成為復(fù)治肺結(jié)核患者，進(jìn)而開(kāi)始使用世界衛(wèi)生組織(World Health Organization，WHO)推薦的標(biāo)準(zhǔn)化治療方案(即Ⅱ類治療方案)[3-5]。然而，標(biāo)準(zhǔn)化方案的實(shí)施中復(fù)治患者中耐藥結(jié)核病的治療面臨嚴(yán)峻的挑戰(zhàn)。在非洲及一些低收入國(guó)家，復(fù)治肺結(jié)核的治療成功率僅為50%～60%，并且在復(fù)發(fā)患者中更低[6-8]。烏干達(dá)于1997—2003年開(kāi)展了一項(xiàng)研究，對(duì)377例肺結(jié)核患者應(yīng)用WHO推薦的Ⅱ類治療方案(2S-H-R-Z-E/1H-R-Z-E/5H-R-E；S：鏈霉素，H：異煙肼，R：利福平，Z：吡嗪酰胺，E：乙胺丁醇)，并進(jìn)行3年的長(zhǎng)期隨訪。結(jié)果表明，62%的患者已經(jīng)死亡，而存活的患者痰涂片檢查結(jié)果均為陽(yáng)性[9]。

我國(guó)復(fù)治肺結(jié)核治療方案參照《中國(guó)結(jié)核病防治規(guī)劃實(shí)施工作指南(2008年版)》[1]中的方案執(zhí)行，即標(biāo)準(zhǔn)化方案：2H-R-E-Z-S/6H-R-E，全療程共計(jì)8個(gè)月；或3H-R-E-Z-S/6H-R-E，2H3-R3-Z3-E3-S3/6H3-R3-E3。此標(biāo)準(zhǔn)化方案的實(shí)施曾取得較好的效果[10]。然而，隨著結(jié)核病耐藥形勢(shì)的居高不下，標(biāo)準(zhǔn)化方案治療復(fù)治肺結(jié)核應(yīng)給予更多的關(guān)注，尤其對(duì)已存在耐藥結(jié)核分枝桿菌的復(fù)治肺結(jié)核患者，應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)化方案治療是不充分的，應(yīng)該提高警惕，否則可能會(huì)導(dǎo)致耐藥菌的傳播，增加耐多藥或者廣泛耐藥肺結(jié)核的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。因此，筆者著重就復(fù)治肺結(jié)核概念、治療方案的演變及其合理應(yīng)用等結(jié)合文獻(xiàn)和臨床經(jīng)驗(yàn)進(jìn)行論述。

一、復(fù)治肺結(jié)核治療對(duì)象和治療方案的演變

自1882年Koch發(fā)現(xiàn)結(jié)核病病原體結(jié)核分枝桿菌的一個(gè)多世紀(jì)以來(lái)，肺結(jié)核的治療先后經(jīng)歷了療養(yǎng)、人工氣腹氣胸、外科萎陷療法和(或)肺葉切除術(shù)等不同時(shí)期。然而，當(dāng)時(shí)的復(fù)發(fā)率及死亡率依然較高。自20世紀(jì)50年代起，進(jìn)入結(jié)核病的“化療時(shí)代”，化療方案是長(zhǎng)療程方案：鏈霉素-異煙肼-對(duì)氨基水楊酸或?qū)Π绷?PAS)，簡(jiǎn)稱“鏈-肼-柳”方案，強(qiáng)化期鏈霉素一般至少注射2個(gè)月并聯(lián)合口服異煙肼和PAS，繼續(xù)期異煙肼聯(lián)合PAS治療至完成療程，總療程12～18個(gè)月。在實(shí)施以化療為主要措施的防治策略后，結(jié)核病疫情下降速度明顯加快，一度改變了當(dāng)時(shí)“十癆九死”的局面。但在20世紀(jì)60年代后期和70年代，也漸漸發(fā)現(xiàn)并有“鏈-肼-柳”方案開(kāi)始出現(xiàn)耐藥問(wèn)題的報(bào)道。隨著抗結(jié)核新藥的誕生，在20世紀(jì)70年代末和80年代初期，國(guó)內(nèi)外采用H-R-E-Z作為肺結(jié)核標(biāo)準(zhǔn)短程化療新方案，并在臨床試驗(yàn)獲得顯著療效，是當(dāng)時(shí)化療時(shí)代的最新里程碑。我國(guó)復(fù)治方案(2H-R-E-Z-S/6H-R-E或3H-R-E-Z/6H-R-E；簡(jiǎn)稱“復(fù)治標(biāo)化”)即誕生于那個(gè)年代，當(dāng)時(shí)的治愈率均能達(dá)到90%以上。新的短程化療方案在一定程度上提高了復(fù)治肺結(jié)核患者的治愈率，并降低了復(fù)發(fā)率[11-12]。

