師婷 杜毓鋒

COPD是一種以氣流持續(xù)受限為特征、主要表現(xiàn)為呼吸困難進(jìn)行性加重的老年常見病和多發(fā)病。此病致殘率和致死率高，嚴(yán)重影響病人的生活質(zhì)量和生命健康。隨著全球人口老齡化速度加快、環(huán)境污染日趨嚴(yán)重、吸煙人數(shù)增多，COPD發(fā)病率不斷上升，現(xiàn)已成為全球第三大死亡病因。目前對(duì)COPD病人的管理已經(jīng)不局限于肺部癥狀，還必須包括對(duì)其合并癥的識(shí)別和治療。COPD病人由于長(zhǎng)期處于缺氧狀態(tài)而影響其腸道功能，腸道損害應(yīng)被視為COPD這一多系統(tǒng)疾病新的組成部分。有報(bào)告顯示，胃腸道癥狀的發(fā)生率在總隊(duì)列16 758人中占26%，而在COPD隊(duì)列1044人中占85%，COPD與胃腸道癥狀存在獨(dú)立相關(guān)性[1]。不僅如此，COPD嚴(yán)重度還與腸道癥狀的發(fā)生率相關(guān)[2]：胃腸道癥狀的發(fā)生率在GOLD 4級(jí)病人中最高，GOLD 1級(jí)病人中最低。腸黏膜屏障一旦受損，?？蓪?dǎo)致細(xì)菌異位、造成嚴(yán)重的膿毒血癥甚至感染性休克，是判斷重癥病人預(yù)后的一個(gè)重要指標(biāo)。本文將對(duì)COPD與腸黏膜屏障受損之間的關(guān)系、機(jī)制、影響和飲食療法作一綜述。

1 COPD與腸黏膜屏障受損

慢性呼吸道疾病病人發(fā)生胃腸道問題的可能性是正常人的2～3倍，而超過一半的炎癥性腸病(IBD)病人表現(xiàn)為肺部受累。Ekbom等[3]進(jìn)行了一項(xiàng)基于人群的隊(duì)列研究，發(fā)現(xiàn)COPD病人患IBD的風(fēng)險(xiǎn)比健康對(duì)照組高2.72倍，較單獨(dú)吸煙者的風(fēng)險(xiǎn)更大。這些現(xiàn)象表明肺腸之間似乎有某種聯(lián)系。COPD病人由于進(jìn)行性氣流限制和肺毛細(xì)血管床的肺氣腫性破壞，導(dǎo)致通氣/灌注不匹配，造成氧飽和度降低，引起組織缺氧。低氧血癥還會(huì)引起血液從相對(duì)不重要的器官(如腸道)流向?qū)ι嬷陵P(guān)重要的器官(如心臟、大腦)的再分配，使腸道缺氧進(jìn)一步加重。小腸絨毛的充氧受逆流循環(huán)的調(diào)節(jié)，氧氣通過黏膜擴(kuò)散到氧分壓最低的絨毛頂端，在缺氧的情況下，絨毛端部缺氧更明顯，這與腸細(xì)胞損傷增加和腸道完整性缺失密切相關(guān)。因此，COPD病人有胃腸道疾病的潛在原因可能是缺血導(dǎo)致的屏障功能喪失。

Rutten等[4]研究證實(shí)了COPD病人的確存在腸損害。他提出，COPD病人由于體力活動(dòng)引起相關(guān)代謝需求的增加導(dǎo)致了腸灌注的減少和腸組織的缺血。與健康個(gè)體相比，COPD病人即使在休息時(shí)腸道通透性也會(huì)增加，這種通透性的增加與急性腸細(xì)胞損傷有關(guān)，在體力活動(dòng)期間迅速發(fā)生，并在活動(dòng)結(jié)束后持續(xù)。Sprooten等[5]表明，COPD急性加重期合并低氧血癥(氧飽和度<93%)的住院病人也存在腸道完整性缺失，這些都為COPD急性加重期病人的治療提供了新思路。當(dāng)患有COPD，尤其處于急性期時(shí)，病人全身處于炎癥及缺氧的持續(xù)狀態(tài)，胃腸道細(xì)胞作為代謝最活躍的細(xì)胞之一，此時(shí)細(xì)胞內(nèi)能量代謝發(fā)生障礙，就會(huì)出現(xiàn)各種消化道癥狀。Li等[6]做了相關(guān)的基礎(chǔ)研究，將暴露于香煙煙霧14周的大鼠模型與健康大鼠比較，提示香煙煙霧會(huì)改變緊密連接蛋白的基因表達(dá)，使小腸緊密連接疏松，從而破壞腸道完整性，這為COPD病人存在腸屏障損傷提供了證據(jù)。

