王 杰，胡鐘競(jìng)

(西南醫(yī)科大學(xué)附屬中醫(yī)醫(yī)院，四川 瀘州 646000)

氟尿嘧啶類藥物(FU)應(yīng)用于臨床已有數(shù)十年歷史，它是消化道惡性腫瘤化療的首選藥物，同時(shí)因其放射增敏特性而經(jīng)常與放療同步使用。臨床應(yīng)用發(fā)現(xiàn)FU具有一些毒副作用，包括骨髓抑制、口腔炎、消化道反應(yīng)、神經(jīng)毒性等，1969年，Gaveau等[1]首次報(bào)道了FU聯(lián)合化療引發(fā)心臟毒性。隨著近年腫瘤心臟病學(xué)科的發(fā)展，F(xiàn)U相關(guān)的各種心臟毒性逐漸被臨床醫(yī)師重視，據(jù)目前臨床資料，其發(fā)生率僅次于蒽環(huán)類抗生素[2]。由于腫瘤心臟病學(xué)是一門(mén)新興學(xué)科，目前關(guān)于FU相關(guān)心臟毒性的高質(zhì)量研究不多，各臨床醫(yī)師對(duì)FU心臟毒性的認(rèn)識(shí)有限，但臨床上及時(shí)識(shí)別并干預(yù)FU心臟毒性又尤為重要。因此筆者在此從臨床表現(xiàn)、影響因素、發(fā)病機(jī)制、診治措施及中醫(yī)藥防治等方面進(jìn)行詳細(xì)闡述。

1 臨床表現(xiàn)

流行病學(xué)資料顯示FU相關(guān)的心臟毒性發(fā)生率在1%～19%[3-4]，多數(shù)研究認(rèn)為其相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)在8%以下。最常見(jiàn)的FU心臟毒性表現(xiàn)為胸痛，主要表現(xiàn)為非特異性胸痛或心絞痛，伴或不伴與心電圖改變，可呈勞力性[5-6]，并可能伴有心肌損傷標(biāo)志物升高[7]。心悸、呼吸困難、彌漫性胸膜疼痛、室上性心律失常和低血壓等也有報(bào)道，但不常見(jiàn)。在極少數(shù)情況下可出現(xiàn)心肌梗死、心動(dòng)過(guò)緩、室顫、室性心動(dòng)過(guò)速、心肌炎、心力衰竭、猝死和心包炎。報(bào)道這類患者的死亡率在2.2%～13.3%[4，8-10]。FU相關(guān)心臟毒性常常在給藥的第一個(gè)周期內(nèi)出現(xiàn)，癥狀發(fā)作的中位時(shí)間是輸注開(kāi)始后的12 h，主要發(fā)生在給藥第3～18小時(shí)之間[11]。與治療后3個(gè)月相比，治療期間心動(dòng)過(guò)緩和室性早搏發(fā)生率明顯更高。同時(shí)，5-FU化療期間可出現(xiàn)無(wú)癥狀的心電圖變化和心律不齊，以及血漿N端前腦利鈉肽(NT-proBNP)升高，提示亞臨床心臟毒性的可能性[5]。

2 影響因素

FU心臟毒性與給藥時(shí)間、劑量、劑型、是否聯(lián)合用藥有關(guān)。一般而言，輸注(長(zhǎng)期和短期方案)的風(fēng)險(xiǎn)似乎比口服高；長(zhǎng)期靜脈使用較短期發(fā)生率明顯升高[9]；個(gè)別報(bào)道局部[12]或腹膜內(nèi)[7]給藥可引起心肌缺血。目前心臟毒性與FU劑量之間的關(guān)系尚不清楚，有待進(jìn)一步研究。多項(xiàng)研究表明，5-FU血藥水平與其生物學(xué)效應(yīng)、療效和毒性之間存在相關(guān)性[13]。2008年的一項(xiàng)隨機(jī)臨床試驗(yàn)將208例接受5-FU與亞葉酸鈣治療的患者隨機(jī)納入體表面積給藥組與藥代動(dòng)力學(xué)指導(dǎo)給藥組，其中藥代動(dòng)力學(xué)指導(dǎo)給藥組患者發(fā)生心臟毒性的事件較少(2/90 vs 6/96)，差異有統(tǒng)計(jì)意義[14]，但相關(guān)研究仍屬于小樣本研究，這方面需要更多數(shù)據(jù)支持?？ㄅ嗨麨I作為口服氟嘧啶氨基甲酸酯，可在表達(dá)高水平胸苷磷酸化酶的組織中(例如腫瘤)代謝為5-FU。接受卡培他濱口服治療的患者心臟毒性的發(fā)生率在靜脈使用5-FU報(bào)道的范圍內(nèi)(3%～9%)[9，15-16]?？ㄅ嗨麨I聯(lián)合奧沙利鉑治療的患者心臟毒性發(fā)生率可能更高(有報(bào)道達(dá)12%)[16]。

