張志鴻，戈佳云

昆明醫(yī)科大學第二附屬醫(yī)院肝膽胰外科二病區(qū)，云南 昆明 650101

胰十二指腸切除術(pancreaticoduodenectomy，PD)是壺腹周圍良、惡性腫瘤首選手術方式，但是該術式技術難度高，術后并發(fā)癥發(fā)生率仍較高。2005年，國際胰腺外科研究組(ISGPS)提出了術后胰瘺的定義和分級，并得到了普遍認可。2016年，ISGPS對其定義和分級進行了完善和更新，例如將A級胰瘺歸為生化漏(biochemical leak)，B級和C級胰瘺為臨床相關胰瘺(CR-POPF)[1-2]。2005年之后，許多研究致力于尋找PD后胰瘺的危險因素，并提出預測方法。盡管在過去的十余年里，為了預防PD后胰瘺進行過許多探索，且在一些大容量中心該手術死亡率已降至5%以下，但是其術后胰瘺的發(fā)生率仍然在10%以上。術后胰瘺一直是PD嚴重的并發(fā)癥之一，而且術后胰瘺是PD后大部分并發(fā)癥的主要原因，有時甚至會導致危及生命的并發(fā)癥，如嚴重腹腔感染、膿毒癥和大出血[3-8]。所以尋找術前有效、可靠的預測方法十分關鍵，已有較多研究提到，胰腺組織軟硬程度是具有預測價值的因素之一，與胰腺組織軟硬相關性較強的3個主要因素為胰腺纖維化程度、脂肪浸潤程度、腺泡細胞密度。然而，目前評估胰腺軟硬仍舊依靠術中外科醫(yī)師的觸感。有部分研究提出，利用影像學檢查評價術前胰腺組織情況來預測術后胰瘺是一種較好方法。筆者回顧了2005-2020年期間能提供術前影像學測定胰腺軟硬、或測定與胰腺軟硬密切相關的因素，同時能夠提供術后病理組織學檢查等客觀信息來驗證其胰腺軟硬判斷的文章。術前影像學評估手段主要包括：CT、MRI、超聲。筆者對目前術前影像學評估胰腺軟硬程度預測PD后胰瘺的研究進展進行了綜述。

一、PD后胰瘺危險因素

對PD后胰瘺相關危險因素的分析已有許多研究，其中提到較多的有：男性；皮下及內(nèi)臟脂肪體積大；骨骼肌體積減少；體質(zhì)量指數(shù)(BMI)高；胰管直徑?。灰认佘沎9-10]；胰腺纖維化[11-25]；胰腺腺泡細胞密度大[17，25]；胰腺脂肪浸潤[21，26]；手術時間長；術中出血量大。

二、CT相關研究

CT能夠很好地評價人體組織的密度，一些學者利用CT對胰腺及其他組織的密度進行了定量，并研究定量指標與PD后胰瘺的相關性。Hashimoto等[16]對157例PD術前行雙相增強CT檢查的病人進行研究，獲得胰腺和肝臟的CT值衰減數(shù)據(jù)，數(shù)據(jù)分析結(jié)果顯示肝臟與胰腺晚、早期平均CT衰減值的比率(L/E)與胰腺殘端組織纖維化程度呈正相關，發(fā)生術后胰瘺的病人L/E顯著降低。研究還表明，L/E與外科醫(yī)生術中評估的胰腺軟硬相關性良好，軟胰腺病人的L/E(0.87)明顯低于較硬胰腺病人(L/E：0.96)或非常硬的胰腺病人(L/E：1.12)。Nahm等[17]對90例PD術前行多排增強CT檢查的病人進行研究，獲得胰頭、頸、體和尾的CT參數(shù)，以及門靜脈期與非造影期密度之比(PV/NC)等定量指標。并依據(jù)術后組織病理學對切緣胰腺組織的腺泡細胞、膠原和脂肪占組織總表面積的比例進行光鏡下定量和定性。同樣，該研究結(jié)果也顯示術中外科醫(yī)生對胰腺軟硬的判斷與發(fā)生術后胰瘺的概率顯著相關(P=0.047)，且胰瘺組病人術后病理學胰腺腺泡評分顯著高于非胰瘺組(P=0.009)，而膠原評分則顯著降低(P=0.028)。研究中所有預測術后胰瘺的CT參數(shù)與組織學胰腺切緣的腺泡、膠原和脂肪評分均顯著相關。研究還顯示胰尾PV/NC對術后胰瘺(P=0.030)的預測能力最強，利用Youden的J統(tǒng)計確定了一個<2.29的最佳尾部PV/NC預測截止值，它預測術后胰瘺發(fā)展的敏感性為70.9%，特異性為80.0%。胰尾非造影期密度(tail NC)對術后胰瘺的預測能力也較強(P=0.036)，最佳的尾部NC預測截止值>40 HU，預測術后胰瘺的靈敏度為70.0%，特異性為73.4%。

