白 洋,王樹超,李夢宜,彭文暢
(1.天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院,天津 300052; 2.天津大學(xué)醫(yī)學(xué)工程與轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究院,天津 300072)
隨著納米技術(shù)的不斷革新,納米藥物為醫(yī)學(xué)科學(xué)的發(fā)展帶來了新的前進方向。根據(jù)美國國家衛(wèi)生研究院的劃分,廣義的生物醫(yī)藥材料包括任何可以用來治療或診斷生理功能的材料[1]。二維納米材料的研究近年來取得了重大進展,特別是由于具有獨特的平面納米結(jié)構(gòu)和物理化學(xué)性質(zhì),二維納米材料廣泛地應(yīng)用于眾多的生物醫(yī)藥領(lǐng)域。同時,隨著材料科學(xué)的革命性進展,二維納米材料家族在過去的十年中不斷豐富:除了石墨烯之外,新興的二維納米材料還包括六角氮化硼(hBN)[2]、過渡金屬及其碳化物和氮化物(MXenes)[3-4]、水滑石[5]、過渡金屬碳化物(Ti3C2Tx)[6]、共價有機骨架(COFs)[7]、金屬有機骨架(MOFs)[8]等。隨著新型二維納米材料的不斷發(fā)展,二維納米材料的合成與修飾方法在不斷地改進,使得其獨特的藥用性能進一步提高,為其在醫(yī)藥方面的擴展應(yīng)用打下了堅實的基礎(chǔ)。
在眾多的二維材料中,過渡金屬碳化物和氮化物(MXenes)因具有較好的藥用性能和生物相容性而備受關(guān)注。MXenes 通常表示為Mn+1AXn,其中M 代表過渡金屬元素,A 代表第13/14 主族元素,X 為碳或氮。二維MXenes 具有獨特的平面納米結(jié)構(gòu),而由結(jié)構(gòu)決定的系列優(yōu)良的物理化學(xué)性質(zhì),又給了其在生物醫(yī)藥領(lǐng)域中廣泛應(yīng)用的潛能。例如,在近紅外(NIR)Ⅰ區(qū)和Ⅱ區(qū),二維MXenes 具有較強的光學(xué)吸收和光熱轉(zhuǎn)換效率,很有可能助力腫瘤的光熱治療法的發(fā)展;高比表面積可有效裝載化學(xué)治療藥物,暗示其可以作為高效的藥物載體的潛能;在MXenes 合成過程中產(chǎn)生的電子空位,使材料帶負(fù)電荷的表面終端具有較強的吸引電子的能力以及帶隙可調(diào)性,賦予了其獨特的抗菌性能。與石墨烯等二維材料相比,MXenes 在抗菌活性、藥物傳遞、光熱治療等生物醫(yī)藥應(yīng)用方面表現(xiàn)出優(yōu)越的能力。本文簡要總結(jié)了MXenes 的最新研究進展,以期為這一納米藥物在基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究和臨床應(yīng)用中提供參考。
迄今為止,MXenes 的制作方法一般可分為兩類:自上而下法和自下而上法。這兩種方法合成的MXenes通常具有不同的表面性質(zhì)。一般來說,自上而下法合成的MXenes 具有不同程度的晶格缺陷,所以比自下而上法合成的MXenes 更有利于進行后期的表面修飾,不但有助于提高生物活性和藥物裝載能力,還能增加在復(fù)雜生理環(huán)境中的穩(wěn)定性,為實現(xiàn)在生物醫(yī)藥方面的廣泛應(yīng)用提供了支持。