當(dāng)時(shí)的復(fù)治肺結(jié)核患者大多是應(yīng)用鏈霉素、異煙肼和對(duì)氨基水楊酸(又稱“老三化”)，或卡那霉素、丙硫異煙胺和氨硫脲等治療失敗或復(fù)發(fā)的耐藥患者。那時(shí)極少應(yīng)用目前初治標(biāo)化治療方案(含利福平、吡嗪酰胺和乙胺丁醇)治療初治失敗和復(fù)發(fā)者；初治肺結(jié)核與復(fù)治肺結(jié)核標(biāo)化治療方案的多中心大樣本研究幾乎是同時(shí)并同步在我國(guó)開(kāi)展的，并得到了有效驗(yàn)證[11-12]。此方案經(jīng)過(guò)驗(yàn)證評(píng)價(jià)后于20世紀(jì)80年代中期向全國(guó)結(jié)核病防治機(jī)構(gòu)和結(jié)核病?？漆t(yī)院進(jìn)行推廣和應(yīng)用，治療效果顯著，出現(xiàn)了結(jié)核病患者數(shù)和結(jié)核病床位數(shù)均減少的局面。該初復(fù)治肺結(jié)核標(biāo)化治療方案已在我國(guó)應(yīng)用了30多年，目前仍在繼續(xù)使用。隨著20世紀(jì)90年代肺結(jié)核在全球范圍內(nèi)的“死灰復(fù)燃”和耐藥結(jié)核病患者比例的增加，使得復(fù)治肺結(jié)核治療患者構(gòu)成也逐漸發(fā)生了顯著變化。目前，復(fù)治肺結(jié)核患者多為應(yīng)用初治標(biāo)化治療方案的失敗者、復(fù)發(fā)患者和部分發(fā)生耐藥的復(fù)治患者[13-15]。復(fù)治肺結(jié)核的定義決定了復(fù)治患者的類型復(fù)雜多樣，包含對(duì)抗結(jié)核藥物敏感和耐藥兩部分患者；而患者耐藥又包括單耐藥、多耐藥、耐多藥和廣泛耐藥。此外，針對(duì)單耐藥(單耐異煙肼或單耐利福平)、多耐藥、耐多藥和廣泛耐藥患者國(guó)內(nèi)外不斷推出新的耐藥指南，并有相應(yīng)的治療原則、策略及化療方案[16-17]。而針對(duì)復(fù)治藥物敏感患者，當(dāng)前普遍認(rèn)為用現(xiàn)有復(fù)治標(biāo)化治療方案即可。但目前對(duì)藥物敏感復(fù)治患者治療方法的研究不多，并存有爭(zhēng)議[18-20]。筆者認(rèn)為，現(xiàn)階段依舊要實(shí)事求是地、積極地探索藥物敏感復(fù)治患者的治療策略，如果對(duì)其簡(jiǎn)單處理或處理不得當(dāng)，則與目前提倡的精準(zhǔn)治療原則不相符，并可能會(huì)導(dǎo)致產(chǎn)生更多的耐多藥結(jié)核病(MDR-TB)患者。因此，不能僅把復(fù)治肺結(jié)核患者簡(jiǎn)單地劃分為“耐藥”和“敏感”兩類進(jìn)行治療，而應(yīng)重新審視復(fù)治患者個(gè)體情況和復(fù)治方案的決策細(xì)節(jié)。

