買娟娟， 韓 莉

1.暨南大學中醫(yī)學院，廣東 廣州 510632；2.陜西中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院消化內科；3.暨南大學第一附屬醫(yī)院中醫(yī)內科

消化系統(tǒng)疾病發(fā)生與胃酸分泌過多密切相關，主要包括胃食管反流病(gastroesophageal reflux disease, GERD)、消化性潰瘍(peptic ulcer, PU)、Zolling-Ellison綜合征、消化道出血等。抑酸劑的發(fā)展也經歷了漫長的進化，最初始于1976年H2受體拮抗劑西咪替丁問世，1988年第1個質子泵抑制劑(PPI)奧美拉唑誕生后，截至目前已經研發(fā)了雷尼替丁、法莫替丁、羅沙替丁、蘭索拉唑、泮托拉唑、埃索美拉唑、雷貝拉唑等數十種抑酸藥物，大多數仍廣泛運用于臨床。近年來新研發(fā)的強效抑酸新藥—鉀競爭性酸阻斷劑(potassium-competitive acid blockers，P-CABs)也開始運用于臨床，顯著的抑酸功效對于常見消化性疾病的療效不斷引發(fā)醫(yī)學界的關注與討論。以下我們從P-CABs的基礎研究和臨床應用兩大方面介紹新藥的研究運用情況。

1 P-CABs基礎研究

1.1 作用機制胃壁細胞分泌小管細胞膜中的H+/K+ATP酶即質子泵，是胃分泌H+的最終共同途徑，酶表面存在E1和E2兩個重要構象。E1構象對H+親和性高，K+親和性低，而E2構象對H+親和性低，K+親和性高。E1構象獲取H+轉變?yōu)镋2構象并進行質子泵的磷酸化獲能，完成H+從細胞膜側進入分泌小管側的轉運；同時E2構象又脫H+綁定K+，進行H+/K+交換，完成酸分泌并脫磷酸化；之后，E2構象進入胞漿脫去K+轉變?yōu)镋1構象再重新獲取H+，繼續(xù)重復以上構象之間的轉變循環(huán)以維持胃酸分泌[1]。因此，K+對質子泵的脫磷酸化及酶構象轉化過程具有重要意義，阻滯質子泵上K+通道也將阻斷酸分泌的循環(huán)。P-CABs的作用機制正是如此，在酸性環(huán)境中質子化以氫鍵和靜電相互作用的方式競爭性可逆地與質子泵結合并同時抑制其靜息與激活兩種狀態(tài)，在其表面高度濃集以阻斷H+/K+交換，持久抑制胃酸分泌，短時間內升高胃內pH[2]。

1.2 藥物代謝動力特點P-CABs具有親脂、弱堿、解離常數高的特點，在堿性和氧化應激情況下易降解，而在酸性、熱性和光降解情況下具有穩(wěn)定性[3]。沃諾拉贊在口服后1.5～2.0 h達到最高濃度，吸收速度較快，因沃諾拉贊結構中的甲胺基和磺?；煞謩e與質子泵的Glu795和Try799形成氫鍵，該藥從質子泵上解離的相對慢，半衰期約為7.7 h，血漿蛋白結合率為80%[4]?？诜饕涍^細胞色素P450(CYP)3A4，部分經過同工酶CYP2B6、CYP2C19、CYP2D6和SULT2A1代謝為無活性的產物，腎排泄為主要排泄方式，最終約67%隨尿液排出[4]。有趣的是，Wang等[5]的體內外研究表明，沃諾拉贊對CYP3A4、CYP2C9、CYP2D6和CYP2B6同工酶也有明顯的抑制作用，經過以上同工酶代謝的其他藥物如咪達唑侖、安非他酮、右美沙芬和甲苯磺丁酰胺等，臨床應避免同時使用。長期服用沃諾拉贊可縮短凝血酶原時間，與華法林同時服用時，應定期監(jiān)測[6]。

1.3 功效特點P-CABs具有強大的抑酸特性，約為蘭索拉唑的350倍；抑酸功效持久可達24 h，每日服用1次即可，不受進食影響[4]；瑞伐拉贊基本可達到首劑全效，無需多次服用維持血藥穩(wěn)態(tài)[7]。

1.4 安全性P-CABs不良反應主要是輕到中度的胃腸道反應如便秘和腹瀉，出現的頻率為8%～17%，暫時未發(fā)現肝毒性和神經毒性的報道[4]。動物研究表明，沃諾拉贊在大鼠和家兔低、中、高劑量組均未表現出致畸作用，但最高劑量治療會導致家兔輕微的母體毒性和胎兒生長遲緩，目前還未報道對人類妊娠結局的影響[8]。日本的一項單中心回顧的臨床研究表明，使用沃諾拉贊2周或更長時間所致血小板減少的幾率為0.127%(2/1 577)，停止使用對癥治療后均可以恢復[9]。

