朱鵬力 趙信科 蔣虎剛 李應(yīng)東

(1.甘肅中醫(yī)藥大學(xué)，甘肅 蘭州 730000； 2.甘肅中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院心血管中心，甘肅 蘭州 730000)

睡眠呼吸障礙是一種以夜間呼吸中斷、易于覺(jué)醒、白天嗜睡[1-2]和血氧飽和度降低為臨床特征的疾病，其主要分為中樞型睡眠呼吸暫停綜合征(central sleep apnea syndrome,CSAS)亦或阻塞型睡眠呼吸暫停低通氣綜合征(obstructive sleep apnea hypopnea syndrome,OSAS)。睡眠呼吸障礙在成年人中較普遍[3]，一項(xiàng)亞洲的流行病學(xué)調(diào)查[4]顯示，約27%的中年男性和16%的女性患有不同程度的睡眠呼吸障礙。心力衰竭(心衰)作為諸多心血管疾病的終末階段，二者的關(guān)系非常密切，54%～78%的心衰患者伴隨睡眠呼吸障礙，其中合并CSAS的患者數(shù)量更是超過(guò)了合并OSAS的患者數(shù)量[5-7]。CSAS使心衰患者心律失常和全因死亡事件發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)增加[8-9]，是心血管死亡事件的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[8]，此外，合并CSAS的心衰患者常伴隨更差的心功能和左心射血能力[6]?，F(xiàn)重點(diǎn)對(duì)慢性心衰合并CSAS患者的發(fā)病機(jī)制和治療進(jìn)展做一綜述。

在夜間，由于人體受行為(如運(yùn)動(dòng)和服用藥物)的影響較少，二氧化碳分壓(PaCO2)成為唯一刺激外周和中樞的化學(xué)感受器，從而影響呼吸的因素。夜間因通氣量減少，PaCO2水平上升，其數(shù)值高于呼吸暫停閾值，故不會(huì)發(fā)生呼吸的中斷，有節(jié)律的呼吸會(huì)持續(xù)整晚[10]，但心衰患者由于過(guò)度通氣，PaCO2往往低于或更接近這個(gè)呼吸暫停閾值[11-12]，從而誘發(fā)CSAS。美國(guó)睡眠醫(yī)學(xué)學(xué)會(huì)將CSAS定義為：中樞性呼吸暫停事件/低通氣≥5次/h，中樞性睡眠呼吸暫停和低通氣事件占所有呼吸暫停低通氣事件≥50%(伴或不伴潮式呼吸)[13]。

1 心衰加劇CSAS的機(jī)制

1.1 夜間體液轉(zhuǎn)移學(xué)說(shuō)

慢性心衰患者由于下肢靜脈壓的升高可導(dǎo)致腿部水腫，夜間在重力的作用下，過(guò)多的體液從下肢血管及組織間隙發(fā)生移位[14]，經(jīng)靜脈循環(huán)到達(dá)肺部并增加肺毛細(xì)血管楔壓，刺激迷走神經(jīng)受體，造成過(guò)度通氣[15]，使PaCO2低于呼吸暫停閾值，誘發(fā)CSAS[16]。Yumino等[17]指出心衰合并CSAS的患者，腿部體液量的下降值越大，低通氣指數(shù)(apnea hypopnea index，AHI)就越高，PaCO2值則越小，CSAS患者在仰臥位時(shí)加重[18]也可能與體液轉(zhuǎn)移有關(guān)。

1.2 腦血管反應(yīng)性降低

生理狀態(tài)下機(jī)體PaCO2上升，會(huì)使腦血管擴(kuò)張，增加腦部血流，使中樞化學(xué)感受器中CO2和H+濃度下降，從而增加通氣；同理，PaCO2下降時(shí)，腦血管收縮，通氣減少。心衰伴CSAS的患者腦血管反應(yīng)性降低，尤其是機(jī)體PaCO2下降時(shí)抑制過(guò)度通氣的能力下降，使PaCO2更加接近呼吸暫停閾值[19]。

1.3 覺(jué)醒

相較心衰伴OSAS患者，心衰合并CSAS患者的覺(jué)醒時(shí)間更長(zhǎng)，且覺(jué)醒多發(fā)生在通氣高峰到來(lái)之前[20]，Xie等[21]發(fā)現(xiàn)在周期性呼吸期間，通氣量隨著覺(jué)醒程度的增加而上升，提示覺(jué)醒時(shí)間或程度的上升可參與過(guò)度通氣，導(dǎo)致PaCO2低于呼吸暫停閾值。

