宋艷麗，王景，杜娟

1.中國人民解放軍聯(lián)勤保障部隊第九八八醫(yī)院，河南 鄭州 450042；2.河南省腫瘤醫(yī)院，河南 鄭州 450008

近年來免疫檢查點抑制劑（immune checkpoint inhibitor，ICIs）在腫瘤治療領(lǐng)域取得了重大進展，為晚期黑色素瘤、腎癌、非小細胞肺癌等多種惡性腫瘤的患者帶來了福音［1］，帕博利珠單抗已被FDA批準用于復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移宮頸癌的二線治療。隨著ICIs臨床應(yīng)用的增多，其導(dǎo)致的副作用，如免疫相關(guān)性肺炎的病例時有報道，而該類不良反應(yīng)有潛在致死性、增加患者的死亡率［2］，且免疫相關(guān)性肺炎發(fā)生的風(fēng)險與肺部疾病、肺部放射史、聯(lián)合放療及曾接觸與肺間質(zhì)性肺炎相關(guān)的藥物等有關(guān)［3］，早期識別、及時治療對于患者有重要意義［4］。

本文報道1 例老年宮頸癌多發(fā)轉(zhuǎn)移伴房顫患者帕博利珠單抗聯(lián)合放療治療3個月出現(xiàn)肺炎的病例，探討引起患者肺炎的原因，并給予用藥監(jiān)護，以期為臨床和藥師在腫瘤復(fù)雜治療中及早識別免疫相關(guān)性不良反應(yīng)及臨床安全合理用藥提供參考。

1 病例摘要

女，67 歲，身高160 cm，體重54 kg，ECOG評分2 分。2018 年3 月外院確診為“宮頸鱗癌ⅢB期”（FIGO2009），于2018 年3 月4 日行“紫杉醇脂質(zhì)體（210 mg）+奈達鉑（110 mg）”方案1 周期后，因出現(xiàn)“Ⅳ度骨髓抑制、感染性休克、快速房顫”中斷化療；2018 年4 月8 日至5 月23 日行全量放療（IMRT 6MV-XPTV 50Gy/25f），并給予銥192 三維腔內(nèi)后裝治療，HR-CTV D90（包含A點）30Gy/6f；2019.10.24 CT 示：右肺多發(fā)結(jié)節(jié)，考慮轉(zhuǎn)移。2019 年12 月就診中國人民解放軍聯(lián)勤保障部隊第九八八醫(yī)院，完善檢查后于2020 年1 月9日、2 月12 日、3 月9 日、4 月3 日行“貝伐珠單抗（500 mg d1）+多西他賽（90 mg d2）+順鉑（30 mg，d3-d5）”方案化療4 周期，并在輸注時給予心電監(jiān)護。2020 年8 月2 日復(fù)查，CT 示：兩肺多發(fā)結(jié)節(jié)，其一較前增大（右肺），直徑約17 mm，余較前變化不大。疾病進展，于8 月3 日給予“帕博利珠單抗（200 mg）”治療1 周期，并給予右肺病變部位三維適形放射治療（8 月8 日～19 日，DT：18Gy/9f），放射治療中出現(xiàn)房顫并快速心率，轉(zhuǎn)ICU 治療后好轉(zhuǎn)。8 月30 日、10 月8 日、10 月29 日繼續(xù)給予“帕博利珠單抗”治療3 周期。9 月19 日胸部CT 示（與8 月2 日比較）：雙肺多發(fā)結(jié)節(jié)，較前相仿，右下肺炎性改變。免疫治療期間患者右側(cè)肩部疼痛，10 月15 日MRI 示：右側(cè)肩胛骨骨質(zhì)破壞，考慮轉(zhuǎn)移；雙肺內(nèi)多發(fā)結(jié)節(jié)，較前相仿。給予右側(cè)肩部轉(zhuǎn)移灶三維適形放射治療（10 月17 日～31 日，DT：30Gy/10f）。

