郭思琦 趙琳琳 宋嶺 李慧靈 張?bào)@宇

自身免疫性腦炎（autoimmune encephalitis，AE）主要指一類由自身免疫機(jī)制介導(dǎo)的腦炎，臨床以精神行為異常、癲癇發(fā)作、近事記憶障礙等多灶或彌漫性腦損害為主要表現(xiàn)，多由腫瘤及感染誘發(fā)，但早期因無特異性檢測手段而易被誤診及漏診，從而使得AE 的預(yù)后較差［1］，因此，給予盡早的診斷與治療至關(guān)重要。臨床中給予相應(yīng)臨床癥狀的患者進(jìn)行系統(tǒng)的檢查，盡早的腰穿檢測自身免疫性抗體，視頻腦電圖及頭顱影像學(xué)檢查，以及精神量表評(píng)估等手段，均可早期識(shí)別AE，進(jìn)而能夠盡早的對(duì)AE 患者實(shí)施免疫治療，從而提升AE 治愈率，減輕后遺癥［1-3］。但現(xiàn)階段的診斷及治療手段還具有一定的局限性，也需要進(jìn)一步的總結(jié)與探索，故本文即對(duì)自身免疫性腦炎治療的新進(jìn)展進(jìn)行綜述，以期為臨床更好的診治提供理論基礎(chǔ)。

1 自身免疫性腦炎分類及其表現(xiàn)

依據(jù)自身抗體對(duì)應(yīng)抗原位置分類是自身免疫性腦炎最常見的分類方法，常見細(xì)胞表面抗原包括如下幾類，其表現(xiàn)也各有其獨(dú)特之處。

1.1 抗NMDAR 腦炎

臨床中最為常見的AE 即為抗NMDAR（N-methyl-D-aspartate receptor，NMDAR）腦炎，而NMDAR 的有效激活與海馬突觸可塑性密切相關(guān)，進(jìn)而間接的干預(yù)記憶及學(xué)習(xí)等能力［4］，故其主要表現(xiàn)可見意識(shí)減退、言語及行動(dòng)功能障礙、認(rèn)知障礙乃至記憶障礙等癥狀［5］。而對(duì)于臨床癥狀而言，成年人與兒童又各有不同，其中成年人多初見記憶缺失、幻覺等精神神經(jīng)癥狀，而兒童則多初見咀嚼、反復(fù)腿部運(yùn)動(dòng)及鬼臉和點(diǎn)頭樣運(yùn)動(dòng)等刻板運(yùn)動(dòng)，其次還常見肌張力障礙及癲癇的癥狀［6-7］。

1.2 抗MOG 腦炎

少突膠質(zhì)細(xì)胞糖蛋白（myelin oligodendrocyte glycoprotein，MOG）是一種存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)髓鞘最外層含量極微的髓鞘蛋白成分，是導(dǎo)致多發(fā)性硬化脫髓鞘的關(guān)鍵成分。而有研究表明，抗MOG 抗體與脫髓鞘病變關(guān)系緊密，其主要見于急性脫髓鞘腦脊髓炎，亦可見于多發(fā)或兒童復(fù)發(fā)非多發(fā)性硬化中［8］。抗MOG 腦炎臨床上多見急性脫髓鞘腦脊髓炎、視神經(jīng)炎等，且與年齡相關(guān)，其中年齡越低，急性脫髓鞘腦脊髓炎的患病率越高，隨年齡增長，神經(jīng)炎的可能性變大［9］。

1.3 抗GAD 腦炎

谷氨酸脫羧酶（glutamic acid decarboxylase，GAD）是將谷氨酸轉(zhuǎn)化成抑制性神經(jīng)遞質(zhì)γ 氨基丁酸的限速酶，其存在于胰島β 細(xì)胞中且由其合成，其可引起邊緣性腦炎、僵人綜合征、小腦共濟(jì)失調(diào)和癲癇發(fā)作等神經(jīng)系統(tǒng)疾病［10］。王小鵬等［11］研究即指出抗GAD65 抗體和非腫瘤性自身免疫病相關(guān)，臨床中多見邊緣葉腦炎的癥狀，此外還指出GAD65 抗體陽性腦炎是一種神經(jīng)譜系病，并以癲癇發(fā)作為其核心癥狀。