1.4 循環(huán)時(shí)間

心臟射血能力降低，使循環(huán)時(shí)間延長(zhǎng)，中樞和外周感受器感受到血?dú)庾兓臅r(shí)間間隔增大，最終影響呼吸。Hall團(tuán)隊(duì)證實(shí)合并心衰的CSAS患者較CSAS患者有更長(zhǎng)的肺-耳循環(huán)時(shí)間、更長(zhǎng)的過(guò)度通氣時(shí)間及更大的潮氣量[22-23]。

1.5 瘦素

瘦素被認(rèn)為能參與通氣的調(diào)控，其缺乏與運(yùn)動(dòng)和休息狀態(tài)下的過(guò)度通氣有關(guān)，2014年的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，瘦素在CSAS患者中明顯低于無(wú)睡眠呼吸暫停的患者，是心衰患者發(fā)展成CSAS的保護(hù)因素(OR0.07，95%CI0.01～0.71，P=0.04)[24]，推測(cè)瘦素的缺乏可能是心衰患者合并CSAS的原因之一。

1.6 環(huán)路增益

近年來(lái)環(huán)路增益這一工業(yè)概念被運(yùn)用于睡眠研究領(lǐng)域，其實(shí)質(zhì)是睡眠狀態(tài)下呼吸調(diào)控系統(tǒng)的不穩(wěn)定性。當(dāng)環(huán)路增益>1 h，機(jī)體更傾向于通過(guò)更短時(shí)和更大幅度的通氣變化來(lái)糾正呼吸紊亂狀態(tài)，同時(shí)由于心衰患者循環(huán)時(shí)間的延長(zhǎng)[23]，中樞化學(xué)感受器尚未察覺(jué)到外周血?dú)獾淖兓?，?dǎo)致不合理的通氣繼續(xù)，最終PaCO2增加/下降到不合理的程度。環(huán)路增益增大時(shí)，CSAS的患者可出現(xiàn)長(zhǎng)期的過(guò)強(qiáng)通氣，肺泡內(nèi)壓增加造成的肺泡壁血管壓迫是否會(huì)影響肺部循環(huán)？正如Yamada等[25]提出，正壓通氣下對(duì)射血能力的影響基于肺毛細(xì)血管楔壓，有學(xué)者[26]發(fā)現(xiàn)，環(huán)路增益過(guò)大能預(yù)測(cè)持續(xù)氣道正壓通氣(continuous positive airway pressure，CPAP)對(duì)心衰合并潮式呼吸患者治療的不敏感。長(zhǎng)期高環(huán)路增益可能會(huì)造成患者肺部充血，在正壓通氣模式下加劇心輸出量的下降和反射性交感神經(jīng)張力的上升，這在一定程度上能解釋患者對(duì)于CPAP治療的不應(yīng)答。

2 CSAS加重心衰的機(jī)制

慢性心衰合并CSAS的患者常伴隨交感神經(jīng)興奮性的上升，血漿去甲腎上腺素水平明顯高于單純慢性心衰患者[27-28]，高濃度的兒茶酚胺能誘導(dǎo)心肌細(xì)胞的凋亡。此外，睡眠呼吸暫停造成的反復(fù)缺氧-復(fù)氧的過(guò)程會(huì)誘導(dǎo)氧化應(yīng)激[29]，從而產(chǎn)生過(guò)多的活性氧，這部分活性氧能促使心肌成纖維細(xì)胞過(guò)度繁殖，改變興奮-收縮的中心偶聯(lián)蛋白，對(duì)心臟的收縮及充盈功能造成進(jìn)一步損害[30]。由于血管內(nèi)皮的功能發(fā)揮依賴于一氧化氮，過(guò)多的活性氧尚能減少一氧化氮的生物利用度，使得血管內(nèi)皮更傾向于炎癥狀態(tài)、收縮和血栓形成[31]。同時(shí)，心衰患者血管內(nèi)皮功能的受損，能造成全身灌注障礙和運(yùn)動(dòng)耐量的下降[32]，睡眠呼吸紊亂造成促炎性細(xì)胞因子和炎性細(xì)胞的激活使心衰患者處于高炎癥反應(yīng)狀態(tài)，這也參與了心肌重構(gòu)和射血能力下降等不良事件。

3 治療的措施

3.1 慢性心衰的常規(guī)治療

心功能的改善可以提高心臟的射血分?jǐn)?shù)，減少循環(huán)時(shí)間。利尿劑在降低容量負(fù)荷的同時(shí)，尚能減輕肺部充血及夜間體液轉(zhuǎn)移[33]，心臟移植及心臟再同步化治療對(duì)于心功能和睡眠呼吸暫停亦有改善作用[34-35]，心衰的糾正應(yīng)貫穿于此類患者治療的全過(guò)程。