患者既往有快速房顫史，2020 年8 月19 日至今給予胺碘酮治療，控制可。

11 月4 日患者因咳嗽咳痰2 d，加重1 d 伴胸悶、氣促、乏力入院，入院時精神狀態(tài)較差，無發(fā)熱。否認其他病史和食物藥物過敏史。入院查體：T 36.6 ℃，P 85 次/min，R 20 次/min，BP 120/80 mm Hg，入院檢查WBC 11.23×109/L，NEU 89.9%，LYM 10.6%，CRP 83.4 mg/L，PCT 0.07 ng/mL。增強CT（11.4）示：（1）兩肺多發(fā)結(jié)節(jié)，較前增大增多。（2）兩肺炎性改變，較前范圍增大。（3）右側(cè)胸腔少量積液。與9 月19 日肺部CT 比較，雙肺炎癥面積較前增大，呈磨玻璃影。結(jié)合既往胺碘酮和帕博利珠單抗用藥史和肺部放射史，首先考慮帕博利珠單抗相關(guān)不良反應(yīng)的可能性，不能排除合并肺部感染存在，給予注射用甲潑尼龍（80 mg/d），同時給予吸氧，經(jīng)驗性給予“頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉”抗感染治療，并給予鹽酸氨溴索注射液、多索茶堿注射液化痰平喘等藥物治療。11 月7 日患者咳嗽咳痰及胸悶較前明顯好轉(zhuǎn)，痰培養(yǎng)口腔正常菌，WBC 8.59×109/L，NEU 94.3%，CRP 15.23 mg/L，PCT 0.07 ng/mL。11月8日G試驗：58.67（0～95），GM試驗：0.26（0～0.85），痰培養(yǎng)：白假絲酵母菌（優(yōu)勢菌），給予注射用伏立康唑抗真菌治療，注射用甲潑尼龍減量至40 mg/d。11月11日復(fù)查CT（較11.4 CT比較）示：（1）兩肺多發(fā)結(jié)節(jié)，右肺尖者較前縮小。（2）兩肺多發(fā)炎癥，較前范圍稍縮小。繼續(xù)當(dāng)前抗感染治療，連續(xù)送檢痰培養(yǎng)+藥敏。11 月18 日再次復(fù)查CT（較11 月11 日CT 比較）示：（1）兩肺多發(fā)結(jié)節(jié)，大小較前相仿，部分新見空洞。（2）兩肺多發(fā)炎癥，較前范圍稍縮小。（3）右側(cè)胸腔少量積液，較前稍減少?；颊甙Y狀好轉(zhuǎn)，痰培養(yǎng)連續(xù)兩次陰性，給予口服潑尼松片（30 mg/d，每周遞減5 mg）和伏立康唑片（前24 h 400 mg，2 次/d，之后200 mg，2 次/d），建議停用免疫檢查點抑制劑，出院。

2 患者發(fā)生肺炎的原因分析

2.1 胺碘酮的肺毒性

胺碘酮是常用的抗心律失常藥之一，臨床用于房顫及室性心律失常等的預(yù)防及治療［5］。本品藥理學(xué)特征復(fù)雜，且半衰期長，長期應(yīng)用可引起多種不良反應(yīng)，其中胺碘酮導(dǎo)致的肺部毒性最為嚴重［6,8］。肺毒性CT 表現(xiàn)呈多樣性，最常見的是間質(zhì)性肺炎，主要表現(xiàn)為雙肺小葉間隔或小葉內(nèi)間隔增厚，雙肺彌漫的磨玻璃影、細網(wǎng)格影［7］。文獻報道胺碘酮肺毒性的發(fā)生率為 5%～15%，且與服用劑量、療程、患者年齡、肺部疾病等風(fēng)險因素有關(guān)［8-9］，特別是年齡大于60 歲的存在基礎(chǔ)肺部疾病的患者更易發(fā)生。但也有文獻報道［10］，小劑量、短療程使用胺碘酮也可能會導(dǎo)致嚴重的間質(zhì)性肺炎，甚至在靜脈使用胺碘酮數(shù)分鐘后就可出現(xiàn)咳嗽等呼吸道癥狀。

胺碘酮的肺毒性可能與不同機制的組合有關(guān)［8］：（1）胺碘酮可對肺臟內(nèi)皮細胞產(chǎn)生直接毒性作用；（2）具有遺傳易感性的患者的“免疫”介導(dǎo)機制：炎癥反應(yīng)和過敏反應(yīng)；（3）血管緊張素酶系統(tǒng)的激活等。胺碘酮的肺毒性診斷明確后，須立即停用胺碘酮，癥狀明顯且嚴重者可給予糖皮質(zhì)激素治療，早期診斷和治療至關(guān)重要。

患者宮頸癌肺轉(zhuǎn)移，且患者年齡67 歲，胺碘酮治療2.5 個月，依據(jù)胺碘酮致肺毒性的風(fēng)險因素［8］，不能排除胺碘酮對患者肺部炎癥的影響。

2.2 帕博利珠單抗致免疫相關(guān)性肺炎

免疫檢查點抑制劑相關(guān)性肺炎（checkpoint inhibitor pneumonitis，CIP）是由ICIs 治療相關(guān)并發(fā)癥的一種，CIP 常見臨床表現(xiàn)包括呼吸困難、咳嗽、乏力、發(fā)熱或胸痛等，但是約有1/3 患者無任何癥狀，僅有影像學(xué)異常［11］。CIP 的影像學(xué)表現(xiàn)呈多樣性，最常見表現(xiàn)為磨玻璃影、實變、纖維條索、小葉間隔增厚、網(wǎng)格狀影等，結(jié)合病理的影像學(xué)類型常見為機化性肺炎樣、非特異性間質(zhì)性肺炎、過敏性肺炎等［12］。CIP 發(fā)生的時間范圍變化很大，從給藥開始到停藥后均可出現(xiàn)。