1.1 自上而下法 該法主要是通過選擇性地從其前驅(qū)體MAX 相中去除13/14 主族元素(A),需經(jīng)歷刻蝕和脫層兩個步驟[9]。這兩步既可同時完成,也可以分別完成。氫氟酸(HF)是一種常用的腐蝕13/14 主族元素的選擇性腐蝕酸。例如,以HF 水溶液為刻蝕劑,在室溫下可通過刻蝕的方法合成多層堆積的Ti3C2MXene[10]。為了降低HF 的制備成本和運輸中的安全隱患,研究人員利用氟化物鹽和酸(通常是LiF/NaF 和HCl)混合產(chǎn)生的HF 來刻蝕母體MAX 以制備MXenes。當(dāng)然這種刻蝕條件在很大程度上取決于母體材料的原子鍵種類和數(shù)量。因此,需要研究不同MXenes 的詳細(xì)刻蝕條件。最近,Li 等[11]報道了一種不含氟的堿輔助水熱法合成Ti3C2MXene 的方法,即用氫氧化鈉溶液選擇性地從Ti3AlC2中去除鋁元素,高效制備了純度為92 wt%的優(yōu)質(zhì)Ti3C2二維材料。
1.2 自下而上法 目前有許多研究人員探索自下而上的方法來合成MXenes。與自上而下不同,自下而上的方法是一種在原子水平上,控制合成二維納米材料的方法,這也為MXenes 的廣泛應(yīng)用創(chuàng)造了新的可能性。然而,與傳統(tǒng)的二維材料相比,目前該法由于產(chǎn)率低、不支持表面改造等原因,不太適合生物醫(yī)藥方面的應(yīng)用。目前,Xu 等[12]使用甲烷作為碳源,以銅/鉬箔為襯底,通過化學(xué)氣相沉積(CVD)合成了超薄的α-Mo2C晶體。Xu 等[13]也通過相同方法制造出了高質(zhì)量的石墨烯/α-Mo2C 晶體,其結(jié)果顯示無表面缺陷的石墨烯和α-Mo2C 晶體有均勻的結(jié)合晶格。與傳統(tǒng)的疊加合成方法相比,CVD 具有較強的異質(zhì)結(jié)構(gòu)界面耦合能力。值得注意的是利用CVD 合成MXenes 的產(chǎn)量較低,目前的技術(shù)難以滿足批量生產(chǎn)。同時,通過CVD 合成的α-Mo2C 材料表面幾乎沒有晶格缺陷,所以很難進行化學(xué)修飾,進而難以支持其在生物醫(yī)藥領(lǐng)域的廣泛應(yīng)用。
此外,研究人員還致力于開發(fā)其他自下而上的合成方法,如模板法[14]和等離子體增強脈沖激光沉積法(PEPLD)來合成 MXenes[16],特別是針對于異質(zhì)結(jié)構(gòu)等不能通過自上而下法合成的 MXenes。Xiao 等[15]報道了一種利用可伸縮的鹽模板化合成方法,即利用氨中二維六邊形氧化物的還原性來高效地生產(chǎn)二維金屬MoN、W2N 和V2N 等材料。這些制備策略提供了多種有效的方法,擴展了MXenes 材料家族的合成工藝和應(yīng)用范圍,并增加了材料獨特的藥用性能以進一步擴大在生物醫(yī)藥中的應(yīng)用。
MXenes 作為一種新型的二維納米材料,具有比表面積大、生物相容性強、表面官能團豐富等優(yōu)良特點。但是,基于近幾年對MXene 材料進行的深入研究顯示,固有的性能仍然無法達(dá)到各種領(lǐng)域,尤其是生物醫(yī)學(xué)方面應(yīng)用的要求[17]。MXenes 通常具有特殊的表面基團,包括羥基(-OH)、氧(-O)或氟(-F)等極性基團,使其表面具有較好的親水性和高表面電荷(負(fù)Zeta 電位超過-40 mV)性,使得這種無表面活性劑的膠體在溶液中具有較高的穩(wěn)定性。然而,超薄MXenes 與生物醫(yī)藥中大多數(shù)納米材料相似:在生物介質(zhì)中易聚集和沉淀,在復(fù)雜的生理條件下往往不穩(wěn)定,功能也比較單一。因此,多功能表面修飾對于提高MXenes 在生理環(huán)境下的分散性和多用性至關(guān)重要。