FU心臟毒性的相關(guān)危險(xiǎn)因素還包括原發(fā)心臟疾病、年齡、是否聯(lián)合放療或應(yīng)用其他引起心臟毒副反應(yīng)的藥物，同時(shí)FU的心臟毒性可能一定程度上與遺傳相關(guān)。Jensen等[17]、Oztop等[18]認(rèn)為包括冠心病、結(jié)構(gòu)性心臟病和心肌病在內(nèi)的基礎(chǔ)心臟病與FU心臟毒性相關(guān)。盡管在許多報(bào)道中將FU心臟毒性與潛在的心臟病相關(guān)聯(lián)，但也有人認(rèn)為預(yù)先存在的心臟病無(wú)法預(yù)測(cè)心臟毒性。在一項(xiàng)有106例大腸癌患者接受短程輸注5-FU治療的報(bào)道中，有9例出現(xiàn)了心臟毒性，其中只有1例具有心血管疾病史，其他7例有明顯心血管疾病病史的患者在治療期間未出現(xiàn)心臟毒性[17]。類似地，在另一項(xiàng)針對(duì)102例連續(xù)5-FU給藥的患者中，有19例患者中觀察到可逆性心絞痛，但這些患者均未發(fā)現(xiàn)有冠心病病史，其中6例嚴(yán)重癥狀患者進(jìn)行了冠狀動(dòng)脈造影檢查，沒(méi)有證據(jù)顯示患有冠狀動(dòng)脈疾病[4]。年齡也是FU心臟毒性的危險(xiǎn)因素之一，老年人被認(rèn)為是FU心臟毒性的一個(gè)危險(xiǎn)因素，但現(xiàn)有數(shù)據(jù)也是相互矛盾[17，19]。在對(duì)668例接受5-FU或卡培他濱治療患者的回顧中，有29 例在治療過(guò)程中出現(xiàn)了心臟毒性，其中21例年齡超過(guò)55歲[17]。但在另一份報(bào)道中，接受氟尿嘧啶治療的1 083例患者中，小于55歲與大于55歲的患者的心臟毒性發(fā)生率沒(méi)有明顯差異[19]，而聯(lián)用其他有心臟不良反應(yīng)的化療藥物時(shí)可能會(huì)增加FU心臟毒性的風(fēng)險(xiǎn)。有系統(tǒng)評(píng)價(jià)提示，聯(lián)合用藥與FU心臟毒性風(fēng)險(xiǎn)雖然不存在顯著相關(guān)性，但當(dāng)5-FU與順鉑或亞葉酸鈣聯(lián)合使用時(shí)，心臟毒性發(fā)生率更高[9，20-21]。尚無(wú)公開(kāi)的數(shù)據(jù)說(shuō)明當(dāng)FU與蒽環(huán)類藥物聯(lián)合使用會(huì)增加心臟毒性的發(fā)生率。因放療增敏，亦可誘發(fā)小血管血栓形成[13，17]，既往已行放療或者同步放療也可能增加FU的心臟毒性，但是這些結(jié)論尚未得到統(tǒng)計(jì)學(xué)支持。