二、復(fù)治肺結(jié)核治療應(yīng)重視患者耐藥問(wèn)題

復(fù)治肺結(jié)核類型較多，因此，其本身包含內(nèi)容很多，特別是有不同程度的耐藥，但并不能完全等同耐藥。復(fù)治肺結(jié)核患者中藥物全“敏感”患者約占50%左右[21-22]，耐藥患者占30%～50%，甚至超過(guò)50%[23-25]。復(fù)治肺結(jié)核患者均進(jìn)行至少1次以上抗結(jié)核藥物治療。若第2次再治療(即復(fù)治)仍應(yīng)用復(fù)治標(biāo)化治療方案(一線藥物)，會(huì)增加其治療失敗或復(fù)發(fā)的比率，進(jìn)而導(dǎo)致更多的和更嚴(yán)重的對(duì)一線抗結(jié)核藥物的耐藥[26-28]。相關(guān)研究表明，復(fù)治肺結(jié)核患者的耐藥率是初治肺結(jié)核患者的2.1～4.2倍[23-24，29-30]；并且對(duì)復(fù)治患者臨床分離株的研究也發(fā)現(xiàn)，其對(duì)關(guān)鍵一線抗結(jié)核藥品的異煙肼和利福平的耐藥率確實(shí)較高[31-32]。

臨床工作中，復(fù)治肺結(jié)核患者常經(jīng)歷過(guò)5～6次治療，甚至更多。隨著時(shí)間的推移，以及耐藥比例的增高，復(fù)治肺結(jié)核治療方案的治愈率也在不斷走低，20世紀(jì)80年代其治愈率達(dá)90%以上，而到21世紀(jì)后降低至60%左右[14,28,33]。復(fù)治肺結(jié)核中多耐藥患者(在排除耐多藥和廣泛耐藥肺結(jié)核患者后)的治愈率僅為43.9%[34]，甚至比目前的耐多藥肺結(jié)核患者的治愈率還低[35-36]。由此可見(jiàn)，當(dāng)今形勢(shì)下，對(duì)復(fù)治肺結(jié)核患者仍一律應(yīng)用復(fù)治標(biāo)化治療方案，即重復(fù)使用一線抗結(jié)核藥物的治療方案，已經(jīng)不適應(yīng)目前對(duì)耐藥肺結(jié)核的防控形勢(shì)。因此，對(duì)復(fù)治肺結(jié)核患者應(yīng)根據(jù)其既往用藥史和藥物敏感性試驗(yàn)(簡(jiǎn)稱“藥敏試驗(yàn)”)結(jié)果，合理采取分類或分層的精準(zhǔn)治療措施。

三、復(fù)治肺結(jié)核應(yīng)被更準(zhǔn)確定義

在當(dāng)前耐多藥肺結(jié)核發(fā)病形勢(shì)居高不下的情況下，必須要明確如何阻斷耐藥肺結(jié)核的傳播，這與新藥驗(yàn)證同等重要；決不能簡(jiǎn)單地將結(jié)核病歸為耐藥和敏感兩類處理，甚或取消“復(fù)治”這一概念或分類，否則將會(huì)給藥物敏感復(fù)治患者埋下長(zhǎng)期的隱患，即復(fù)治肺結(jié)核中藥物敏感患者是發(fā)生耐多藥的高危人群[26,37]。耐多藥結(jié)核分枝桿菌的細(xì)胞壁較藥物敏感菌明顯增厚[38]，且這種增厚也是結(jié)核分枝桿菌應(yīng)對(duì)不利生長(zhǎng)繁殖環(huán)境和刺激的演變過(guò)程，以抵御抗結(jié)核藥物。我國(guó)以北京家族基因型結(jié)核分枝桿菌流行為主，其毒力更強(qiáng)[39]，更容易復(fù)發(fā)。同時(shí)，結(jié)核分枝桿菌還有其他多種機(jī)制來(lái)進(jìn)行自身防范和保護(hù)，如外排泵能將其細(xì)胞內(nèi)的藥物泵出，使細(xì)胞內(nèi)藥物濃度不能有效抑制細(xì)菌生長(zhǎng)或殺滅細(xì)菌，從而產(chǎn)生對(duì)抗生素的耐受性[13]。這些都是基于外因(藥物和生存環(huán)境)改變內(nèi)因(結(jié)核分枝桿菌產(chǎn)生耐藥)而發(fā)揮作用。