一些學者還認為胰腺纖維化程度可能與胰腺血流情況相關。如Sugimoto等[18]對20例PD術前進行增強CT(320排)檢查的病人進行研究，結(jié)果顯示術后胰瘺的發(fā)生與CT影像中動脈血流(AF)較高、血運時間(MTT)較短明顯相關；與胰腺主胰管(MPD)低比率、脂肪比率低、纖維化比率低、胰腺小葉比率高和血管密度低也明顯相關。組織學上纖維化比率與AF、MTT的相關性最強，且纖維化比率較高與胰腺硬度較硬、主胰管比率較高相關。研究認為術前胰腺(體和尾)血流的CT灌注改變可能反映了胰腺纖維化等組織學改變的情況。其他的一些研究雖未選用上述研究的CT定量指標，但同樣研究了胰腺軟硬、纖維化、脂肪浸潤與PD后胰瘺的關系。如Halle-Smith等[27]對107例接受PD治療的病人進行了研究，術前CT測量胰管寬度、腹壁厚度和腎周脂肪厚度，術后依據(jù)組織病理學對小葉內(nèi)和小葉周的纖維化、脂肪變性程度進行定量評分。數(shù)據(jù)分析結(jié)果顯示PD后發(fā)生胰瘺的病人胰腺纖維化水平顯著低于未發(fā)生胰瘺組，且在纖維化評分高、胰管直徑較大的病人中，術后胰瘺的發(fā)生率明顯降低。但值得注意的是，該研究顯示PD后胰瘺與胰腺脂肪變性無顯著相關性。另外，Tranchart等[26]對103例PD術前行多排增強CT檢查的病人進行研究時，相比前一研究額外獲取了脾臟和肝臟等組織密度，并從組織學上對胰腺脂肪浸潤程度進行了分級。研究顯示B級或C級胰瘺的發(fā)生與無胰腺纖維化(P=0.022)、脂肪胰腺(P=0.017)或殘余胰腺質(zhì)地軟(P=0.023)有顯著相關性。

三、MRI相關研究

相比于CT(增強CT)，MRI的優(yōu)勢在于能夠利用不同序列更好地對胰腺脂肪及纖維化進行定量，且其可選定量參數(shù)較多，對不同組織評價更有針對性。Kim等[19]對43例PD術前進行MRI檢查的病人進行研究，獲得胰體和胰尾、肝臟、脾臟的平均信號強度值(SI)，肝、脾被作為比較組織。利用五分制對各組織SI值進行了定性評估：-2=SI比脾臟低，-1=SI與脾臟相等，0=SI介于肝、脾之間，1=SI與肝相等，2=SI比肝臟高。病理學上對胰腺纖維化及胰腺殘端脂肪浸潤程度進行了定量和定性，0～3級(低纖維化)，4～6級(高纖維化)；脂肪浸潤的程度為0級(無)，1級(輕度，1%～5%)，2級(中度，6%～20%)和3級(重度，>20%)。研究結(jié)果顯示，胰、肝信號強度比值(PLSI)與術后胰瘺的發(fā)生具有相關性(P=0.000 4)。胰、脾信號強度比值(PSSI)與術后胰瘺的發(fā)生同樣具有相關性(P=0.014)。病理學分析顯示胰瘺組病人的平均胰腺纖維化評分為2.36±1.36，而無胰瘺組評分為4.56±3.98(P=0.010)。

Noda等[20]對42例PD術前進行MRI的病人進行了研究，MRI定量數(shù)據(jù)采用3D-FFE T1、同相和反相T1、T2加權(quán)圖像上的胰、肌信號強度比(SIR)，以及胰腺的表觀擴散系數(shù)(ADC)值。在3D-FFE T1加權(quán)圖像上，非胰腺癌病人的SIR顯著高于胰腺癌病人，胰瘺病人的SIR顯著高于未發(fā)生胰瘺病人，且多元回歸分析顯示3D-FFE-T1加權(quán)像的SIR與胰腺纖維化程度獨立相關(P<0.000 1)，胰腺癌組術后胰瘺發(fā)生率與胰腺纖維化程度呈負相關。研究顯示非胰腺癌病人PD后胰瘺發(fā)生率顯著高于胰腺癌病人。這可能與胰腺癌阻塞遠端胰管導致胰腺萎縮、纖維化并變硬，從而幫助外科醫(yī)生更好地處理胰腺殘端有關。Schawkat 等[21]對PD術前行二維梯度回波序列和三維多梯度回波成像MRI檢查的24例病人進行了研究，選擇胰尾和胰腺切除緣的磁化轉(zhuǎn)移率(MTR)和質(zhì)子密度脂肪分數(shù)(PDFF)作為量化指標。組織學上將胰腺纖維化分為輕、中、重度(F1～F3)，脂肪增多癥分級為脂肪沉積0～10%、11%～30%、大于30%(L1～L3)。研究顯示，胰尾和胰腺切緣兩組中，重度胰腺纖維化(F3)病人的MTR顯著高于輕度纖維化(F1)病人(P值分別為0.001和0.018)。脂肪沉積(L2～L3)較多的胰腺實質(zhì)顯示出比L1級更高的PDFF(P值分別為0.001和0.002)，且PDFF與組織病理學脂肪沉積分級相關(P<0.001)。