1.4 邊緣性腦炎

邊緣性腦炎初期可見焦慮及抑郁，隨后逐漸可見嚴(yán)重的近記憶功能衰退，其能夠累及海馬、杏仁核、島葉及扣帶回皮質(zhì)等邊緣結(jié)構(gòu)，臨床上還可見精神行為異常和癲癇發(fā)作等癥狀。其診斷可由腦脊液表現(xiàn)，并為抗LGI1 抗體、抗GABABR 抗體等相關(guān)腦炎［12］。楊薇斯等［13］通過臨床研究總結(jié)指出，AE 中與抗LGI1 抗體相關(guān)的邊緣性腦炎，在臨床中多以邊緣系統(tǒng)癥狀為主，其在治療方面以免疫治療敏感，且其在治療后的預(yù)后良好。

1.5 其它

此外，還可見伴隨小腦病變的抗Hu（ANNA-1）抗體腦炎、抗Ri（ANNA-2）抗體腦炎及副腫瘤性小腦變性抗Yo（PCA-1）抗體腦炎，抗細(xì)胞內(nèi)突觸蛋白自身抗體腦炎，Bickerstaff's 腦干腦炎，血管性相關(guān)性免疫性腦炎等［14-16］。

2 自身免疫性腦炎的治療

2.1 免疫調(diào)節(jié)治療

糖皮質(zhì)激素（glucocorticoid，GC），免疫球蛋白等均為治療AE 的臨床常用藥，其主要通過在AE的早期即將AE 的神經(jīng)損害盡可能的降至最低，及早治療即可及早恢復(fù)神經(jīng)功能［17］。何芳等［18］即指出，免疫治療延遲，或者是未應(yīng)用免疫療法，均能夠?qū)е翧E 患者預(yù)后不良。Ferlazzo 等［19］通過研究則指出，GC，免疫球蛋白等臨床常用治療在降低鞘內(nèi)抗體滴度上效果較不理想，且截止現(xiàn)在仍缺少相關(guān)的安全性前瞻性研究，故在應(yīng)用上尚需要進(jìn)一步的探索。在此基礎(chǔ)上，Newman 等［20］亦指出，環(huán)磷酰胺、利妥昔單抗、霉酚酸等非臨床一線用藥可在一定程度上或在與GC，免疫球蛋白等臨床常用藥聯(lián)合的情況下提升上述不理想的治療效果。

2.1.1 GC

當(dāng)GC 與細(xì)胞內(nèi)GC 受體結(jié)合時(shí)，可抑制編碼細(xì)胞因子、趨化因子、黏附分子、炎癥酶、受體和蛋白質(zhì)等多種促炎基因的轉(zhuǎn)錄，且可導(dǎo)致T 細(xì)胞耗竭、抑制Th1 細(xì)胞分化，并引起巨噬細(xì)胞功能紊亂和嗜酸性粒細(xì)胞凋亡［21］。研究表明，GC 對(duì)AE 雖有治療作用，但在使用時(shí)應(yīng)考慮如下問題：一方面，GC 對(duì)減少循環(huán)中B 細(xì)胞數(shù)量的作用遠(yuǎn)小于減少T 細(xì)胞數(shù)量，且對(duì)血清抗體效價(jià)的影響也比較有限。由于這種疾病主要由抗體介導(dǎo)，因此治療時(shí)需考慮將GC 與其他以免疫球蛋白和B 細(xì)胞為靶點(diǎn)的免疫治療藥物相結(jié)合，才能更加有效地治療AE。另一方面，GC 可能誘發(fā)或加重與不良事件相關(guān)的精神癥狀，如抑郁、失眠、躁動(dòng)和精神病等多種醫(yī)療并發(fā)癥［22］。