一般來說,MXenes 的表面改性主要有兩種方法:一是表面化學(xué)的聚合物策略,即通過非共價相互作用,用特定的分子或聚合物對表面進行改性。例如,Nb2C納米薄片上修飾聚乙烯吡咯烷酮(PVP)分子,以提高其水溶性。再比如,通過靜電吸附作用對Ti3C2納米薄片表面進行PEG 修飾,以維持MXenes 在生理條件下的穩(wěn)定性。二是以無機納米顆粒為基礎(chǔ)的表面化學(xué)修飾方法。使用多功能無機納米顆粒修飾MXenes,可以進一步擴展其生物醫(yī)學(xué)功能。例如,以GdW10 為基礎(chǔ)的多金屬氧酸鹽(POMS)修飾,賦予MXenes 磁共振(MR)和計算機斷層掃描(CT)的功能,從而實現(xiàn)對腫瘤治療的可視化引導(dǎo)[18]。與單一的二維MXenes 相比,表面化學(xué)修飾可以在MXenes 上集成幾種獨特的功能(如提高納米藥物的親水性、分散性、生物相容性、對藥物的裝載能力,以及修飾靶向分子后提高藥物的病灶遞送效率等),從而擴大MXenes 在生物醫(yī)藥中的應(yīng)用范圍??偠灾?,MXene 材料的表面存在大量的官能團,可通過形成共價鍵對其表面進行于修飾[19]。此外,基于MXene 的材料的二維空間結(jié)構(gòu),非共價相互作用和物理吸附也成為對其進行表面功能化的可選方法[20]。
與其他材料相比,MXenes 納米材料具有高表面積比和量子電子效應(yīng)的性能,在光學(xué)、熱電性能方面具有獨特的優(yōu)勢。此外,由于不含重金屬成分,MXenes 納米材料具有較好的生物相容性。因此近年來,MXenes 納米材料成為了生物醫(yī)藥領(lǐng)域的研究熱點,為許多疾病提供了一種新的治療思路。
3.1 癌癥治療 近年來,我國惡性腫瘤死亡人數(shù)占比持續(xù)上升[21],對人類健康的威脅越來越大。而傳統(tǒng)的化療、放療、手術(shù)切除等治療方法也等待著更新。與此同時,光動力療法(PDT)和放射療法(RT)為代表的非侵入治療法也在不斷地發(fā)展。二維納米材料具有優(yōu)良的光熱特性、巨大的比表面積為腫瘤治療提供了良好的研究本體。二維材料的快速發(fā)展催生了用于多功能應(yīng)用的各種新型二維納米系統(tǒng),但二維MXene 的單一功能極大地限制了其在納米醫(yī)學(xué)中的應(yīng)用。幸運的是,二維納米材料進過人工設(shè)計,可以用來構(gòu)建具有藥物遞送、治療檢測等功能的智能化系統(tǒng),對外界的刺激做出特異性很強的反應(yīng)。
3.1.1 光熱特性消融腫瘤 獨特的光學(xué)轉(zhuǎn)換性質(zhì)使得MXenes 納米材料在腫瘤治療方面有著越來越廣泛的應(yīng)用研究。通過結(jié)合外部光照刺激,使MXenes 作為光治療納米制劑,在癌癥治療上比傳統(tǒng)放療和化療具有更大的優(yōu)勢。光熱治療(PTT)作為一種低成本、高時空效應(yīng)、副作用小、治療效率高的光治療方法,引起了越來越多研究人員的關(guān)注。MXenes 納米材料在從紫外光到近紅外的光譜范圍內(nèi)均具有較強的光學(xué)吸收性能,并能將吸收的光能轉(zhuǎn)換成熱能。引人注意的是,對組織穿透性較好的近紅外光,MXenes 納米材料具有更高效的光熱轉(zhuǎn)換能力,所以在光熱治療(PTT)中具有很大的應(yīng)用潛力。例如,經(jīng)生物膜包裹后的二維超薄Ti3C2(MXene)納米薄片在近紅外光照射下,可經(jīng)光熱高效消除腫瘤[22]。然而,組織吸收和激光散射對二維MXenes用于腫瘤熱消融的光熱轉(zhuǎn)換性能有很大的影響。與常用的近紅外光相比,Ⅱ區(qū)近紅外光(NIRⅡ)具有更高的穿透深度和更優(yōu)的最大允許照射劑量,在光療方面具有突出的優(yōu)勢。因此,有課題組致力于開發(fā)NIR Ⅱ響應(yīng)的MXene 光熱納米制劑并取得了重大突破,成功構(gòu)建了超薄的2D Mo2C MXenes,實現(xiàn)了NIRⅡ響應(yīng)的高效光熱消融腫瘤[23]。Liu[24]團隊首次將聚乙二醇官能化的MoS2納米片用作具有高載藥量的多功能藥物輸送系統(tǒng)。利用MoS2的強近紅外吸收優(yōu)勢,在動物實驗中實現(xiàn)了癌癥的光熱和化學(xué)療法的結(jié)合,在全身給藥時達(dá)到了優(yōu)異的協(xié)同抗腫瘤作用。