帕博利珠單抗是一種高選擇性的人源性IgG4單克隆抗體，可阻斷程序性死亡受體-1（programmed cell death-1，PD-1）和程序性細胞死亡蛋白配體1、2 (programmed cell death protein ligand 1、2，PDL1、PD-L2) 間的相互作用，從而解除PD-1 通路介導(dǎo)的免疫抑制，發(fā)揮腫瘤免疫作用［13］。隨著帕博利珠單抗在臨床的應(yīng)用增多，其不良反應(yīng)也被廣泛關(guān)注，除了說明書中記載的肺炎、肝炎、垂體炎、甲狀腺炎等外，文獻報道［14］還發(fā)現(xiàn)了內(nèi)分泌紊亂、呼吸系統(tǒng)損害（肺纖維化、支氣管狹窄等）和肝膽系統(tǒng)損害。臨床研究的數(shù)據(jù)顯示，接受PD-1/PDL-1 抑制劑治療的患者，CIP 發(fā)生率小于5%，3 級以上的肺炎0%～1.5%，但真實世界中ICIs 引起的CIP 發(fā)生率似乎更高（19%）［15］。據(jù)報道［16］CIP發(fā)生的風(fēng)險因素包括：肺部疾病、吸煙史、肺部放射史、既往治療使用與肺間質(zhì)性肺炎相關(guān)的藥物如EGFR-TKI、紫杉類、吉西他濱等?；颊呒韧凶仙碱愃幬镏委熓贰⑶衣?lián)合肺部放射治療，增加了患者發(fā)生CIP 的風(fēng)險。

2.3 放射性肺損傷（RILI）

放射性肺損傷（RILI）是胸部放射治療的常見并發(fā)癥，表現(xiàn)為早期放射性肺炎和晚期纖維化［17］。依據(jù)“放射性肺損傷的診斷及治療（共識）2015 年”，既往有肺放射病史，RILI 多發(fā)生于放療開始后6 個月內(nèi)，最常發(fā)生在肺部放療后2～6 個月；肺部體征最常見表現(xiàn)為呼吸音粗糙，其他包括干啰音、濕啰音、呼吸音減低等；血象多表現(xiàn)為中性粒細胞百分比高于正常，白細胞總數(shù)多無明顯升高；C 反應(yīng)蛋白、血清LDH、血沉等可能升高；動脈血氣分析氧分壓下降；肺功能異常。對于RILI 的治療，臨床一般根據(jù)RILI 的分級，對于2 級伴發(fā)熱且CT 上有急性滲出性改變者或有中性粒細胞比例升高及3 級以上的RILI，依據(jù)共識建議給予糖皮質(zhì)激素、抗生素及對癥治療?；颊咴谟曳尾坎∽儾课环派渲委煟?.8～8.19 DT18Gy/9Gy）后近3 個月出現(xiàn)肺部炎癥，具有時間相關(guān)性，不能排除放射性肺損傷。

2.4 免疫治療聯(lián)合放療致肺損傷

ICIs 聯(lián)合放療已被證實具有協(xié)同作用［18］，但聯(lián)合治療模式是否增加不良反應(yīng)特別是3 級以上不良反應(yīng)的發(fā)生率，將決定該模式在臨床實踐的可行性。

孫楓淏等［19］對近年來重要的放療聯(lián)合ICIs 相關(guān)研究進行綜述，分析免疫相關(guān)不良反應(yīng)（immunerelated adverse events，irAEs）發(fā)生的特點發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合治療可能導(dǎo)致不良反應(yīng)特征方面的重疊，但根據(jù)目前的回顧性研究，聯(lián)合治療并未顯著增加除肺部不良反應(yīng)的發(fā)生，而聯(lián)合治療時間間隔是irAEs 的風(fēng)險因素。

放射腫瘤學(xué)免疫聯(lián)合治療專家組對放療聯(lián)合免疫治療的療效、安全性等熱點學(xué)術(shù)問題進行探討分析顯示［20］，放療聯(lián)合免疫治療療效明確，安全可控，未顯著增加3 級以上不良反應(yīng)發(fā)生率，但免疫治療聯(lián)合放療的時間順序、不同的放療技術(shù)、不同人群等都會影響聯(lián)合治療的不良反應(yīng)發(fā)生率。患者在帕博利珠單抗治療期間，行右肺部病變部位放射治療（8.8～8.19 DT18Gy/9Gy），可能增加了患者肺炎的發(fā)生率。