FU分解代謝的起始酶和限速酶，二氫嘧啶脫氫酶(DPD)的多態(tài)性與FU心臟毒性可能相關(guān)。FU的嚴(yán)重毒性反應(yīng)(骨髓抑制、腹瀉、口腔炎和神經(jīng)毒性)與DPD酶活性水平下降存在聯(lián)系，現(xiàn)已有FU導(dǎo)致心臟毒性患者出現(xiàn)編碼DPD基因(DPYD)突變的病例報(bào)道[22]，但相關(guān)針對(duì)性研究提示二者關(guān)聯(lián)并不確切。

3 發(fā)病機(jī)制

FU心臟毒性機(jī)制尚不明確，可能是多因素的[23]。先前研究顯示最可能機(jī)制是冠狀動(dòng)脈痙攣[8，24-25]，同時(shí)由于藥物的抗代謝作用而導(dǎo)致毒性心肌病[5，26]或由于內(nèi)皮損傷引起的血栓形成[27]。FU的代謝物α-氟-β-丙氨酸(FBAL)分解產(chǎn)生氟乙酸鹽具有很高的心臟毒性，F(xiàn)BAL的代謝途徑也可能在FU的心臟毒性中發(fā)揮作用[28]。其他可能機(jī)制還包括如紅細(xì)胞膜通透性改變、Kounis綜合征(過(guò)敏性心絞痛過(guò)敏性心肌梗死)等。

4 臨床診治措施

FU治療過(guò)程中如出現(xiàn)有癥狀的心臟毒性反應(yīng)，則應(yīng)立即停藥。心臟相關(guān)癥狀通常隨著FU治療的停止和抗心絞痛治療而緩解[7，17]，并且在停止治療后，心臟毒性可能完全可逆，有69%的患者對(duì)保守的抗心絞痛療法有效，但仍有8%死亡[7]。故使用硝酸鹽或鈣通道阻滯劑預(yù)防性治療FU心臟毒性獲益有限。

確定心臟癥狀是否可以合理地歸因于FU，識(shí)別FU的心臟毒性在臨床上很重要。重復(fù)給藥可能導(dǎo)致不可避免的永久性損害甚至死亡。另一方面，由于無(wú)關(guān)的心臟事件而過(guò)早停止有效的化學(xué)療法可能會(huì)降低化學(xué)療法的效果，甚至可能危及癌癥的治愈。不幸的是，目前尚無(wú)標(biāo)準(zhǔn)來(lái)診斷FU誘導(dǎo)的心臟毒性。出現(xiàn)FU心臟毒性時(shí)臨床?？捎玫妮o助檢查方式有冠脈造影、冠脈CTA、心臟彩超、心電圖、及心肌損傷標(biāo)志物等。診斷性冠狀動(dòng)脈造影可排除另一個(gè)可能解釋急性冠狀動(dòng)脈綜合征表現(xiàn)的伴隨疾病，并指導(dǎo)治療決策。冠狀動(dòng)脈計(jì)算機(jī)斷層造影血管造影(CCTA)被認(rèn)為是原發(fā)性冠狀動(dòng)脈疾病(CAD)風(fēng)險(xiǎn)較低的替代檢查方法。心電圖(ECG)、心肌細(xì)胞損傷標(biāo)志物檢查缺乏特異性及敏感性。超聲心動(dòng)圖可能顯示整體性左心室(LV)動(dòng)力不足[8，29]，局灶性壁運(yùn)動(dòng)異常或射血分?jǐn)?shù)降低[30]，或者可能是完全正常的。對(duì)于首選繼續(xù)進(jìn)行FU治療而不是改用基于非FU治療方案的患者，按照標(biāo)準(zhǔn)指南進(jìn)行血運(yùn)重建是一種合理的方法，然后再次嘗試給FU，最好進(jìn)行密切監(jiān)測(cè)。這種方法可以通過(guò)提高患者的耐受能力來(lái)改善患者的總體預(yù)后[31]。如果再次出現(xiàn)胸痛，則可以做出FU心臟毒性的推定診斷。