另外的一些學者未使用上述定量指標，而是計算組織信號強度比值降低率來反映胰腺軟硬程度。如Lee等[28]對PD術前接受雙梯度回波MR成像的40例病人進行研究，計算反相、同相圖像上胰腺的相對信號強度降低(RSID)作為定量指標，組織學上定量評估了胰腺脂肪浸潤和纖維化程度，在軟胰腺分組中，小葉內(nèi)、小葉間脂肪和總脂肪顯著升高。研究顯示胰瘺組有更多病人為胰腺質(zhì)地柔軟或胰管較細，且總脂肪和RSID顯著升高。研究還顯示胰腺脂肪浸潤水平與RSID呈正相關(P=0.013)，且RSID>7.032對術后胰瘺預測的敏感性為72.7%，特異性為75.9%(P=0.028)。

四、超聲相關研究

超聲診斷技術的最新進展使得評估靶組織內(nèi)的彈性成分及分布成為可能，即超聲彈性成像，超聲彈性成像技術包括聲輻射力脈沖成像和實時剪切波速度成像。在胃腸病學領域，超聲彈性成像常用于評估慢性肝病病人的肝彈性和纖維化[29-30]，一些學者嘗試使用該成像方法對胰腺彈性和纖維化進行評估。

1.內(nèi)鏡超聲彈性成像 Itoh等[22]對58例胰腺手術(其中PD35例)前行切緣遠端胰腺內(nèi)鏡超聲彈性成像(EUS-EG)的病人進行了研究，獲取EUS成像圖像并使用Elasto_ver. 1.5.1軟件將EUS-EG圖像上的顏色進行轉(zhuǎn)換(藍色：0，紅色：255)，胰腺組織彈性與顏色對應，紅色為柔軟；綠色為平均硬度；藍色為硬，使用灰度直方圖計算4個參數(shù)(平均值、標準偏差、偏度、峰度)來量化胰腺的彈性特性。組織學上對胰腺小葉內(nèi)和小葉周纖維化、外分泌組織脂肪浸潤進行了分級：0～3分(正常纖維化)；4～6分(輕度纖維化)；7～9分(明顯纖維化)；10～12分(嚴重纖維化)；0～10%(正常脂肪浸潤)；11%～25%(輕度脂肪增多)；26%～50%(明顯脂肪增多)；>51%(嚴重脂肪增多)。研究顯示直方圖的4個參數(shù)與胰腺纖維化程度均有顯著相關性(P<0.001)，且隨著纖維化的進展，平均值和標準差減小，而偏度和峰度增加。但是研究中的任何量化參數(shù)與脂肪增多的分級之間均沒有相關性，該研究認為脂肪增多對EUS-EG圖像的影響可以忽略不計(P>0.05)。Kuwahara等[23]對59例在PD術前行EUS-EG的病人進行了研究，也使用了直方圖分析，計算胰腺平均彈性(ME)作為量化指標，該指標與胰腺纖維化呈負相關。研究顯示，胰瘺組病人的ME顯著高于無胰瘺組病人(P<0.001)，ME>70.0對預測術后胰瘺的靈敏度和特異性分別為84.2%和80.0%，且在多變量邏輯回歸分析中，>70.0的ME是術后胰瘺的獨立預測因子(P<0.001)。