3.2 夜間睡眠體位的改變

適當(dāng)抬高床頭能改善心衰伴睡眠呼吸障礙患者潮式呼吸的嚴(yán)重程度[36]，一項(xiàng)小規(guī)模隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)[37]納入了25例CSAS合并心衰患者，發(fā)現(xiàn)側(cè)臥位組的心功能指標(biāo)明顯優(yōu)于非側(cè)臥位的患者，Pinna等[18]也證實(shí),側(cè)臥位能對(duì)此類患者的AHI、呼吸暫停發(fā)生率和夜間血氧有明顯改善，目前此類報(bào)道的研究對(duì)象以射血分?jǐn)?shù)下降(<45%)的CSAS患者為主，故引導(dǎo)此類患者采用合適的睡眠姿勢(shì)有較高質(zhì)量文獻(xiàn)支持。

3.3 夜間低流氧

氧療被認(rèn)為是安全和有效的措施[38-39]，低血氧飽和度是心衰患者發(fā)生全因死亡的危險(xiǎn)因素[7]。研究者通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，心衰狀態(tài)下血流量的減少導(dǎo)致頸動(dòng)脈體化學(xué)感受器的敏感性增加[40]，在缺氧時(shí)更易造成潛在的炎癥和交感神經(jīng)興奮。氧療對(duì)CSAS進(jìn)行改善可能得益于交感神經(jīng)張力的下降[35]、頸動(dòng)脈體化學(xué)感受器敏感性的下調(diào)和血氧飽和度的升高。

3.4 服用乙酰唑胺和茶堿類藥物

目前關(guān)于乙酰唑胺和茶堿類藥物用于CSAS合并心衰治療的報(bào)道較少，雖然被證實(shí)能改善此類患者的日間癥狀和夜間缺氧狀態(tài)，降低AHI指數(shù)[41-42]，但尚缺乏規(guī)模較大的研究支持，上述藥物可引起心律失常和電解質(zhì)紊亂,也增加了其臨床使用的潛在風(fēng)險(xiǎn)。

3.5 CPAP

目前與CPAP相關(guān)的規(guī)模最大的多中心RCT試驗(yàn)(CANPAP試驗(yàn))發(fā)現(xiàn),CPAP能減少低通氣及呼吸暫停次數(shù)，降低血漿去甲腎上腺素水平[43]，但對(duì)未行心臟移植術(shù)患者的生存率卻無(wú)明顯提高。值得一提的是，對(duì)于CSAS能被CPAP改善的患者，該治療措施對(duì)其心功能和長(zhǎng)期預(yù)后有益[44]?？傮w而言，CPAP只能解決約50%心衰合并CSAS患者的通氣不穩(wěn)定性[44-45]。對(duì)于治療后呼吸參數(shù)有改善者，在隨訪基礎(chǔ)上繼續(xù)運(yùn)用CPAP是可行的，同時(shí)由于周期性呼吸受睡眠姿勢(shì)及睡眠階段的影響，這在一定程度上可解釋患者對(duì)CPAP治療效果的差異，CPAP治療結(jié)合睡姿的調(diào)整不失為一種較好的方案。

3.6 雙相氣道正壓通氣

雙相氣道正壓通氣(bi-level positive airway pressure，BiPAP)是一種雙相氣道正壓通氣模式，目前關(guān)于BiPAP治療CSAS伴心衰患者的文獻(xiàn)并不多，有報(bào)道稱其不僅能提高CSAS伴心衰患者的左心室功能，而且對(duì)于呼吸參數(shù)的改善優(yōu)于CPAP治療，但上述文獻(xiàn)都是短期和小規(guī)模的研究，不足以支持其臨床推廣。BiPAP對(duì)患者血流動(dòng)力學(xué)及長(zhǎng)期預(yù)后的影響尚有待大樣本量文獻(xiàn)的支持，目前美國(guó)睡眠醫(yī)學(xué)會(huì)只建議將BiPAP運(yùn)用于CPAP及適應(yīng)性伺服通氣治療無(wú)效的患者。

3.7 適應(yīng)性伺服通氣治療

諸多文獻(xiàn)肯定了適應(yīng)性伺服通氣對(duì)于改善CSAS伴心衰患者心功能和日常生活質(zhì)量的作用[46-47]，Chen等[48]通過(guò)meta分析發(fā)現(xiàn),相較氧療和CPAP，適應(yīng)性伺服通氣是心衰合并CSAS患者的最佳治療方案。2015年發(fā)表的SERVE-HF研究[49]是一項(xiàng)多中心、多種族和大規(guī)模的RCT試驗(yàn)(共納入1 325例患者)，其證據(jù)水平高和可信性強(qiáng)。令人意外的是，長(zhǎng)期隨訪后并未發(fā)現(xiàn)適應(yīng)性伺服通氣對(duì)于患者預(yù)后有任何改善，有學(xué)者指出,這可能與氣道壓力過(guò)高后心臟射血能力下降,反射性的交感神經(jīng)張力上升和設(shè)備調(diào)試[50]等原因有關(guān)。盡管如此，SERVE-HF試驗(yàn)仍指出,對(duì)于射血分?jǐn)?shù)降低的患者,應(yīng)慎用適應(yīng)性伺服通氣治療。

