張芳 謝曉冬

作者單位：264100 煙臺 1濱州醫(yī)學院煙臺附屬醫(yī)院腫瘤放療科；110016 沈陽 2北部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院全軍腫瘤診治中心

免疫檢查點抑制劑（immune checkpoint inhibitors，ICIs）治療是一種可用于多種晚期癌癥的有效的新型治療方法，使癌癥治療模式發(fā)生了重大變化。ICIs是一種單克隆抗體，可抑制免疫反應的負調(diào)節(jié)成分，從而刺激T細胞對抗癌細胞。ICIs主要包括三類，一是細胞毒性T淋巴細胞相關抗原4（cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4，CTLA-4）抑制劑，代表藥物是伊匹木單抗；二是程序性細胞死亡受體1（programmed cell death 1，PD-1）抑制劑，代表藥物是帕博利珠單抗和納武利尤單抗；三是PD-1配體（PD-L1/PD-L2）抑制劑，代表藥物是阿替利珠單抗、度伐利尤單抗和阿維魯單抗[1-2]。盡管ICIs在臨床上取得了成功，但它的使用也帶來了一些挑戰(zhàn)和限制，其中就包括免疫相關不良事件。目前常見的免疫相關不良事件包括皮膚損害和甲狀腺炎，其次較常見且嚴重的免疫相關不良事件包括肺炎、胃腸道反應、肝炎、腎炎、垂體炎、腎上腺炎和肌炎，以及罕見的免疫毒性如免疫性糖尿病、心臟和神經(jīng)相關毒性等[3-4]。一項納入145項臨床試驗，涉及21 786例患者的系統(tǒng)評價報道，最常見的免疫相關不良事件有腹瀉、結腸炎、谷丙轉氨酶升高、谷草轉氨酶升高和疲勞，而更嚴重的免疫相關不良事件可能包括肺炎和垂體炎，較罕見的不良事件是對心臟和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的嚴重影響[5]。既往也有研究報道，ICIs最常見的不良事件之一是內(nèi)分泌疾病[6]。雖然所有的內(nèi)分泌腺體都可能被侵犯，但在上述研究中，甲狀腺和垂體是最常被侵犯的器官[5]。因此，免疫性垂體炎也成為接受ICIs治療的癌癥患者常見的免疫相關不良事件。垂體免疫相關不良事件主要有兩種類型，即無垂體腫大的孤立性促腎上腺皮質(zhì)激素缺乏癥（isolated adrenocorticotropic hormone deficiency，IAD）和伴有垂體腫大的垂體前葉激素缺乏垂體炎[7-8]。本文主要介紹腫瘤免疫檢查點抑制劑治療相關性垂體炎（immunerelated hypophysitis，irH）的診斷標準、臨床特征及發(fā)生特點，并分析可能的分子機制和預測標志物，為臨床醫(yī)師評估患者的效益/風險比，以及制定管理irH的個體化策略提供參考。

1 irH的診斷標準

2005年BLANSFIELD等[9]報道了首例irH病例。然而，迄今為止，irH尚無統(tǒng)一診斷標準，且有關其長期后遺癥的信息也有限。NGUYEN等[10]基于一項小型隊列研究提出了irH診斷標準，之后在安德森癌癥中心一項大隊列研究中驗證，發(fā)現(xiàn)該標準可以識別絕大多數(shù)患者，具體診斷標準如下：⑴中樞性腎上腺功能不全或中樞性甲狀腺功能減退癥以及MRI結果符合irH或標準；⑵中樞性腎上腺皮質(zhì)功能不全和甲狀腺功能減退癥以及頭痛或疲勞癥狀，但MRI檢查未發(fā)現(xiàn)或未經(jīng)MRI評估。其中，中樞性腎上腺皮質(zhì)功能不全被定義為低皮質(zhì)醇（血清皮質(zhì)醇＜5 μg/dL），低于正常及異常促腎上腺皮質(zhì)激素（adrenocorticotropic hormone，ACTH），或在沒有外源性糖皮質(zhì)激素使用的情況下出現(xiàn)異常ACTH刺激試驗（正常結果定義為在注射ACTH前或之后血清皮質(zhì)醇≥18 μg/dL）。中樞性甲狀腺功能減退癥定義為低游離T4水平，以及在沒有使用超過1.6 μg/（kg·d）或等效劑量的左旋甲狀腺素情況下，出現(xiàn)低于正常或異常促甲狀腺激素（thyroid stimulating hormone，TSH）水平。中樞性性腺功能減退癥被定義為在沒有雄激素剝奪療法或性激素替代療法的情況下性激素水平低和促性腺激素低或不正常。關于MRI檢查，當確定以下至少兩項時判定為irH陽性：腺體高度與基線相比變化＞2 mm、鞍上隆起、柄增厚、異質(zhì)性增強和鞍旁延伸[10]。