WHO在2017年公布的指南建議不再規(guī)定Ⅱ類方案(復(fù)治方案)，指導(dǎo)方針主張逐步取消Ⅱ類方案，應(yīng)根據(jù)藥敏試驗(yàn)結(jié)果選擇治療方案[19，29]。2020年11月，國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)辦公廳發(fā)布了《中國(guó)結(jié)核病預(yù)防控制工作技術(shù)規(guī)范(2020版)》，其中提出應(yīng)根據(jù)肺結(jié)核病情和耐藥情況采取不同的治療方式，分為利福平敏感肺結(jié)核和利福平耐藥肺結(jié)核兩大類。但到目前為止，國(guó)內(nèi)外均未提及針對(duì)“藥物敏感復(fù)治患者”的處理措施[16,40-42]。如果把肺結(jié)核患者簡(jiǎn)單分為耐藥和敏感者，取消“復(fù)治”這一分類，難道對(duì)“藥物敏感復(fù)治患者”再用一線抗結(jié)核藥重復(fù)治療？筆者團(tuán)隊(duì)曾對(duì)復(fù)治肺結(jié)核患者(有抗結(jié)核藥物使用史，含氟喹諾酮類藥物用藥史)痰分離菌株進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)氟喹諾酮類藥物的最低抑菌濃度(MIC)隨用藥時(shí)間延長(zhǎng)而升高，進(jìn)而影響藥效[43-44]。巴西的研究表明，96%的耐藥患者是后天獲得的，50%以上有3種及以上抗結(jié)核藥物治療史[45]?？梢?jiàn)，復(fù)治肺結(jié)核患者的既往用藥史不容忽視[37]。值得注意的是，目前藥敏試驗(yàn)結(jié)果的準(zhǔn)確性和可靠性依舊欠佳[16]，此時(shí)既往用藥史即顯得尤為重要，尤其在現(xiàn)階段，既往用藥史應(yīng)和藥敏試驗(yàn)結(jié)果同等重要?；趶?fù)治患者均有既往治療史的現(xiàn)實(shí)，就應(yīng)該更加重視“藥物敏感復(fù)治患者”，其與藥物敏感初治患者不同，兩者在治療方案上應(yīng)該有所區(qū)別。所以，在目前乃至相當(dāng)一段時(shí)間，取消復(fù)治肺結(jié)核分類，應(yīng)慎之又慎。

