李瓊 張興鋒 葉丹 馮磊

冠狀動脈粥樣硬化及斑塊的形成是冠心?。╟oronayr heart disease，CHD）發(fā)病的主要環(huán)節(jié)，動脈粥樣硬化（atherosclerosis，AS）本質(zhì)上是一種炎性疾?。?］。大量研究數(shù)據(jù)顯示，女性CHD 患者絕經(jīng)前炎癥因子及血清炎癥標志物水平明顯低于男性患者，但在絕經(jīng)后顯著升高，隨之CHD 進展迅速。由此推測，雌激素可能抑制炎癥的進展從而抑制CHD 的進展。根據(jù)流行病學(xué)研究，絕經(jīng)后接受雌激素替代療法的婦女患CHD 的風險明顯降低［2］，證明雌激素對人體心血管系統(tǒng)具有明顯的保護作用。本文著重總結(jié)雌激素抑制炎癥的發(fā)展從而抑制CHD 的進展。

1 CHD 與炎癥

AS 是CHD 發(fā)生的重要因素之一，AS 被認為是一個不同類型細胞相互作用的炎癥過程，這些細胞包括內(nèi)皮細胞、血管平滑肌細胞（vascular smooth muscle cells，VSMCs）、免疫細胞等［3］。內(nèi)皮細胞損傷和功能障礙是AS 起始的第一步。健康人群動脈血管中的內(nèi)皮細胞能夠抵抗白細胞的粘附和聚集，然而，致AS 的危險因素，如炎癥因子和氧化的低密度脂蛋白（ox-low density lipoprotein，OX-LDL）可誘導(dǎo)內(nèi)皮細胞活化，從而導(dǎo)致一些粘附分子的表達升高，如e-選擇素、細胞內(nèi)粘附分 子-1（intercellular cell adhesion molecule- 1，ICAM-1）和血管細胞粘附分子-1（vascular cell adhesion molecule-1，VCAM-1）。這些分子促進單核細胞和血管內(nèi)皮細胞之間的相互作用。它們促使單核細胞進入內(nèi)皮，在內(nèi)皮細胞下，活化的單核細胞分化為巨噬細胞［4］。粘附分子表達的增強可能導(dǎo)致白細胞吸引和遷移到動脈內(nèi)膜，從而導(dǎo)致其轉(zhuǎn)化為泡沫細胞，泡沫細胞的積累最終導(dǎo)致動脈粥樣硬化及斑塊的形成。在動脈粥樣硬化斑塊形成的過程中，平滑肌細胞遷移到內(nèi)膜并分泌膠原和其他細胞外基質(zhì)蛋白（extracellular matrix，ECM），導(dǎo)致纖維帽的形成和斑塊的穩(wěn)定。反過來，在炎癥進展中受刺激的免疫細胞迅速分泌和釋放化學(xué)物質(zhì)（如自由基、生長因子、炎癥細胞因子等），誘導(dǎo)機體發(fā)生廣泛的局部和全身炎癥反應(yīng)，包括嚴重的血管結(jié)構(gòu)和功能改變。

2 雌激素的抗炎機制

雌激素的主要成分包括雌二醇、雌酮、雌三醇等脂溶性類固醇激素，主要由卵巢分泌，腎上腺可分泌少量的雌激素，另外孕婦的胎盤也可分泌部分雌激素。其生理作用主要是促進女性生殖器的發(fā)育，維持女性第二性征，參與代謝調(diào)節(jié)。近年來，大量研究發(fā)現(xiàn)，雌激素在心血管疾病的發(fā)生發(fā)展過程中發(fā)揮著重要作用。雌激素通過與其作用細胞體的雌激素受體（estrogen receptor，ER）有效結(jié)合發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)，這也是雌激素的重要作用靶點。雌激素受體主要分為兩大類，一類是經(jīng)典的核受體（包括ER-α、ER-β）；一類是膜受體，其中，G 蛋白偶聯(lián)受體（G protein coupled receptor，GPCR）是最具代表的一種膜受體。雌激素與核受體結(jié)合發(fā)揮作用的途徑稱為“基因組效應(yīng)”，即雌激素進入細胞核與ER結(jié)合，進而引發(fā)一系列聯(lián)級反應(yīng)，該效應(yīng)作用比較緩慢，一般需要數(shù)小時才能形成。雌激素還存在另一種作用方式，稱為“非基因組效應(yīng)”，其作用方式不通過基因的表達調(diào)控途徑，且不被蛋白質(zhì)和RNA抑制劑阻斷。其作用方式主要通過雌激素與細胞膜上ER 結(jié)合并激活相關(guān)信號傳遞通路，引起相應(yīng)的免疫應(yīng)答反應(yīng)，從而發(fā)揮雌激素的調(diào)理作用，該效應(yīng)能在數(shù)分鐘內(nèi)完成，形成比較迅速，主要通過與GPCR［5］結(jié)合發(fā)揮作用。