2 irH的發(fā)生特點

垂體炎是指發(fā)生在鞍區(qū)和鞍上區(qū)域的炎癥，可分為原發(fā)性和繼發(fā)性，其中最常見的是淋巴細胞性垂體炎。淋巴細胞性垂體炎的組織學特征是垂體彌漫性淋巴細胞浸潤，這也表明自身免疫參與了其發(fā)病機制。因此，淋巴細胞性垂體炎也被稱為自身免疫性垂體炎。本文介紹的irH（具有潛在終生激素缺乏）是一種獨特的免疫相關不良事件，主要發(fā)生在垂體前葉，且大多發(fā)生在單獨接受CTLA-4抑制劑或與其他ICI聯(lián)合治療的患者中，在接受單藥抗PD-1或PD-L1單抗治療的患者中則非常罕見[5，11]。一項納入38項隨機臨床試驗數(shù)據(jù)包含7 551例使用ICIs治療的癌癥患者的系統(tǒng)評價和薈萃分析顯示，接受CTLA-4抑制劑治療的患者irH發(fā)生率為1.5%～13.3%，而接受PD-1抑制劑治療的患者中irH發(fā)生率僅為0.3%～3.0%[12]。經(jīng)內(nèi)分泌學家審查的已發(fā)表的病例系列報告中，irH發(fā)病率為 11.0%～13.3%[13-14]。此外，與單藥相比，采用兩種免疫藥物聯(lián)合治療的患者垂體炎發(fā)生也更常見（OR=2.0，95%CI：1.2～3.3）[5]。一項回顧性研究發(fā)現(xiàn)irH發(fā)生的中位年齡為64歲，其中77%為男性，各癌種irH發(fā)生率從高到低依次為黑色素瘤（68%）、前列腺癌（18%）、腎細胞癌（8%）、非小細胞肺癌（3%）、甲狀腺乳頭狀癌（2%）和慢性粒單核細胞白血病（2%）[10]。同樣地，在KOBAYASHI等[15]研究中，共有5例發(fā)生了irH，其中4例為黑色素瘤，1例為腎細胞癌；3例發(fā)生在伊匹木單抗治療期間，2例發(fā)生在伊匹木單抗和納武利尤單抗聯(lián)合治療期間。還有研究報道，從ICIs首次給藥到irH診斷的中位時間為11.0周，伊匹木單抗為10.3周，而納武利尤單抗為35.8周[10]，由此可見，使用伊匹木單抗治療的患者更早發(fā)生irH。

3 irH的臨床表現(xiàn)

irH最常見的臨床表現(xiàn)為頭痛和疲勞，其次還可以出現(xiàn)惡心、食欲減退、頭暈、虛弱、低血壓、女性閉經(jīng)、男性勃起功能障礙及性欲減退、耐冷、發(fā)熱等。也可能出現(xiàn)其他形式的自身免疫性垂體炎，如淋巴細胞性垂體炎[11]。但是，irH一般不會引起視力改變，因為垂體的增大很少壓迫到視交叉；也不會出現(xiàn)尿崩癥，但若發(fā)現(xiàn)尿崩癥，應考慮腫瘤是否轉移至垂體[16-17]。如果患者出現(xiàn)脫水、低血壓或休克，應考慮是否出現(xiàn)腎上腺危象[17]。irH最常見的激素缺乏是中樞性甲狀腺功能減退癥，其次是中樞性腎上腺皮質(zhì)功能減退癥和性腺功能減退癥，且約1/3的患者存在垂體三大軸共同參與的現(xiàn)象；但是生長激素缺乏罕見，而催乳素水平可能升高，也可能降低[10，16]。NGUYEN等[10]研究發(fā)現(xiàn)63%和44%的irH患者存在低催乳素和低胰島素樣生長因子-1水平。irH患者的MRI檢查主要表現(xiàn)包括柄增厚（59%）、鞍上凸面（70%）和垂體異質(zhì)增強（49%）。其他伴隨的內(nèi)分泌不良事件包括甲狀腺炎（3%）和免疫介導的糖尿?。?%）。但是值得注意的是，并非所有的內(nèi)分泌軸均受影響，ICIs相關性垂體炎的臨床表現(xiàn)與經(jīng)典的淋巴細胞性自身免疫性垂體炎明顯不同。