3.8 單側(cè)膈神經(jīng)刺激

經(jīng)靜脈單側(cè)膈神經(jīng)刺激法是一種新型的CSAS治療方法，通過(guò)在靜脈內(nèi)(頭臂靜脈或左心包靜脈[51])置入刺激電極，連接導(dǎo)線及感應(yīng)引線，最后在右胸區(qū)放置脈沖發(fā)射器完成手術(shù)。過(guò)度通氣發(fā)生時(shí)，裝置可刺激單側(cè)膈神經(jīng)，降低自主呼吸的效果[51-52]，使機(jī)體PaCO2高于呼吸暫停閾值。研究發(fā)現(xiàn)該治療方案可改善CSAS的嚴(yán)重程度(AHI、夜間覺(jué)醒次數(shù)和血氧飽和度)，提高射血分?jǐn)?shù)、心衰患者的生活質(zhì)量(基于明尼蘇達(dá)生活質(zhì)量表)和呼氣末PaCO2水平[51，53-54]。雖然在1951年就有膈神經(jīng)刺激改善CSAS的報(bào)道，但關(guān)于它的臨床研究近年才陸續(xù)開(kāi)展。其不良反應(yīng)主要涉及裝置不耐受、電極脫落和術(shù)后感染，目前尚無(wú)研究發(fā)現(xiàn)與膈神經(jīng)刺激治療直接關(guān)聯(lián)的死亡事件，兩項(xiàng)證據(jù)水平較高的長(zhǎng)期隨訪研究[55-56]也肯定了其使用的安全性。同時(shí)膈神經(jīng)刺激裝置多運(yùn)用植入式remedē?系統(tǒng)，其電池平均壽命為(4.2±0.2)年，更換時(shí)間平均為(25.0±5.1) min，從耐受角度考慮這是可被接受的。該治療方案有較大的潛力，植入式裝置也避免了依從性對(duì)療效的影響，相比面罩治療其舒適性也有所改善。

3.9 CO2吸入的創(chuàng)新治療方案

由于PaCO2水平低于呼吸暫停閾值可誘導(dǎo)CSAS的發(fā)生，早期的研究多通過(guò)CO2的少量和持續(xù)吸入來(lái)糾正CSAS。近年來(lái)有學(xué)者[57]提出在監(jiān)測(cè)過(guò)度通氣基礎(chǔ)上，動(dòng)態(tài)和間歇地給予CO2吸入治療，能控制心衰合并周期性呼吸患者的通氣不穩(wěn)定性。Gilmartin等[58]創(chuàng)造性地運(yùn)用了增強(qiáng)呼氣再吸入裝置，其原理在于使用呼吸機(jī)的同時(shí)增加了一個(gè)呼吸空間，使呼出CO2氣體被重新吸入的量有所增加，從而改變機(jī)體低碳酸血癥的狀態(tài)，該裝置不影響呼吸節(jié)律和心率，長(zhǎng)期隨訪也證實(shí)了治療的有效性和患者較好的耐受性。

心衰患者的住院率和死亡率都較高，心衰的病理機(jī)制與CSAS的發(fā)生和發(fā)展相互交錯(cuò)，最終加速病情的惡化。一項(xiàng)CPAP無(wú)效而改用適應(yīng)性伺服通氣使患者受益的報(bào)道也受啟示，可根據(jù)實(shí)際療效的差異，聯(lián)合或改用其他治療方案。膈神經(jīng)刺激有望在未來(lái)成為CSAS伴慢性心衰患者的重要治療方法，其安全性也得到了較多小樣本量文獻(xiàn)的肯定，但因涉及手術(shù)且用于臨床CSAS治療的時(shí)間較短，在安全性方面尚需再評(píng)估。睡姿調(diào)整及低流量氧療較為簡(jiǎn)單和安全，經(jīng)過(guò)宣教后在院外亦可實(shí)現(xiàn)，不失為較好的選擇。總之，應(yīng)不斷細(xì)化治療方案，明確使不同嚴(yán)重程度的CSAS患者受益最大的治療方案，實(shí)現(xiàn)治療方案間的互補(bǔ)。