1.5 與PPI的區(qū)別PPI于1988年開始使用，截至目前全球共上市8種臨床藥物。PPI屬于苯并咪唑類衍生物，能迅速穿過胃壁細胞膜，不可逆地結合酸性分泌小管中質子泵并被轉化為次磺酰胺類化合物后再與質子泵上的巰基共價結合，使質子泵失活而抑制中樞或外周介導的胃酸分泌，PPI主要通過肝臟細胞色素P450酶的同功酶CYP2C19、3A4代謝，但CYP2C19具有基因多態(tài)性，15%～20%亞洲人缺失CYP2C19酶，這也就意味著PPI潛在的不良風險將大大增加，個體間代謝差異更明顯，該藥經腎臟的消除可忽略不計[10-11]。PPI處于全球處方藥銷售前十，臨床應用廣泛但也存在嚴重濫用和潛在風險關注不足等問題，就其嚴重的不良反應如髖部骨折、社區(qū)獲得性肺炎、艱難梭菌感染、急性腎損傷等近年來已被廣泛研究報道[12]。目前來看，同PPI相比較，P-CABs具有更強的抑酸效果、更快的起效速率、抗分泌變異少、安全性高、耐受性好等優(yōu)勢，但長期運用尚需大量臨床及實驗研究證實其科學性[13]。

2 P-CABs臨床應用研究

2.1 胃食管反流病胃食管反流病是胃和/或十二指腸內容物反流入食管引起以燒心、反酸、反胃為主要特征的臨床綜合征，根據內鏡下黏膜有無糜爛分為非糜爛性胃食管反流病(NERD)和反流性食管炎(RE)，而RE可能進展為有癌變風險的Barret食管，臨床治療中降低胃內pH有助于緩解反流癥狀[14]。Gotoh等[15]觀察沃諾拉贊治療RE、NERD和PPI耐藥胃食管反流病共200例患者的臨床療效，結果表明，初治時三組的改善率/治愈率分別為83.0%/67.0%、66.7%/60.4%、76.0%/60.4%。去除32例初治后未繼續(xù)服藥的患者，三組維持治療24周后不復發(fā)率分別為66.7%、60.0%和50.0%，24周的治愈率分別為38.9%、45.0%和30%，治療中有4例發(fā)生不良反應，包括腹瀉2例、瘙癢1例和上腹部不適1例，均未服用藥物而自行緩解。對于亞洲糜爛性食管炎的患者，Xiao等[16]評價468例患者使用沃諾拉贊20 mgvs蘭索拉唑30 mg治療2、4、8周后的臨床療效，治愈率分別為75.0%/67.8%、85.3%/83.5%、92.4%/91.3%，兩種藥物的治愈率隨著干預時間延長均不斷提高，但療效差異不斷減弱，治療中不良緊急事件發(fā)生率為38.1%/36.6%。另一項前瞻性多中心RCT也表明，埃索美拉唑20 mg qdvs沃諾拉贊20 mg qd，治療RE 4周后的緩解率為88.0%/81.8%，兩組治療效果在服藥后的第1、3、7、14、28天組間比較，差異均無統(tǒng)計學意義[17]。一項評價沃諾拉贊20 mg與PPI治療胃食管反流病療效與安全性的Meta分析認為，雖然二者的整體療效與安全方面相似，但在重度食管炎患者的治療方面,沃諾拉贊療效明顯高于蘭索拉唑(RR=1.14,95%CI:1.06～1.22)，對于難治性重度的反流性食管炎,沃諾拉贊可能是最有效的藥物[18]。