四、復(fù)治肺結(jié)核應(yīng)合理選擇方案精準(zhǔn)施治

復(fù)治肺結(jié)核治療方案(即Ⅱ類方案)不合理這一觀點(diǎn)，早已為國(guó)內(nèi)外業(yè)內(nèi)專家所公認(rèn)[14,19,27-28,34]。Cohen等[31]系統(tǒng)綜述認(rèn)為，應(yīng)用復(fù)治方案的患者治療成功率低且治療失敗率和復(fù)發(fā)率高與患者耐藥率增加相關(guān)。復(fù)治肺結(jié)核患者耐藥比例高是毋庸置疑的[21-22,40]，對(duì)復(fù)治耐藥肺結(jié)核治療參照耐藥結(jié)核病的治療原則是國(guó)內(nèi)外專家的共識(shí)。而目前復(fù)治肺結(jié)核的治療對(duì)象是否僅為藥物敏感者？針對(duì)藥物敏感復(fù)治患者應(yīng)用復(fù)治標(biāo)化治療方案是否合理？筆者認(rèn)為，需要尋找證據(jù)，并進(jìn)一步驗(yàn)證復(fù)治標(biāo)化治療方案對(duì)藥物敏感復(fù)治肺結(jié)核患者的療效。研究表明，基因型為攜帶MANU2基因型的結(jié)核分枝桿菌對(duì)異煙肼的MIC介于敏感與耐藥之間[46]，提示適當(dāng)提高異煙肼的藥物劑量有利于殺滅此基因型細(xì)菌。陳燕琴等[47]分析了1955—2012年期間1398例住院初治肺結(jié)核患者的體質(zhì)量變化與口服異煙肼常規(guī)使用劑量的關(guān)系，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，近60年間住院肺結(jié)核患者的體質(zhì)量隨時(shí)間的推移呈現(xiàn)逐漸上升的趨勢(shì)，而忽視患者體質(zhì)量變化的影響，僅按0.3 g/d的常規(guī)治療劑量應(yīng)用異煙肼可能存在血藥濃度偏低的現(xiàn)象。研究者進(jìn)而提出，為防止出現(xiàn)異煙肼耐藥，提高肺結(jié)核的治愈率，應(yīng)根據(jù)患者體質(zhì)量的變化合理提高異煙肼的治療劑量。有學(xué)者對(duì)復(fù)治肺結(jié)核患者第一次(初治時(shí))使用利福平的劑量進(jìn)行調(diào)查，結(jié)果發(fā)現(xiàn)69.5%的患者在初治化療階段利福平的使用劑量不足(體質(zhì)量≥55 kg，僅使用0.45 g/d)[48-49]。Prahl等[50]對(duì)35例肺結(jié)核患者服用抗結(jié)核藥物2 h后的血藥濃度進(jìn)行監(jiān)測(cè)，發(fā)現(xiàn)71%的患者異煙肼血清濃度低于最佳治療濃度；58%的患者利福平血清濃度低于最佳治療濃度，提示異煙肼或利福平低于正常血藥濃度與治療失敗有直接相關(guān)性，并提出血藥濃度長(zhǎng)期不足容易造成耐藥或治療失敗，而血藥濃度監(jiān)測(cè)是目前能確保達(dá)到最佳治療濃度的唯一方法。國(guó)內(nèi)也有類似研究對(duì)肺結(jié)核患者的常規(guī)劑量異煙肼或異煙肼和利福平的血藥濃度進(jìn)行監(jiān)測(cè)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)約有近50%的患者血藥濃度未達(dá)到最佳治療濃度，根據(jù)血藥濃度增加藥物劑量后，大部分患者血藥濃度達(dá)到最佳治療劑量，并取得良好的臨床治療效果[51-52]。因此，開(kāi)展抗結(jié)核藥物血藥濃度的監(jiān)測(cè)對(duì)于藥物劑量的合理選擇具有重要的指導(dǎo)意義。

綜上所述，結(jié)核分枝桿菌在不斷演變和進(jìn)化，患者的個(gè)體情況也在不斷變化，加之當(dāng)前抗結(jié)核藥物治療效果欠佳的現(xiàn)狀，充分說(shuō)明了復(fù)治肺結(jié)核患者即使對(duì)藥物敏感，也不適合原來(lái)的低劑量的復(fù)治方案，應(yīng)考慮進(jìn)行相應(yīng)調(diào)整及更新。筆者近10年與國(guó)內(nèi)多家結(jié)核病防治機(jī)構(gòu)共同合作研究發(fā)現(xiàn)，適當(dāng)提高異煙肼和利福平劑量、適當(dāng)延長(zhǎng)強(qiáng)化期(4個(gè)月)、總療程8個(gè)月不變的優(yōu)化方案，治療效果明顯優(yōu)于復(fù)治肺結(jié)核標(biāo)化治療方案，失敗率明顯降低(均排除耐多藥和廣泛耐藥患者)。因此，筆者認(rèn)為復(fù)治肺結(jié)核治療方案的合理制定，應(yīng)綜合考慮患者病情、既往病史及抗結(jié)核用藥史、血藥濃度、藥敏試驗(yàn)結(jié)果等因素；同時(shí)，應(yīng)警惕和重視藥物敏感復(fù)治肺結(jié)核患者的治療，防止人為造成耐藥的發(fā)生。