3.1.2 藥物裝載與智能釋放 2D 納米片具有較大的比表面積,為藥物裝載提供了優(yōu)良的基礎(chǔ)。例如,Dox/Ti3C2-SP 納米片的載藥量達(dá)到了 211.8%。Liu 等[25]制備的添加Al 的Ti3C2基MXene 納米片對化學(xué)治療藥物多柔比星(Dox)的負(fù)載率達(dá)到84.2%。
藥物智能釋放的發(fā)展也為現(xiàn)有腫瘤治療技術(shù)帶來了一種新的選擇。傳統(tǒng)的腫瘤化療和放療方法對非惡性細(xì)胞和惡性細(xì)胞都具有一定的破壞,具有較大的毒副作用。MXenes 納米材料具有pH 和溫度雙重響應(yīng)的屬性,可實現(xiàn)傳統(tǒng)藥物無法實現(xiàn)的靶向遞送藥物至目的病灶區(qū)的功能。Han 等[26]設(shè)計的表面修飾大豆磷脂(SP)后的Ti3C2MXene 實現(xiàn)了化學(xué)藥物的靶向腫瘤細(xì)胞消融。MXenes 表面上帶負(fù)電荷的羥基或氟使得其與帶正電荷的藥物分子容易發(fā)生靜電相互作用。在血液循環(huán)過程中,藥物受到了層狀聚合物(帶負(fù)電)涂層的保護,而這些材料在特定的酶、溫度或pH 的存在下易被激活[27],從而靶向釋放藥物。例如,Dox/Ti3C2-SP 納米片載體具有pH 和熱敏感的性質(zhì),所以在酸性腫瘤微環(huán)境中的H+存在下,Dox 與Ti3C2-SP 的靜電相互作用將減弱。同時,808 nm 近紅外輻射下引起局部升溫,兩者共同導(dǎo)致藥物在病灶中的釋放。Liu 等[25]制備的添加Al 的Ti3C2基MXene 納米片增強了局部表面等離子體共振效應(yīng)(LSPR),在NIR 區(qū)域激發(fā)出優(yōu)異的光熱特性;以透明質(zhì)酸(HA)包被后,可實現(xiàn)對CD44 抗原表達(dá)腫瘤細(xì)胞的選擇聚集,從而完成腫瘤治療的主動靶向:在正常組織的條件下,HA 涂層抑制Dox 的釋放;細(xì)胞內(nèi)吞后,HAase 降解HA 涂層,納米片表面暴露,在細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生ROS,誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡。同時,激光的選擇性照射可使Ti3C2在病灶區(qū)域的溫度升高至50 ℃左右,以促進Dox 的釋放,增加藥物的靶向遞送,從而降低藥物對正常臟器的毒副作用。因此,MXene 復(fù)合物對pH、酶和近紅外輻射的高靈敏度也有助于藥物在病灶區(qū)域的靶向釋放。
Xing 等[28]在 2018 年制造了一種 Ti3C2MXene 纖維素水凝膠,用于雙重抗癌治療(光熱/化學(xué)療法)。該納米平臺的載藥由大孔完成,水凝膠的三維網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)有利于藥物的控制和緩釋,也有利于減輕藥物的毒副作用。通過增大孔徑,改變水的體積,產(chǎn)生連續(xù)動態(tài)運動,從而加速藥物釋放。同時,水凝膠可在2 周內(nèi)被降解,幾乎無任何殘留,具有較好的生物安全性。