可疑患者的下一步治療方案選擇?？梢删哂蠪U心臟毒性患者的下一步抗腫瘤治療的策略取決于許多因素，包括治療的意圖(治療性還是姑息性)，有效的替代性非氟尿嘧啶類藥物的可用性方案，以及具有更低的心臟毒性的替代FU(如UFT和S-1)的可用性。①FU再嘗試：患有FU相關(guān)心臟毒性的患者進(jìn)行FU復(fù)用是有爭(zhēng)議的。使用硝酸鹽或鈣通道阻滯劑的預(yù)防策略并不總是有效的，所以即使在某些情況下再挑戰(zhàn)可能會(huì)成功[32]，也不建議大多數(shù)患者再次使用。再次使用必須仔細(xì)權(quán)衡風(fēng)險(xiǎn)與收益。在以下情況下，可以考慮再使用：對(duì)于有證據(jù)的CAD患者，使用FU引起心絞痛，進(jìn)行冠狀動(dòng)脈血運(yùn)重建，如果認(rèn)為繼續(xù)使用藥物的益處大于風(fēng)險(xiǎn)，則可以合理地嘗試再次使用；在沒(méi)有明顯CAD的患者中，他們沒(méi)有其他更合理的治療方案選擇和/或認(rèn)為繼續(xù)進(jìn)行FU治療的潛在益處大于風(fēng)險(xiǎn)，可以進(jìn)行再嘗試，最好是采用推注而不是輸注[30]。當(dāng)使用5-FU出現(xiàn)心臟毒性后，不建議用卡培他濱替換5-FU，如果嘗試這樣做，則應(yīng)對(duì)患者進(jìn)行積極的預(yù)防治療，措施為：阿司匹林和鈣通道阻滯劑進(jìn)行至少48 h的預(yù)處理(例如：地爾硫卓每天2次，從90 mg開(kāi)始，如果耐受，則滴定至180 mg每天2次)，并予硝酸鹽(基于血壓調(diào)節(jié)至最高劑量的硝酸異山梨酯)，并在病房進(jìn)行仔細(xì)觀察，連續(xù)ECG監(jiān)測(cè)，如果出現(xiàn)任何心臟事件的癥狀或體征，應(yīng)立即停藥。②FU減量使用：關(guān)于FU減量聯(lián)合抗心絞痛預(yù)防的有效性和安全性的大多數(shù)數(shù)據(jù)來(lái)自小樣本研究，這些研究報(bào)道了一系列患者的不同結(jié)果[7，17]。 在匯總分析中，再次挑戰(zhàn)47%的患者可重現(xiàn)心臟癥狀，而同一患者接受較低劑量的治療仍可引起心臟癥狀[7]，再次使用FU者中有13%死亡。故減量不是減輕FU心臟毒性的有效方法，因此不建議使用。③改用不含F(xiàn)U的化療方案：這對(duì)于患有轉(zhuǎn)移性腫瘤的患者最適用。例如，對(duì)于轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者，可能有效的不含氟嘧啶的治療方案包括單獨(dú)使用伊立替康、伊立替康加奧沙利鉑、西妥昔單抗或帕尼單抗(RAS野生型腫瘤患者)、雷替曲塞、瑞戈非尼和雷莫拉單抗。④放療期間起增敏劑的替代選擇：在出現(xiàn)FU心臟毒性時(shí)，可以提供另一種基于非氟尿嘧啶類藥物的放射增敏方案，例如對(duì)于食管癌每周1次的卡鉑和紫杉醇或?qū)τ谝认侔┟恐?次的吉西他濱。