綜上所述，結(jié)合患者治療史、用藥史及檢驗和檢查，分析誘發(fā)患者肺部炎癥增大增多的原因，免疫檢查點抑制劑帕博利珠單抗、胺碘酮及免疫聯(lián)合肺部放射治療都可能引起肺部的損傷，且不能排除肺部感染。但有研究分析提示［16］，PD-1/PD-L1 抑制劑治療相關(guān)的總體死亡率為0.45%（82/18353），而其中以CIP 引起的死亡最為常見（23/82，28.0%）。由此可見，CIP 的總體發(fā)生率雖然不高，但是嚴重的CIP 如果處理不當(dāng)，則可能出現(xiàn)危及生命的嚴重后果。當(dāng)本例患者出現(xiàn)相關(guān)臨床癥狀及雙肺炎癥增多呈磨玻璃影時，考慮到免疫相關(guān)性肺炎的致死性風(fēng)險，臨床首先考慮患者肺部炎癥是免疫檢查點抑制劑相關(guān)性肺炎合理，并根據(jù)CIP 的分級診斷為CIP 3 級，給予糖皮質(zhì)激素和抗感染治療7 d后癥狀明顯好轉(zhuǎn)。

3 患者用藥監(jiān)護

3.1 糖皮質(zhì)激素的用藥監(jiān)護

長期的激素治療會帶來一系列的毒副作用，累及全身多個系統(tǒng)，包括：骨骼肌肉副作用、消化系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、代謝內(nèi)分泌副作用如水鈉潴留（排鉀保鈉）、電解質(zhì)紊亂；精神行為方面，如失眠、情緒不穩(wěn)、認知障礙；合并機會性感染（包括真菌、TB、PCP 等）等［21］。結(jié)合患者具體情況，給予患者用藥監(jiān)護：患者出院時復(fù)查電解質(zhì)，已經(jīng)出現(xiàn)了低鉀，因排鉀保鈉導(dǎo)致的低鉀血癥可出現(xiàn)肌肉麻痹，嚴重者可出現(xiàn)心力衰竭［22］。患者本身房顫并快速心率，注意復(fù)查電解質(zhì)，必要時補鉀；并注意監(jiān)測患者心率。另外，患者高齡且骨轉(zhuǎn)移并進行了放療，《CSCO 免疫檢查點抑制劑相關(guān)的毒性管理指南》（2019 年版）建議在長期使用糖皮質(zhì)激素時需補鈣及維生素D3，以防出現(xiàn)骨質(zhì)疏松及骨折；如出現(xiàn)胃腸道反應(yīng)還要注意使用質(zhì)子泵抑制劑；并注意避免感染，注意飲食控制，監(jiān)測血糖等。

3.2 伏立康唑的用藥監(jiān)護

伏立康唑常見的不良事件包括肝功能異常、神經(jīng)/精神障礙、視覺障礙、心臟異常和皮膚及皮下異常等。伏立康唑存在較大的個體差異［23］，注意監(jiān)測患者的肝功能；且患者同時服用糖皮質(zhì)激素，囑患者若出現(xiàn)煩躁、失眠、視覺異常等不適時及時告知醫(yī)師。另外，伏立康唑與QTc 間期延長有關(guān)，已有報道極少數(shù)使用本品的患者發(fā)生了尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動過速［24］，而這些患者通常伴有一些危險因素，如曾經(jīng)接受過具有心臟毒性的化療藥物、心肌病、低血鉀癥等，患者本身有房顫并快速心率，輕微的低鉀，囑患者注意復(fù)查電解質(zhì)并監(jiān)測心率，一旦出現(xiàn)心慌等不適，及時就診。

4 小結(jié)

隨著免疫檢查點抑制劑在臨床越來越廣泛地使用，免疫相關(guān)性肺炎的發(fā)生與報道逐漸增多。但因為免疫治療藥物在我國上市時間短，臨床尚缺乏鑒別免疫治療相關(guān)不良反應(yīng)的經(jīng)驗，并且腫瘤患者合并用藥較多、治療復(fù)雜，影響并增加了免疫相關(guān)性肺炎的識別難度。因此，臨床藥師應(yīng)積極參與臨床治療，做好用藥監(jiān)護，并提醒臨床充分考慮免疫檢查點抑制劑不良反應(yīng)發(fā)生的風(fēng)險因素，尤其是患者既往有肺部放療史、免疫治療聯(lián)合放療、正在接受具有肺毒性的藥物治療等高危因素時，密切監(jiān)測各項指標(biāo)，對于免疫相關(guān)性不良反應(yīng)做到早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療，提高患者的臨床獲益。