2.聲輻射力脈沖成像及剪切波成像 一些研究則使用了聲輻射力脈沖(ARFI)成像進行胰腺組織軟硬評價。如Harada等[24]對62例(其中PD35例)胰腺切除術的病人進行了研究，使用ARFI成像中胰腺剪切波速(SWV)作為量化指標，組織學上對殘余胰腺的小葉內(nèi)及小葉周纖維化、脂肪浸潤程度進行了分級。纖維化：正常組織為1～3級；輕度纖維化為4～6級；中度纖維化為7～9級；重度纖維化為10～12級。脂肪浸潤：無脂肪浸潤為1～2級；脂肪浸潤為3～4級。研究顯示，SWV與胰腺纖維化程度呈正相關(P<0.001)，且32例軟胰腺(SWV<1.54 m/s)病人術后胰瘺發(fā)生率顯著高于30例硬胰腺(SWV 1.54 m/s)病人(P<0.001)，軟胰腺(SWV<1.54 m/s)是術后胰瘺的獨立預測因子。Fujita等[25]對78例胰腺切除術(其中PD44例)的病人進行了研究，同樣使用了胰腺SWV作為量化指標，組織學上對胰腺膠原纖維、脂肪、腺泡細胞組織進行了定量。研究顯示，膠原纖維含量、腺泡細胞含量與術后胰瘺總發(fā)生率相關(P=0.004和P=0.001)，但這兩者與臨床相關胰瘺無顯著相關性(P=0.268和P=0.052)。SWV與膠原纖維含量呈顯著正相關(P<0.001)，與腺泡細胞含量呈顯著負相關(P<0.001)，該研究證明采用ARFI成像的SWV作為量化指標評價胰腺纖維化、腺泡細胞含量比較可靠。但值得提出的是，該研究顯示脂肪組織含量與術后胰瘺發(fā)生率并無相關性(P=0.959)，且反映胰腺軟硬程度的兩大相關因素膠原纖維含量、腺泡細胞含量均與臨床相關胰瘺無顯著相關性。

五、總結(jié)與展望

胰腺軟硬程度已經(jīng)被許多研究證明是PD后胰瘺發(fā)生的關鍵預測因素，并且與胰腺軟硬程度相關的獨立預測因子有胰腺纖維化、脂肪浸潤、切緣腺泡細胞密度。對于外科醫(yī)生來說，胰腺硬度大則術中更容易處理其殘余部，而軟胰腺則很難縫合，從而增加了術后胰瘺的風險。另外，許多疾病病理，如慢性胰腺炎、胰頭腫瘤阻塞胰管、胰腺纖維化、胰腺脂肪浸潤，都會很大程度上影響胰腺組織的硬度，從而影響術后胰瘺的發(fā)生發(fā)展。因此，提出有效且臨床上易于開展的術前影像學檢查手段十分必要，其有利于增加PD術前對術后胰瘺風險評估的精確性及客觀性，使病人能夠得到個性化的臨床管理，有可能降低病人PD死亡率、并發(fā)癥發(fā)生率，減少病人的住院時間、住院費用等。

值得提出的是，在2016年以前的大部分研究中，研究者將A級胰瘺納入了胰瘺組進行研究，而2016年以后ISGPS將A級胰瘺劃分為“生化漏”，僅將B級和C級胰瘺歸為臨床相關胰瘺。這導致2016年前后研究中胰瘺和無胰瘺分組有較大差別，這可能導致研究結(jié)論之間有一定誤差。另外，一部分研究提出胰腺脂肪浸潤與術后胰瘺具有相關性，但是在另一部分研究中該點卻未得到證實，所以目前尚無法斷定胰腺脂肪浸潤與PD后胰瘺有絕對相關性，還需要更多的研究來驗證。從目前的研究現(xiàn)狀來看，PD后胰瘺的危險因素已經(jīng)基本確定，雖然臨床預測手段還無法統(tǒng)一，但是多數(shù)研究認為CT、MRI、超聲對胰腺質(zhì)地軟硬方面的評價是較好的選擇。就目前國內(nèi)醫(yī)療單位來說，超聲彈性成像廣泛開展的可能性較小，但是病人行PD前均常規(guī)進行多排增強CT、增強MRI檢查，所以術前CT、MRI預測PD后胰瘺具備較好的可行性。然而，影像學定量參數(shù)的選擇依舊很多，即便在CT、MRI、超聲各自的研究方向內(nèi)，其定量參數(shù)也未達成統(tǒng)一。

另外，PD后均進行病理組織學檢查，許多研究結(jié)合了術后的病理組織學分析，并顯示出病理學數(shù)據(jù)與影像學參數(shù)有相關性，這增加了影像學對胰腺軟、硬評價的可信度，也逐漸證明了某些定量參數(shù)與胰腺軟、硬的相關性，這對于將來統(tǒng)一影像學定量參數(shù)有很大幫助。最近的研究還提出，基于放射學(CT)組、非增強CT機器學習、定量分析增強CT(CE-CT)深度學習的新方法，結(jié)合目前已經(jīng)確定的PD后胰瘺預測因子，制作新的預測模型并得出預測計算公式、或得到新的評分系統(tǒng)，來預測PD后胰瘺更有效[31-33]。綜上所述，利用影像學檢查如CT、MRI進行更多例數(shù)的回顧性研究，來驗證各預測因子及各影像學定量參數(shù)的有效性及可靠性，并進行臨床隨機對照試驗，獲得普遍認可的預測模型及公式可能是該領域未來研究的方向和趨勢。