2.2 幽門螺旋桿菌(H.pylori)根除H.pylori是一種定居于上消化道的微厭氧革蘭氏陰性螺旋狀細菌，被公認為致癌細菌，中國人平均感染率約為55%，H.pylori持續(xù)感染可產生多種毒力因子并創(chuàng)造含有大量炎癥因子以及含活性氧、氮物質的微環(huán)境，誘導黏膜損傷甚至細胞突變，與PU、胃MALT淋巴瘤、胃癌等消化疾病的產生密切相關[19-20]。Lee等[21-22]的實驗研究表明，瑞伐拉贊不僅可通過阻斷IκB-α磷酸化和Akt信號傳導通路抑制H.pylori誘導的COX-2表達及活性，抑制黏膜細胞的炎癥反應，還能減輕黏膜內質網應激和細胞凋亡，改善應激性黏膜損傷，效果優(yōu)于PPI或胃黏膜保護劑。臨床上目前根除H.pylori的方案有四聯(lián)(PPI+鉍劑+2種抗菌藥物)、三聯(lián)(PPI+2種抗菌藥物)等可供選擇。與PPI三聯(lián)療法相比，沃諾拉贊聯(lián)合阿莫西林、克拉霉素的一線療法也能顯著提高非老年患者H.pylori根除成功率[23]；對克拉霉素耐藥的H.pylori感染者，7 d療程的沃諾拉贊聯(lián)合阿莫西林根除率顯著高于二者聯(lián)合克拉霉素的三聯(lián)方案(92.3%vs76.2%，P=0.048)[24]；Sue等[25]的RCT研究也表明，對于一線和二線方案治療失敗的H.pylori感染者，沃諾拉贊聯(lián)合阿莫西林、西他沙星7 d療法H.pylori根除率(83.3%)也優(yōu)于PPI三聯(lián)療法(57.1%)。整體而言，一項納入5篇RCTs共2 753例患者的Meta分析結果表明，沃諾拉贊為基礎的H.pylori根除方案比PPI為主的治療方案有著更低的失敗率[26]。

2.3 PUPU是黏膜局限性組織缺損，炎癥與壞死深達黏膜肌層的病變。發(fā)病與H.pylori感染、非甾體類抗炎藥(NSAIDs)等關系密切，普通人群中PU的終生患病率為5%～10%，目前的治療措施以消除病因、抑酸保護胃黏膜等為主，通常治療4～8周，特殊類型潰瘍適當延長治療時間[27]。Sugawara等[28]觀察162例PU患者口服沃諾拉贊20 mg治療6～8周后的療效，結果表明，H.pylori相關PU治愈率(93.5%)>NSAIDs相關性PU(77.8%)>H.pylori感染合并NSAIDs類PU(74.3%)>特發(fā)性PU(71.4%)，總體有效率約85.1%(胃潰瘍以及復合潰瘍84.6%，十二指腸潰瘍92.3%)。小劑量阿司匹林通常用于預防缺血性心腦血管疾病患者血栓的形成，但長期使用會造成胃黏膜損傷引發(fā)潰瘍，Baker[29]在臨床研究中比較了沃諾拉贊和蘭索拉唑對小劑量阿司匹林相關PU復發(fā)預防的效果，結果表明，蘭索拉唑15 mg、沃諾拉贊10 mg、20 mg治療24周PU復發(fā)率分別為2.8%、0.5%和1.5%，延長治療2年后，無論在潰瘍愈合率或是在胃腸道出血方面，沃諾拉贊均優(yōu)于蘭索拉唑，兩種藥物均具有良好的耐受性和依從性，可用于PU的二級預防。

2.4 上消化道出血上消化道出血是臨床常見病，無論何種原因引起的上消化道出血，最重要的治療措施之一就是抑制胃酸的分泌。近期一項日本的數據研究表明，對于使用2種及以上抗血栓藥物的缺血性心臟病患者，服用沃諾拉贊和PPI后發(fā)生上消化道出血事件的幾率分別為3.14%(70/2 226)和4.17%(591/14 189)，沃諾拉贊效果不比PPI差，二者效果差異無統(tǒng)計學意義[30]；Hamada等[31]RCT研究表明，服用蘭索拉唑8周治療內鏡下ESD術后潰瘍，遲發(fā)性出血幾率為5.7%，服用沃諾拉贊遲發(fā)性出血幾率為4.3%，沃諾拉贊略優(yōu)于蘭索拉唑；但一項Meta分析認為，對于內鏡下ESD術后的潰瘍在合并H.pylori感染時，治療前2周應用沃諾拉贊比PPI更有助于黏膜愈合，在預防ESD后遲發(fā)性出血方面，二者療效相當[32]。目前對于食管胃底靜脈曲張破裂、腫瘤等原因導致的上消化道出血，暫無相關的臨床研究佐證沃諾拉贊的治療效果。

3 總結與展望

P-CABs對消化系多種與酸相關的疾病均展現出良好的治療和預防作用，強大的抑酸效果和良好的安全性使P-CABs有望成為難治性酸分泌相關疾病以及非耐受PPI制劑患者的候補藥物。但值得指出的是：首先，新藥目前的研究暫局限于治療胃食管反流病、PU、H.pylori根除以及上消化道出血等消化系疾病，P-CABs是否仍有效于消化系之外的疾病治療和預防，仍需進一步的研究報道。其次，日本制藥對亞洲市場P-CABs從藥物組合物及制劑、制備方法、新藥物用途等多個領域已經進行了專利布局，我們期待中國在制劑形式、給藥途徑、合成工藝等專利技術空白方面積極研發(fā)突破，爭取早日攻破專利壁壘，讓中國及全球患者共享新藥福利[33]。