3.1.3 癌癥治療學(xué) 近年來,治療學(xué)作為一個新穎的概念引起了眾多科研團隊的研究興趣,其主要內(nèi)容是進行個性化的醫(yī)學(xué)實時監(jiān)測[29],而實時監(jiān)測和及時調(diào)整有效藥物的濃度對于癌癥治療而言極其重要。一方面,大多數(shù)抗癌藥物不僅可以抗擊癌癥,對正常細(xì)胞也具有高毒性和嚴(yán)重的副作用。另一方面,疾病治療效率也取決于癌癥中有效藥物的濃度。因此,藥物輸送/釋放的實時監(jiān)控也是藥物輸送系統(tǒng)構(gòu)建中的重要問題。二維納米材料經(jīng)過設(shè)計,可搭建智能化納米治療系統(tǒng),對生物體內(nèi)的刺激,例如pH 值、溫度、氧化還原反應(yīng)等的動態(tài)變化進行監(jiān)測的響應(yīng),并根據(jù)需求輔助成像或者治療。Zhang 等[30]針對實體瘤糖酵解產(chǎn)生的酸性微環(huán)境,設(shè)計基于二維pH/H2O2響應(yīng)的MnO2納米片及探針,創(chuàng)造了智能化2D 納米治療材料。由于具有pH/氧化還原響應(yīng)特性,剝離的氧化錳(MnO2)納米芯片能在腫瘤的酸性微環(huán)境中,與H2O2反應(yīng)生成氧氣,四價錳還原為二價。這一過程產(chǎn)生的大量氧氣,也顯著改善了氧依賴性PDT/RT 對缺氧腫瘤的影響。同時,芯片上錨定有UCSMs,其淬滅過程中的上轉(zhuǎn)換發(fā)光可通過在實體瘤中MnO2分解的過程增強,成為監(jiān)測治療的一個指標(biāo)。Liu[31]的研究團隊首次構(gòu)建了用于高效癌癥治療的超順磁性2D Ti3C2MXene,將超順磁性Fe3O4納米晶體錨定到Ti3C2MXenes 的表面。復(fù)合材料表現(xiàn)出394.2 mM-1s-1的高T2弛豫性,可對腫瘤進行有效的對比增強磁共振成像,具有指導(dǎo)腫瘤治療的潛力。值得注意的是,這些超順磁性MXenes 顯示出很高的光熱轉(zhuǎn)化效率(48.6%),可以提供有效的光熱殺死癌細(xì)胞和消融腫瘤組織。目前,基于MXene 的二維納米片功能化正在開辟腫瘤治療的新途徑。同樣的,基于MXene 的表面改性和多功能化設(shè)計,也給智能響應(yīng)的治療性納米藥物拓寬了新的應(yīng)用領(lǐng)域。
3.2 細(xì)菌感染治療 細(xì)菌是生物的主要類別之一,也是所有生物類別中數(shù)量最多的一種。在空氣、水和土壤中到處都可以發(fā)現(xiàn)細(xì)菌,這對人類的活動有很大的影響。然而,某些細(xì)菌是多種疾病的病原體,嚴(yán)重危害人類健康[32]。而由于抗生素的廣泛使用,細(xì)菌耐藥已經(jīng)成為一個醫(yī)學(xué)上非常棘手的問題。因此,越來越多的研究人員開始探索新型的抗菌療法,具有抗菌療效的生物材料成為了近年來研究的熱門。研究發(fā)現(xiàn)2D 材料抗菌活性的機制是通過增強細(xì)胞膜的通透性,導(dǎo)致膜破裂和DNA 的破壞,進而導(dǎo)致細(xì)菌死亡[33]。研究人員開發(fā)了各種2D 材料來降低病原微生物對身體的致病性。其中MXenes 表面的親水性和陰離子性質(zhì)增強了其與細(xì)菌細(xì)胞膜的相互作用能力,使得其抗菌活性顯著高于石墨烯類的抗菌材料。細(xì)胞膜脂多糖分子與MXenes官能團之間還可形成氫鍵,以阻止?fàn)I養(yǎng)物質(zhì)的攝入而導(dǎo)致細(xì)菌的死亡,從而抑制病原微生物的生長。MXenes 還具有較高的電學(xué)性能,比石墨烯納米片具有更高的抗菌活性[29]。