5 中醫(yī)藥研究進(jìn)展

楊晨光等[33]根據(jù)中醫(yī)理論及氟尿嘧啶類藥物在人體的反應(yīng)，通過(guò)辨析和口嘗，結(jié)合當(dāng)前中藥減毒領(lǐng)域內(nèi)的新成果，認(rèn)為氟尿嘧啶類藥物為苦、辛，大熱，有毒之品，患者出現(xiàn)心臟毒性，表現(xiàn)為心悸氣短，為心火熱毒所擾之象。針對(duì)此類藥物的減毒研究應(yīng)選擇以性味寒涼為主的藥物來(lái)抵消和制約其大熱之性。2009年美國(guó)耶魯大學(xué)的研究人員發(fā)表了黃芩湯(黃芩、白芍、甘草、大棗)與卡培他濱聯(lián)合應(yīng)用的Ⅰ/Ⅱ期臨床研究，結(jié)果顯示黃芩湯與卡培他濱具有很好的協(xié)同作用[34]，并從分子生物學(xué)角度探討了經(jīng)方黃芩湯對(duì)化療藥物腸毒性減毒的分子機(jī)制[35]。前面說(shuō)到FU心臟毒性的主要機(jī)制有冠脈痙攣、血管內(nèi)皮損傷、血栓形成、心肌直接損傷等，冠脈痙攣型心絞痛屬于“胸痹”范疇，中醫(yī)病機(jī)多為血瘀、氣滯、寒凝、痰阻等，氣虛血瘀證是冠脈痙攣型心絞痛常見(jiàn)和重要的證型, 辨治主要以益氣活血為法，中醫(yī)通過(guò)辨證論治，采用益氣扶正、活血化瘀、溫陽(yáng)祛瘀等相關(guān)單藥、復(fù)方制劑，在保護(hù)心肌、抗栓、預(yù)防血管痙攣方面經(jīng)過(guò)大量的臨床實(shí)踐及機(jī)制研究有獨(dú)特優(yōu)勢(shì)，療效確切。相關(guān)臨床研究提示，部分中藥復(fù)方制劑對(duì)FU心臟毒性存在益處。丹紅注射液具有保護(hù)心血管、抗凝、抗凋亡等作用,對(duì)心肌細(xì)胞具有保護(hù)作用,能促進(jìn)血管再生，可有效減少采用FOLFOX-4方案化療患者心電圖異常的發(fā)生，減輕心臟毒性，抑制心室重構(gòu)[36]。參麥注射液應(yīng)用于乳腺癌接受CAF方案患者較對(duì)照組能降低乳酸脫氫酶、肌酸激酶、肌鈣蛋白及心電圖、動(dòng)態(tài)心電圖的陽(yáng)性發(fā)生率，能夠預(yù)防化療所致的心肌損傷作用[37]。對(duì)中藥有效成分的研究，進(jìn)一步提示中藥對(duì)改善FU心臟毒性的正面作用。有研究指出，5-FU可顯著提高ROS水平，降低心肌細(xì)胞活力，增強(qiáng)caspase-3活性，降低SOD，增加MDA，而黃芪多糖可通過(guò)緩解氧化應(yīng)激而抑制5-FU誘導(dǎo)的心肌細(xì)胞凋亡[38]。有學(xué)者通過(guò)臨床觀察指出，5-FU化療同時(shí)予川芎嗪，可一定程度上抑制化療藥物的心臟毒性[39]。

6 總結(jié)和展望

隨著腫瘤心臟病學(xué)發(fā)展，F(xiàn)U相關(guān)心臟毒性逐漸引起各位腫瘤科醫(yī)師注意，但臨床上，F(xiàn)U相關(guān)心臟毒性仍可能被低估。近年來(lái)，隨著多學(xué)科診療模式(MDT)的普及，在腫瘤內(nèi)科醫(yī)師、放射科醫(yī)師、心臟科醫(yī)師的共同參與下為FU相關(guān)心臟毒性提供更廣闊的視野、更專業(yè)的思路、更精準(zhǔn)治療。中醫(yī)藥的多靶點(diǎn)、多通路的復(fù)合性作用也為FU心臟毒性的干預(yù)提供了新思路。但目前針對(duì)FU心臟毒性診治措施的高級(jí)別證據(jù)不足，也沒(méi)有統(tǒng)一的診療規(guī)范，臨床醫(yī)生需要開(kāi)展更多地研究進(jìn)一步推動(dòng)該領(lǐng)域發(fā)展，早日建立規(guī)范、統(tǒng)一的臨床診療措施。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。