4 irH發(fā)生的分子機制

PD-1/PD-L1和CTLA-4抑制劑的作用機制不同。阻斷PD-1/PD-L1抗體可能通過增強預先存在的CD8+T細胞反應起作用，而阻斷CTLA-4抗體則通過增強T細胞啟動起作用[18]。CTLA-4可以阻止抗原呈遞細胞的Ⅱ類主要組織相容性復合物分子與T細胞受體之間的相互作用，從而抑制T細胞活化[19]。有研究報道CTLA-4與Treg功能有關，Treg能抑制效應T細胞的激活和功能[20-21]，但其確切機制尚不清楚。WALKER等[22]發(fā)現(xiàn)CTLA-4抑制劑可通過激活的T細胞和Treg細胞致使外周耐受性中斷。迄今為止，PD-1在T細胞耐受中的確切機制尚未清楚。PD-1主要在外周組織中發(fā)揮功能，誘導對先前激活的T細胞的穩(wěn)態(tài)抑制[23]。此外，PD-1可以通過阻斷由CD28促進的早期激活信號或間接通過IL-2直接抑制T細胞功能和存活。而irH發(fā)生的機制可能與腦垂體異位CTLA-4蛋白表達和激活T細胞免疫有關。首先，接受抗CTLA-4治療的患者垂體炎發(fā)生率增加應該與垂體中CTLA-4異位表達有關，CTLA-4可能作為自身抗原在CTLA-4治療患者中引起抗CTLA-4抗體的自身免疫攻擊[24-26]。然后，由于抗體依賴性細胞介導的細胞毒性（antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity，ADCC）和補體通路激活的靶向作用，使用抗CTLA-4藥物治療的患者更可能發(fā)生垂體炎[24]。最后，預先存在的抗體或增加的炎性細胞因子可以增強針對腫瘤和正常組織共有的抗原T細胞的活性[27-28]。但是irH發(fā)生的確切機制仍需進一步探索。

5 irH的預測標志物

垂體免疫相關不良事件總會伴隨ACTH缺乏，進而危及生命[26]，因此ICIs治療前判斷irH發(fā)生風險有助于臨床醫(yī)師識別高風險患者，從而讓患者接受適當?shù)募に靥娲煼?。有研究表明，如果患者接受適當?shù)募に靥娲煼?，發(fā)生irH的患者會有更好的總體生存率[7，29]。因此，irH的生物標志物不僅有助于預測垂體功能障礙，還可以更好地管理癌癥患者，使ICIs治療后獲得更好的預后。目前主要研究的標志物包括抗垂體抗體（anti-pituitary antibody，APA）、人類白細胞抗原（human leukocyte antigen，HLA）變體和抗下丘腦（anti-hypothalamus，AHA）抗體。

5.1 APA

通過間接免疫熒光（indirect immunofluorescence，IIF）測量的APA是存在針對垂體自身免疫的替代標志物，且在某些垂體疾病，尤其是活檢證實為垂體炎的情況下，APA陽性率更高[30-31]。有研究報道，盡管所有患者的APA在基線時為陰性，但在伊匹木單抗（抗CTLA-4抗體）誘發(fā)的垂體炎發(fā)作時，APA則全部轉變?yōu)殛栃訹32]。此外，在納武利尤單抗和伊匹木單抗聯(lián)合治療誘發(fā)的IAD發(fā)作時也能檢測到APA[33]。以上研究表明，在ICIs治療誘發(fā)的IAD或垂體炎發(fā)作后，APA可以轉為陽性，原因是ICIs治療可能會在部分患者中引發(fā)針對垂體抗原的自身免疫反應，從而導致ICIs誘導的垂體炎患者APA的陽性轉化，而APA的陽性轉化可能反映垂體自身免疫的新發(fā)展[34]。