2 腸黏膜屏障的組成

腸道是人體最大的細(xì)菌庫和內(nèi)毒素庫，而腸黏膜屏障能阻止細(xì)菌和毒素通過腸管進(jìn)入體內(nèi)，其功能的維持有賴于正常的腸黏膜支持系統(tǒng)(包括腸道細(xì)菌平衡、合適的營養(yǎng)攝入、健全的免疫系統(tǒng))和完整的腸黏膜緊密連接。

外部分子到達(dá)腸腔時(shí)，遇到的第一道物理防線是黏液層[7]。黏液層的主要組成成分是高度糖基化的黏液蛋白，移除黏液蛋白的小鼠會(huì)自發(fā)發(fā)展成結(jié)腸炎[8]。在黏液層下面，是對(duì)腸屏障完整性起決定作用的腸上皮細(xì)胞，它和杯狀細(xì)胞、腸內(nèi)分泌細(xì)胞、盤狀細(xì)胞和微褶細(xì)胞一起形成一個(gè)連續(xù)的極化單層，將管腔與固有層分開[9]。腸上皮細(xì)胞間的轉(zhuǎn)運(yùn)由連接復(fù)合體來調(diào)節(jié)[10]。

上皮層的下面為一層薄薄的結(jié)締組織——固有層，它在微生物群和免疫細(xì)胞之間的交流中起著至關(guān)重要的作用。腸道微生物群不僅對(duì)人體的營養(yǎng)、代謝和抵御外來病原體的影響巨大，而且在維持腸上皮內(nèi)穩(wěn)態(tài)和先天性、適應(yīng)性免疫的過程中也有舉足輕重的地位[11]。腸道系統(tǒng)也是免疫細(xì)胞的家園，比如樹突狀細(xì)胞(DCs)、T細(xì)胞、B細(xì)胞和巨噬細(xì)胞，這些細(xì)胞與腸上皮細(xì)胞、微生物群一起共同維持腸道內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定。

3 腸黏膜屏障受損的機(jī)制

由于呼吸道和胃腸道的上皮細(xì)胞有共同的胚胎起源，所以從根本上決定了兩者有相似的生理結(jié)構(gòu)和免疫功能：有廣泛的表皮面積、富含血管，由上皮細(xì)胞和覆蓋在上面的黏液層共同保護(hù)，是抵御外來病原體入侵的主要屏障，在先天免疫和適應(yīng)性免疫中起著至關(guān)重要的作用。因此，呼吸道和腸道疾病之間有明顯的聯(lián)系。盡管兩者間有許多相似之處，但迄今為止，COPD病人發(fā)生腸黏膜屏障功能受損的具體機(jī)制仍不明確。

腸黏膜屏障受損可能與低氧誘導(dǎo)因子(HIF)有關(guān)[12]：當(dāng)組織缺氧時(shí)，氧依賴性基因的表達(dá)增加，比如HIF-1α。有研究發(fā)現(xiàn)，通過香煙暴露模擬低氧環(huán)境，可以增加線粒體活性氧化物(ROS)的產(chǎn)生，加重小腸氧化應(yīng)激反應(yīng)，從而上調(diào)HIF-1α水平。而HIF-1α水平升高會(huì)引起緊密連接蛋白濃度減少和錯(cuò)誤分布，因此，HIF-1α通過使緊密連接蛋白的通透性增高造成小腸機(jī)械屏障損傷。