2016 年,Rasool 等[6]研究了聚偏氟乙烯(PVDF)負(fù)載Ti3C2Tx 的抗菌效果。Rasool 團隊在PVDF 膜上涂覆Ti3C2Tx,以改善其親水性,增強與病原微生物的結(jié)合能力。實驗結(jié)果表明,PVDF 膜涂覆上Ti3C2Tx 后,對大腸桿菌(革蘭氏陰性菌)的抗菌率達(dá)到了73%,對枯草桿菌(革蘭氏陽性菌)的抑菌率達(dá)到了67%。細(xì)菌細(xì)胞壁的結(jié)構(gòu)和環(huán)境條件往往會影響抗菌效果,存在于細(xì)胞外膜和細(xì)胞內(nèi)膜之間的肽聚糖層在大腸桿菌中很?。?~3 nm),在枯草桿菌中卻很厚(20~80 nm),因此觀察到MXene 對不同細(xì)菌的抗性速率差異。增加Ti3C2Tx 的厚度能增強其抗菌活性,但達(dá)到一定程度后其抗菌活性變化隨厚度變化不大,因此選擇轉(zhuǎn)折處1.2 μm 為理想的Ti3C2Tx 涂層厚度。Ti3C2Tx 層在環(huán)境中會逐漸被氧化,形成銳鈦礦型的TiO2納米晶,可以將抗菌性能提高至99%以上。其抗菌作用的機制主要是:MXene 的粗糙表面導(dǎo)致細(xì)菌細(xì)胞壁破裂;同時,在氧化的Ti3C2Tx膜中可形成大量的自由基,從而引發(fā)細(xì)菌的氧化應(yīng)激,最終導(dǎo)致細(xì)胞死亡。
Mayerberg 等[34]開發(fā)了電紡 MXene(Ti3C2Tz)殼聚糖納米纖維,用于可生物降解醫(yī)用繃帶的抗菌性能研究。這些納米纖維具有比表面積大、孔隙率高、滲透性強、吸附性好等特點,是MXenes 固定化的載體。Mayerberg團隊得出結(jié)論,與其他電紡金屬氧化物納米顆粒相比,Ti3C2Tz/CS 具有更好的生物相容性,而且在較低的劑量下也能呈現(xiàn)出有效的抗菌性能。因此,MXene 涂層可以用作優(yōu)良的抗菌制劑。
Wu[35]的團隊通過用 MXene 和光進行光熱消融,證明了一種快速且廣譜的抗菌策略。Ti3C2MXenes 與808 nm 光結(jié)合時,僅20 min 即可顯示出顯著的抗菌效果。該抗菌策略對15 種受測細(xì)菌有效,包括耐甲氧西林的金黃色葡萄球菌(MRSA)和耐萬古霉素的腸球菌(VRE)。此外,Wu 團隊通過對抗菌機理的研究,證明帶有光的Ti3C2主要通過插入或者接觸的方式,利用光熱作用的物理方法殺死細(xì)菌,故而不會產(chǎn)生耐藥性。
MXenes 作為一種新型的二維材料類納米藥物,其完整的金屬原子層、豐富的表面終端和獨特的電子結(jié)構(gòu),使其具有獨特的電子、光學(xué)和磁性等性能?;谄洫毺氐碾娮有再|(zhì),MXenes 可以作為生物催化劑和ROS的產(chǎn)生者,達(dá)到直接治療的目的。MXenes 表面豐富的O、OH、F 末端基團可以與多種化學(xué)藥物、蛋白質(zhì)、核酸和納米顆粒結(jié)合,從而在生物醫(yī)藥應(yīng)用中獲得理想的協(xié)同治療效果。鑒于這些獨特的性能,MXenes 可以在生物醫(yī)藥領(lǐng)域提供更廣泛的應(yīng)用。
但目前而言,MXenes 類藥物的生物醫(yī)藥應(yīng)用受到其易聚集性、穩(wěn)定性和潛在毒性等方面的限制,而且MXenes 類藥物與生理環(huán)境之間的相互作用、代謝途徑以及引起的副作用還沒有被完全闡明。未來,為了提高MXenes 類藥物的治療效果,借助更加簡單便捷的合成和表面修飾方法將成為研究的重點。實際應(yīng)用方面,盡管許多研究都展現(xiàn)了MXenes 在癌癥和細(xì)菌抗藥性等方面的巨大潛力,但這些臨床轉(zhuǎn)化仍處于起步階段,其臨床醫(yī)用的進一步深入研究需要各行各業(yè)研究人員的合作。而目前的這些問題如果能夠在不久的將來得到充分解決,MXenes 便能夠更加充分地應(yīng)用于不同的生物醫(yī)藥領(lǐng)域中。