2.1.2 靜脈注射用免疫球蛋白（intravenous immunogloblin，IVIg）

大劑量IVIg（1～2 g/kg）可通過自身抗體中和、阻斷FcγR（一種IgGFc 受體）活化、上調(diào)FcγRⅡB抑制、抑制補(bǔ)體、細(xì)胞因子和白細(xì)胞遷移等機(jī)制發(fā)揮多種抗炎和免疫調(diào)節(jié)作用。IVIg 雖可作為AE的單藥治療，但更常在高劑量GC、利妥昔單抗或其他免疫治療藥物之后應(yīng)用或與之聯(lián)合使用。臨床經(jīng)驗(yàn)表明，IVIg 的不良反應(yīng)較GC ?。?3］。

2.1.3 利妥昔單抗

利妥昔單抗是一種針對(duì)CD20 的部分人源化單克隆抗體，可通過抗體介導(dǎo)的細(xì)胞毒性、補(bǔ)體激活和誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡耗盡幼稚B 細(xì)胞和記憶B 細(xì)胞。利妥昔單抗在IgG4 相關(guān)疾病治療中的高效性可進(jìn)一步支持利妥昔單抗在AE 中的應(yīng)用，其中IgG4 亞類抗體占主導(dǎo)地位，如抗LGI1、抗CASPR2和抗IgGLN5 腦炎。利妥昔單抗對(duì)CD20 陰性細(xì)胞（包括長壽命漿細(xì)胞）無靶向作用，從而降低了不良的免疫抑制作用［24］。

2.1.4 環(huán)磷酰胺

環(huán)磷酰胺是一種抑制細(xì)胞增殖的烷基化劑，對(duì)B 細(xì)胞和T 細(xì)胞均有影響，可作為免疫抑制劑用于治療威脅生命或嚴(yán)重的風(fēng)濕病和腎臟疾病。環(huán)磷酰胺通常不用于自身免疫性神經(jīng)系統(tǒng)疾病的治療，因其存在潛在的嚴(yán)重不良反應(yīng)（如骨髓抑制、不孕、出血性膀胱炎及增加惡性腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)等）。但與其他二線藥物中的免疫治療藥物相比，它的低成本（與利妥昔單抗相比）和對(duì)淋巴細(xì)胞增殖的直接抑制作用（與一線藥物不同）為其應(yīng)用積累了較多的臨床經(jīng)驗(yàn)，和證明其在難治性病例中使用的合理性。

由此可見，糖皮質(zhì)激素，免疫球蛋白等治療AE 的常用藥物在降低神經(jīng)損害、改善神經(jīng)功能方面有較理想的效果，但其在降低鞘內(nèi)抗體滴度方面的療效尚不理想，因此在臨床中亦可嘗試聯(lián)用環(huán)磷酰胺、利妥昔單抗、霉酚酸等非臨床一線用藥亦提升臨床療效，值得臨床進(jìn)一步探索與應(yīng)用。