5.2 HLA變體

目前認為特定的HLA變體可作為自身免疫性疾病標志物。最近一項研究表明，與來自日本個體數(shù)據(jù)庫的健康對照相比，抗PD-1抗體誘導的IAD病例中HLAQB1*06∶01、HLA-DPB1*09∶01和 HLA-DRB5*01∶02頻率更高[35]。另一項研究報道，與來自日本個體數(shù)據(jù)庫的健康對照者相比，irH患者（包括垂體炎和IAD）的HLA-DR15、HLA-B52和 HLA-Cw12頻率更高[36]。但是，目前尚不清楚ICIs誘導的IAD與垂體炎之間的易感HLA等位基因是否不同。KOBAYASHI等[15]研究發(fā)現(xiàn)，與未發(fā)生垂體炎的免疫治療患者相比，ICI-IAD患者HLA-Cw12、HLA-DR15、HLA-DQ7和HLA-DPw9的頻率更高，而ICI-H患者HLA-Cw12和HLA-DR15的頻率更高；該研究還發(fā)現(xiàn)易感HLA等位基因在ICI誘導的IAD和垂體炎患者之間重疊但并不完全相同。特定HLA等位基因與irH的關聯(lián)性也表明自身免疫可能參與irH的發(fā)病機制。綜上所述，基線和治療后的陽性APA以及敏感的HLA等位基因可能成為irH預測標志物。

5.3 AHA抗體

在自身免疫性垂體炎患者中常常檢測到AHA抗體，說明免疫下丘腦受累可能導致垂體功能障礙[37-38]。2021年來自意大利的一項研究發(fā)現(xiàn)部分irH患者首次檢測到AHA而不是APA，這表明下丘腦自身免疫過程在某些情況下可能是繼發(fā)性垂體功能障礙的原因，也可能導致與APA相關的患者的垂體功能障礙，而AHA可能在抗PD-1和PD-L1抗體引起的下丘腦-垂體自身免疫和繼發(fā)性內(nèi)分泌相關改變中起關鍵作用[39]。但是，AHA在預測垂體缺陷中的作用仍需開展大樣本研究進一步證實。

6 irH的治療

irH的治療主要需要考慮兩個方面：一是受累的下丘腦-垂體軸的激素替代治療，如腎上腺功能不全可給予氫化可的松或醋酸可的松替代治療，甲狀腺功能減退癥給予左旋甲狀腺素治療；但對于尚未絕經(jīng)的女性患者，當irH引起雌激素水平下降時應慎用雌激素替代治療，因為有循證醫(yī)學證據(jù)提示雌激素的應用可能會導致繼發(fā)某些惡性腫瘤或靜脈血栓[40]。二是是否需要暫?；蛲Ｖ笽CIs治療，其中對于1～2級irH，建議持續(xù)ICIs治療；而對于3～4級irH，若患者合并垂體危象建議停止ICIs治療[41-42]。關于停止ICIs治療后是否重啟免疫治療，2021年CSCO指南建議，垂體炎伴垂體腫大癥狀若在激素治療后癥狀消失，可以重啟ICIs治療；表現(xiàn)為TSH/ACTH和/或促性腺激素缺乏但不存在有癥狀的垂體腫大的垂體炎，在替代性內(nèi)分泌治療的同時，可以繼續(xù)ICIs治療。

7 小結與展望

隨著免疫治療藥物應用越來越多，irH發(fā)生也越來越常見，因此充分了解并熟悉irH的診斷標準、發(fā)生特點、臨床表現(xiàn)、發(fā)生分子機制及預測標志物，對irH的臨床管理和有效治療手段的開發(fā)至關重要。然而，目前關于irH尚存在許多挑戰(zhàn)：⑴irH臨床表現(xiàn)易與腫瘤導致的臨床癥狀混淆，尤其在發(fā)病早期不易識別，例如危及生命的腎上腺危象在前期不易察覺，容易延誤治療；⑵目前尚缺乏標準的irH診斷標準；⑶免疫不良反應的分子機制非常復雜，涉及多種因素，因此irH發(fā)生的分子機制尚不清楚；⑷目前盡管發(fā)現(xiàn)了多種irH預測標志物，但仍無明確有效的單一或組合標志物可以準確判斷irH的發(fā)生風險。因此，進一步深入探索irH的分子機制并尋找合適的預測標志物至關重要，也是未來研究需要重點關注的領域。