細(xì)胞因子介導(dǎo)的組織炎癥在緊密連接功能障礙中也起到重要作用。COPD大鼠中干擾素γ(IFN-γ)、TNF-α和IL-8水平較對(duì)照組高[13]：IFN-γ通過誘導(dǎo)TJ蛋白的重新分布和細(xì)胞內(nèi)吸收造成緊密連接結(jié)構(gòu)損害；TNF-α通過促進(jìn)緊密連接蛋白claudin 1缺失、增加claudin 2表達(dá)、增強(qiáng)閉合蛋白(occludin)和緊密連接蛋白ZO-1的變性，導(dǎo)致緊密連接的結(jié)構(gòu)變化；IL-8水平升高可能導(dǎo)致黏膜損傷和潰瘍的發(fā)生。除此之外，交感神經(jīng)激活也會(huì)減少腸道血流灌注。

蛋白酶活性失調(diào)可能在COPD的腸黏膜屏障受損中起作用[14]。在COPD病人中，分解結(jié)締組織成分的蛋白酶水平增高，特別是基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)水平增高，導(dǎo)致構(gòu)成腸黏膜結(jié)構(gòu)完整性的關(guān)鍵成分(如纖維連接蛋白)的分解增加。DCs是黏膜免疫反應(yīng)中的關(guān)鍵抗原遞呈細(xì)胞，吸入煙霧可能影響髓樣DCs的成熟和歸巢特性，其結(jié)果是覆蓋在小腸濾泡上皮組織上的細(xì)胞凋亡明顯增加，小腸黏膜完整性被破壞。

4 腸損傷對(duì)COPD病人的影響

腸黏膜損傷會(huì)影響COPD病人對(duì)蛋白質(zhì)、脂肪等營養(yǎng)物質(zhì)的吸收。當(dāng)組織缺氧時(shí)，COPD病人腸道損傷的閾值降低，位于絨毛端成熟上皮細(xì)胞的膜完整度受到干擾，降低了腸道的消化吸收能力，這可能與COPD病人營養(yǎng)紊亂導(dǎo)致惡病質(zhì)有關(guān)。眾所周知，營養(yǎng)不良是影響COPD病人病死率的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，會(huì)使COPD病人的肺功能下降，嚴(yán)重影響生活質(zhì)量及預(yù)后。

腸黏膜功能受損的另一個(gè)后果可能是微量營養(yǎng)素吸收障礙，因?yàn)镃OPD病人經(jīng)常出現(xiàn)維生素(比如維生素D)的缺乏，而類似于精氨酸、谷氨酰胺、瓜氨酸和脂質(zhì)的營養(yǎng)化合物可以增強(qiáng)內(nèi)臟的灌注，減少運(yùn)動(dòng)或應(yīng)激時(shí)的腸道損傷。COPD缺氧導(dǎo)致腸道通透性增加的臨床影響還可能使口服藥物的有效性降低：藥物在體內(nèi)的攝取受到干擾，導(dǎo)致藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)的變化，影響COPD急性加重期病人病情惡化后的恢復(fù)速度。

危重病人表現(xiàn)出嚴(yán)重的腸屏障完整性受損。二胺氧化酶是一種細(xì)胞內(nèi)酶，主要存在于小腸絨毛細(xì)胞中，是反映腸屏障受損程度的一項(xiàng)重要指標(biāo)。溫燕等[15]將老年重癥COPD病人根據(jù)病情轉(zhuǎn)歸分為生存組和死亡組，經(jīng)72 h機(jī)械通氣治療后，生存組的二胺氧化酶及APACHEⅡ評(píng)分均較死亡組顯著下降。因此，腸屏障通透性可以用來評(píng)估COPD病人的病情嚴(yán)重程度。

5 改善COPD與腸損傷的飲食療法

食物是重要的營養(yǎng)來源，同時(shí)也是腸道屏障功能的調(diào)理者。腸腔內(nèi)的飲食與腸上皮細(xì)胞密切接觸，可能會(huì)形成初級(jí)刺激，從而干擾屏障，這種干擾可以是直接誘導(dǎo)上皮細(xì)胞損傷和胞內(nèi)信號(hào)反應(yīng)，也可以間接與腸道菌群相互作用[16]，故而平衡的飲食對(duì)腸道內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)和腸道屏障完整性起很大作用。