2.1 雌激素對內(nèi)皮細胞的影響

雌激素對動脈粥樣硬化的保護作用，除了歸因于脂質(zhì)或碳水化合物代謝的有利變化外，雌激素還對內(nèi)皮細胞的增殖、分化、粘附、遷移和凋亡等功能產(chǎn)生直接作用，這些作用主要通過基因組和快速非核信號通路介導(dǎo)［6］。腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）是動脈粥樣硬化病變中發(fā)現(xiàn)的主要致動脈粥樣硬化因子之一，其可通過誘導(dǎo)內(nèi)皮細胞表達炎癥分子介導(dǎo)全身炎癥和免疫反應(yīng)［7］。TNF-α 誘導(dǎo)炎癥粘附分子表達的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑包括核因子（nuclear factor-κB，NF-κB）的激活和轉(zhuǎn)運，NF-κB 是一種參與動脈粥樣硬化和雌激素受體發(fā)病機制的氧化敏感轉(zhuǎn)錄因子［8］。大量研究表明，雌二醇通過內(nèi)質(zhì)網(wǎng)依賴機制抑制粘附分子表達，從而降低單核細胞與內(nèi)皮細胞的粘附［9］。雌激素通過抑制NF-κB 信號傳導(dǎo)來抑制細胞因子誘導(dǎo)的粘附分子表達，從而實現(xiàn)抗炎作用［10］。

內(nèi)皮細胞損傷后，細胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜形成雙層膜結(jié)構(gòu)的自噬小泡，可將正常生命過程中所產(chǎn)生的損傷的蛋白和細胞器進行包裹，通過細胞自噬作用進行降解或清出，從而改善內(nèi)皮細胞的功能、減輕炎癥反應(yīng)，削弱對內(nèi)皮細胞的進一步損傷［11］。雌激素可通過促進內(nèi)皮細胞自噬來抑制內(nèi)皮損傷及炎癥因子的釋放。郭長磊等人的研究發(fā)現(xiàn)［12］，雌二醇可促進蛋白酪氨酸磷酸酶基因（protein tyrosine phosphatase gene，PTEN）表達，抑制磷酸化蛋白激酶（phosphorylated protein kinase，p-AKT）蛋白表達，從而促進自噬的發(fā)生，進而抑制白介素-6（interleukin-6，IL-6）的釋放，減輕內(nèi)皮的損傷。林樸卿等人的研究報道稱［13］，在氧化、炎癥等應(yīng)激條件下，雌激素能通過增強動脈血管內(nèi)皮細胞自噬活性，從而加速細胞內(nèi)相關(guān)物質(zhì)的降解及循環(huán)利用來減輕內(nèi)皮細胞的深度損傷。

細胞焦亡是對病原體相關(guān)分子模式（pathogenassociated molecular patterns，PAMPs）的一種反應(yīng)，在細胞因子釋放后導(dǎo)致細胞程序性死亡［14］。最近研究發(fā)現(xiàn)，焦亡參與了動脈粥樣硬化斑塊的增加［14-15］。在炎癥的進展中，自噬和焦亡存在一定的關(guān)聯(lián)。一項研究證實［15］，雌激素可通過ER-α 介導(dǎo)的自噬激活來減輕血管內(nèi)皮細胞的焦亡，從而改善絕經(jīng)后婦女和小鼠的動脈粥樣硬化。

雌激素對內(nèi)皮的作用還表現(xiàn)在調(diào)節(jié)一氧化氮（nitric oxide，NO）的合成和釋放。NO 可直接對內(nèi)皮細胞產(chǎn)生抗氧化、抗凋亡和抗炎作用，并可能通過抑制白細胞粘附內(nèi)皮和舒張血管內(nèi)皮細胞來改善血管動脈粥樣硬化［16］。

2.2 雌激素對血管平滑肌細胞的影響

VSMCs 過度增殖是動脈粥樣硬化形成的主要原因，VSMCs 從中膜向內(nèi)膜遷移導(dǎo)致致病性血管重塑，并增加VSMCs 相關(guān)的細胞外基質(zhì)的產(chǎn)生，這是疾病后期血管壁穩(wěn)定的關(guān)鍵因素［17］。有研究表明，雌二醇可通過阻斷絲裂原活化蛋白激酶（mitogen activated protein kinase，MAPK）信號通路，誘導(dǎo)細胞凋亡，抑制VSMCs 的增殖和遷移［18］?；钴S的增生性VSMCs 的特點是促炎細胞因子和粘附分子的分泌增加。在模擬動脈粥樣硬化第一階段血管炎癥的實驗?zāi)Ｐ椭?，雌二醇（estradiol2，E2）降低了細胞因子誘導(dǎo)的泡沫細胞的形成和粘附分子的表達［19］。眾所周知，NF-κB 調(diào)節(jié)促炎基因的表達。雌二醇通過抑制NF-κΒ 與炎癥基因啟動子的結(jié)合，包括單核細胞趨化蛋白-1（monocyte chemoattractant protein-1，MCP-1）和細胞因子誘導(dǎo)的中性粒細胞趨化因子2β（cytokine induced neutrophil chemokine2β，CICN2β），抑制了主動脈平滑肌細胞的炎癥［20］。