2.2 對(duì)癥支持治療

除免疫治療外，臨床上還根據(jù)AE 的臨床表現(xiàn)而給予相應(yīng)的對(duì)癥支持治療。尤其在AE 臨床癥狀較嚴(yán)重時(shí)，如癲癇發(fā)作、通氣不足以及意識(shí)障礙等癥狀，在臨床治療中應(yīng)相應(yīng)給予抗癲癇藥物、氣管插管或人工輔助通氣以及電休克治療等手段。王平等［25］即對(duì)AE 癲癇發(fā)作的兒童給予抗癲癇藥物，并指出首選抗癲癇藥物主要為奧卡西平，而對(duì)于AE 伴有癲癇發(fā)作者，在使用免疫治療的基礎(chǔ)上要在明確癲癇發(fā)作類型的前提下，合理選用抗癲癇藥物聯(lián)合治療，效果較好，說明對(duì)于AE 伴有癲癇發(fā)作的患者要及時(shí)對(duì)癥支持治療。欒曉麗［26］則對(duì)精神癥狀起病的AE 進(jìn)行研究總結(jié)指出，以精神癥狀急性或亞急性起病的患者往往存在運(yùn)動(dòng)、言語、意識(shí)、記憶障礙，可選擇身體管理或電休克治療，比單純應(yīng)用免疫治療效果顯著，這也說明了以精神癥狀起病的AE 除常規(guī)治療外，對(duì)癥支持治療至關(guān)重要。柴曉洋等［27］亦指出AE 相關(guān)性癲癇的患者要盡早給予免疫治療聯(lián)合抗癲癇藥物的治療，且其能夠顯著改善其預(yù)后，再次說明聯(lián)合對(duì)癥治療的重要性。

2.3 其他

除上述治療方法外，孫夢(mèng)嬌等［28］經(jīng)過總結(jié)研究指出，AE 常與腫瘤息息相關(guān)，并指出不同抗原抗體類型的AE 與相應(yīng)不同的腫瘤密切相關(guān)，如抗NMDAR 腦炎常伴隨畸胎瘤，抗GABABR 腦炎多伴有肺部惡性腫瘤等，而對(duì)于這類腫瘤相關(guān)的AE患者除早期確診外還需盡早的手術(shù)治療。而Mark等［29］亦指出AE 還同病毒感染密切相關(guān)，尤其是英國的1 型單純皰疹病毒（herpes simplex virus，HSV），并指出用阿昔洛韋治療HSV 腦炎可顯著改善結(jié)局，但自身免疫性腦炎的最佳治療仍不確定。這一觀點(diǎn)亦被付子垚等［30］研究證實(shí)，其對(duì)臨床中10例成人病毒性腦炎后自身免疫性腦炎患者臨床觀察與治療指出，病毒性腦炎后自身免疫性腦炎患者AE 期10 例均給予一線治療，2 例加用長程免疫治療，9 例患者病情明顯緩解，在AE 階段腦脊液抗體由陰轉(zhuǎn)陽，說明AE 與病毒感染密切相關(guān)。

3 總結(jié)與展望

自身免疫性腦炎是一種自身免疫反應(yīng)介導(dǎo)的腦炎，體內(nèi)產(chǎn)生了“攻擊”自身腦組織的特異性抗體，故患者自身可產(chǎn)生一系列神經(jīng)精神等相關(guān)的臨床表現(xiàn)，甚至出現(xiàn)癲癇發(fā)作、認(rèn)知障礙及精神行為異常。但目前AE 的具體病理機(jī)制還不是很清楚，對(duì)其分類、診斷與治療也不盡全面，故本文即對(duì)近階段相關(guān)自身免疫性腦炎的相關(guān)治療方法進(jìn)行綜述與總結(jié)。隨著時(shí)代的進(jìn)步，AE 的分類亦表現(xiàn)出與時(shí)俱進(jìn)的改進(jìn)，其主要分為抗NMDAR 腦炎、抗MOG 腦炎、抗GAD 腦炎等，亦為臨床常見，并表現(xiàn)出年齡的差異性。此外，在臨床的治療方面免疫治療為臨床中公認(rèn)的一線治療方法，而在臨床中疾病千變?nèi)f化，故在免疫治療的基礎(chǔ)上常常聯(lián)合對(duì)癥支持治療，且對(duì)其并發(fā)癥給予盡早的對(duì)癥治療，進(jìn)而使得AE 能夠盡早、盡快得到診斷并治療，因此取得較好的預(yù)后，而本文對(duì)上述問題的總結(jié)與論述，是為臨床更早更快更準(zhǔn)確的治療提供理論參考。