Varraso等[17]隨訪了73 228名女護(hù)士和47 026名男性健康專業(yè)人員，發(fā)現(xiàn)攝入全谷物和水果較多的人群患COPD的風(fēng)險(xiǎn)較低。腸道微生物群的主要功能之一是將復(fù)雜多糖分解成短鏈脂肪酸(SCFAs)。SCFAs是細(xì)胞的能量來源，也能調(diào)節(jié)免疫功能，預(yù)防氣道炎癥的發(fā)生[18]。結(jié)腸中SCFAs的水平因飲食而異。在布基納法索兒童的一項(xiàng)研究中發(fā)現(xiàn)，膳食纖維的高消耗以及有效消化細(xì)菌的存在，與SCFAs的高產(chǎn)量有關(guān)。研究指出，膳食纖維及其發(fā)酵產(chǎn)物SCFAs可以通過以下途徑發(fā)揮抗炎特性：組蛋白去乙?；敢种苹钚浴⒄T導(dǎo)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞、產(chǎn)生前列腺素E2或改變DCs功能[19]。所以經(jīng)常吃富含膳食纖維的食物對(duì)肺功能有益，有助于降低COPD的風(fēng)險(xiǎn)。

益生菌是一類對(duì)宿主健康有益的活性微生物的總稱，通常定植于人體腸道、生殖系統(tǒng)內(nèi)，主要包括：酪酸梭菌、乳酸菌、雙歧桿菌、酵母菌等，通常被用作膳食補(bǔ)充劑，通過直接作用于免疫細(xì)胞或釋放有益健康的代謝物來影響微生物群落的組成，對(duì)包括感染、炎癥性腸病和結(jié)腸癌在內(nèi)的胃腸道疾病均有益處。近年來，人們致力于研究益生菌如何影響慢性肺部疾病。目前認(rèn)為，對(duì)COPD病人給予抗生素治療影響其腸道菌群的生物豐富度，打破了腸道微生物環(huán)境的平衡，使腸黏膜屏障功能發(fā)生障礙而致抗菌藥相關(guān)性腹瀉(AAD)。大多數(shù)研究表明，口服益生菌可以顯著降低AAD的相對(duì)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[20]。但在Koning等[21]的研究中，多物種益生菌的攝入對(duì)經(jīng)常使用抗生素的COPD病人的腸道微生物群組成并無影響，這可能是因?yàn)殚L(zhǎng)期應(yīng)用抗生素使腸道細(xì)菌多樣性減少，并形成一種對(duì)抗生素不敏感的微生物群落。

研究證明，黃酮類化合物對(duì)上皮屏障也有益處[22]。類黃酮素在大多數(shù)蔬菜、水果、綠茶和紅茶、紅酒、巧克力和咖啡中含量豐富，人群中黃酮類化合物的正常攝入量低于有益作用的閾值，這意味著在正常飲食之外需要補(bǔ)充黃酮類化合物。黃酮類化合物可能通過作用于緊密連接蛋白來保護(hù)屏障的完整性，但部分作用也可能來自于腸道菌群的調(diào)節(jié)[23]。

6 總結(jié)

盡管我們對(duì)COPD與腸道疾病之間的相關(guān)性已有所了解，但由于呼吸道和腸道系統(tǒng)的解剖結(jié)構(gòu)具有相似性且兩者微生物群存在一定關(guān)聯(lián)，腸黏膜屏障受損究竟是COPD導(dǎo)致的結(jié)果還是COPD的原因，這一問題仍未明確。我們對(duì)COPD與腸黏膜屏障受損的關(guān)系主要還是基于流行病學(xué)和臨床觀察，有必要進(jìn)行更多的基礎(chǔ)研究來闡明具體的聯(lián)系機(jī)制，并尋找其他更有效的治療策略。生物標(biāo)志物一直是評(píng)估人類腸道屏障特征最簡(jiǎn)單的替代工具，但大多數(shù)是間接測(cè)量可得，缺乏快速便捷的檢測(cè)手段，這是該領(lǐng)域的一個(gè)缺陷，即將到來的新技術(shù)可能會(huì)提高我們目前對(duì)腸道功能障礙的認(rèn)識(shí)。腸道黏膜是數(shù)以百萬計(jì)的微生物和環(huán)境抗原與宿主免疫系統(tǒng)密切接觸的重要屏障。腸黏膜屏障受損與多種疾病相關(guān)，以腸道屏障通透性為靶點(diǎn)有望成為治療和預(yù)防疾病的重要手段。