此外，穆懷玉等［21］相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)雌激素還可通過多種作用途徑來提高熱休克蛋白27（heat shock protein27，HSP27）的基因表達水平，對動脈血管起到多重保護作用。HSP27 在發(fā)生動脈血管內(nèi)皮細胞損傷時，雌激素通過Akt/PI3K 的信號通路引起抗氧化、抑制細胞色素C 等作用，從而抵抗血管內(nèi)皮細胞凋亡；雌激素通過結(jié)合ER-β 誘導(dǎo)表達HSP27，與清道夫受體A 結(jié)合，可阻止促炎因子的釋放和低密度脂蛋白的攝取，進而抑制泡沫細胞形成和炎癥反應(yīng)。

冠狀動脈鈣化是AS 的一個重要表現(xiàn)，Demer等［22］報道，活化的單核-巨噬細胞可釋TNF-α、IL-6等炎癥因子來啟動血管內(nèi)膜的氧化反應(yīng)，誘導(dǎo)VSMC 表型轉(zhuǎn)化從而促進整個骨形成的過程及血管鈣化途徑。Notch1 信號通路是一個在進化上高度保守，通過相鄰細胞之間的相互作用調(diào)節(jié)細胞、組織、器官的分化和發(fā)育的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路。現(xiàn)己證實其廣泛存在于單核-巨噬細胞及血管平滑肌細胞中，在血管鈣化和炎癥反應(yīng)中扮演著重要角色［23］。李韶南等［24］研究報道表明，雌激素可能通過降低單個核細胞Notchl 信號通路的表達來抑制參與血管鈣化的炎性細胞和炎性因子的激活與釋放，進而抑制VSMCs 向成骨表型轉(zhuǎn)化，減輕動脈血管壁內(nèi)炎癥的發(fā)生，來防止冠狀動脈血管鈣化的發(fā)生和進展。

2.3 雌激素對免疫細胞的影響

動脈粥樣硬化病變中存在多種免疫細胞，如T細胞，包括T 輔助細胞（helper cells，Th），T 調(diào)節(jié)細胞（regulatory cells，Treg）、B 細胞、單核細胞、巨噬細胞和肥大細胞。雌激素通過免疫細胞群相互作用以及與內(nèi)皮細胞和VSMCs 相互作用對細胞因子的生成和釋放產(chǎn)生影響。Th1 亞型主要通過產(chǎn)生干擾素-γ（interferon-γ，IFN-γ）、TNF-α、IL-2、IL-6和IL12 等細胞因子導(dǎo)致動脈粥樣硬化的炎癥反應(yīng)；Th2 通過分泌IL-4、IL-6、IL-10 等細胞因子，增強B 細胞介導(dǎo)的體液免疫應(yīng)答。Th17 細胞可生成IL-17，發(fā)揮抗炎作用，Treg 細胞可產(chǎn)生轉(zhuǎn)化生長因子β（transforming growth factor-β，TGFβ）等細胞因子，發(fā)揮免疫抑制與調(diào)節(jié)作用［25］。臨床研究表明，在雌激素水平較高的情況下，免疫反應(yīng)向Th2、Treg 型轉(zhuǎn)移，而絕經(jīng)后婦女的Th1 細胞因子如IL-2和IFN-γ 水平升高［26］。證明雌激素水平對Th1/Th2、Th17/Treg 水平有影響，雌激素及ER-α 可能促使Th1/Th2、Th17/Treg 免疫平衡向Th2、Treg 偏移而影響免疫系統(tǒng)功能。

3 展望

炎癥反應(yīng)是CHD 發(fā)病的主要原因之一，它貫穿了整個疾病全過程，是動脈壁斑塊形成、破裂的重要因素。本文總結(jié)了雌激素對血管內(nèi)皮細胞、平滑肌細胞及免疫細胞的影響，發(fā)現(xiàn)雌激素可通過抑制細胞的增殖、遷移、分化、衰老，抑制炎癥因子的釋放，促進細胞自噬等機制發(fā)揮抗炎作用。但是，雌激素對血管細胞的作用機制是非常復(fù)雜的，盡管到目前為止，各種體內(nèi)及體外實驗研究都強烈表明雌激素在心血管疾病中的抗炎和保護作用，但雌激素替代療法的臨床試驗結(jié)果一直很混亂，特別是雌激素替代療法的有益效果在圍絕經(jīng)期婦女中和在老年絕經(jīng)后婦女中存在差異性。因此，雌激素對血管的調(diào)節(jié)作用還需要我們?nèi)ド钊胙芯考疤接懀Ｍ転镃HD 提供新療法，以最大限度地降低與傳統(tǒng)雌激素替代療法相關(guān)的風險。