□ 楊蘇芬 YANG Su-fen 王丹 WANG Dan 張曉婷 ZHANG Xiao-ting

超說(shuō)明書用藥，指藥品超注冊(cè)內(nèi)容使用(off label uses)，即藥品使用的適應(yīng)證、給藥方法或劑量不在藥品監(jiān)督管理部門批準(zhǔn)的說(shuō)明書之內(nèi)[1]。我國(guó)醫(yī)療機(jī)構(gòu)處方存在超說(shuō)明書用藥情況普遍，且特殊人群中占比較高。迄今關(guān)于超說(shuō)明書用藥尚無(wú)具體的法律法規(guī)進(jìn)行規(guī)范，雖有文獻(xiàn)報(bào)道，但仍不具備法律效力，因此臨床醫(yī)師超說(shuō)明書用藥往往要承擔(dān)更高的醫(yī)療風(fēng)險(xiǎn)[2-4]。目前計(jì)算機(jī)前置審方系統(tǒng)已在很多醫(yī)院使用，構(gòu)建審方知識(shí)庫(kù)的基礎(chǔ)之一是藥品說(shuō)明書，故超說(shuō)明書用藥時(shí)處方或醫(yī)囑必然會(huì)被攔截，進(jìn)而需要醫(yī)師和藥師反復(fù)溝通，影響醫(yī)師開(kāi)具處方和藥師審方效率。因此，構(gòu)建并完善已備案的超說(shuō)明書用藥藥品知識(shí)庫(kù)并實(shí)現(xiàn)及時(shí)更新尤為必要。

超說(shuō)明書用藥審方知識(shí)庫(kù)構(gòu)建

1.梳理已備案的超說(shuō)明書使用藥物。目前，我院已備案的超說(shuō)明書使用藥品有維生素B6片、二甲雙胍、A型肉毒毒素、黃體酮注射液、來(lái)曲唑、地塞米松、環(huán)磷酰胺、甲氨蝶呤、沙利度胺、奧氮平、利培酮、舍曲林、硝苯地平、阿司匹林、卡托普利、氯沙坦鉀、纈沙坦、噻嗎洛爾滴眼液、螺內(nèi)酯、硼替佐米、埃索美拉唑、西地那非、伐地那非、氨溴索，臨床使用時(shí)存在超適應(yīng)證、超劑量、超給藥途徑、超適應(yīng)人群等超說(shuō)明書用藥情況。

2.基于循證依據(jù)審核超說(shuō)明書用藥。在構(gòu)建超說(shuō)明書用藥知識(shí)庫(kù)前對(duì)上述已備案超說(shuō)明書用藥進(jìn)一步審核確認(rèn)，以《新編藥物學(xué)》《臨床用藥須知》《中國(guó)國(guó)家處方集》、廣東省藥學(xué)會(huì)印發(fā)的《超藥品說(shuō)明書用藥目錄》2020年版、疾病診療指南及專家共識(shí)、較高級(jí)別的學(xué)術(shù)文獻(xiàn)、國(guó)外說(shuō)明書等作為依據(jù)。參考Micromedex的Thomson分級(jí)系統(tǒng)，將超說(shuō)明書用藥警示劃分為4個(gè)級(jí)別：適度關(guān)注(有效性ClassⅡa，推薦級(jí)別Class Ⅱa，證據(jù)強(qiáng)度Category A)，不推薦、一般禁用(有效性Class Ⅱb，推薦級(jí)別Class Ⅱb，證據(jù)強(qiáng)度Category B)，絕對(duì)禁用(有效性Class Ⅲ，推薦級(jí)別Class Ⅲ，證據(jù)強(qiáng)度Category C；無(wú)證據(jù)或僅文獻(xiàn)個(gè)例報(bào)道等證據(jù)不足，不建議臨床使用)。同時(shí)結(jié)合藥品的安全性，如為高危藥品，適當(dāng)提高警示級(jí)別。適度關(guān)注不限制醫(yī)師開(kāi)具處方；不推薦和一般禁用在醫(yī)師工作站予以提示，且醫(yī)師需確認(rèn)后可繼續(xù)保存處方，同時(shí)審方藥師端再進(jìn)行審核；絕對(duì)禁用則醫(yī)師工作站提示超說(shuō)明書用藥且不能保存處方。

3.構(gòu)建超說(shuō)明書用藥知識(shí)庫(kù)。對(duì)我院超說(shuō)明書用藥情況進(jìn)行分析整理，確保超說(shuō)明書用藥信息準(zhǔn)確、安全；另一方面，基于循證依據(jù)制定的超說(shuō)明書用藥須經(jīng)醫(yī)務(wù)部門備案審核、臨床藥師查閱文獻(xiàn)審核確認(rèn)后納入知識(shí)庫(kù)，并完成規(guī)則設(shè)置，確?；颊哂盟幇踩Ｅe例說(shuō)明。

例1：維生素B6片，我院HIS系統(tǒng)設(shè)置劑量限制，常規(guī)劑量1～2片/d，10mg/片，如超出則提示醫(yī)師超劑量，不能保存處方。而臨床上用于產(chǎn)婦回乳則需200mg tid， 共服用2000mg；與卡培他濱合用預(yù)防手足綜合征(hand foot syndrome， HFS)，需較大劑量60-100mg tid；與抗結(jié)核藥環(huán)絲氨酸、乙硫異煙胺或異煙肼合用時(shí)一日100～300mg。維生素B6片超劑量屬超說(shuō)明書用藥，但臨床應(yīng)用較廣，報(bào)道的文獻(xiàn)較多[5-6]，且已積累一定的臨床經(jīng)驗(yàn)?；谘C依據(jù)及藥品安全性，針對(duì)維生素B6片的給藥劑量HIS系統(tǒng)及知識(shí)庫(kù)予以增設(shè)規(guī)則，診斷匹配回乳，藥物聯(lián)用匹配卡培他濱、環(huán)絲氨酸、乙硫異煙胺或異煙肼、左氧氟沙星，設(shè)置對(duì)應(yīng)的推薦劑量，警示級(jí)別為適度關(guān)注。

例2：噻嗎洛爾滴眼液，診斷血管瘤。結(jié)合說(shuō)明書噻嗎洛爾滴眼液用于降眼壓，給藥途徑滴眼。而兒科醫(yī)師開(kāi)具處方診斷血管瘤，給藥途徑外用，涂于血管瘤處，則開(kāi)具處方時(shí)受限。噻嗎洛爾滴眼液用于血管瘤為超適應(yīng)證、超給藥途徑。臨床藥師查閱已有文獻(xiàn)報(bào)道[7]，且臨床已有一定的使用經(jīng)驗(yàn)。基于循證依據(jù)及藥品安全性，增設(shè)診斷匹配血管瘤，給藥途徑外用，考慮主要用藥人群為嬰幼兒，故設(shè)置警示級(jí)別為一般禁用。

例3：利培酮，藥品生產(chǎn)企業(yè)為西安楊森制藥，[兒童用藥]對(duì)于精神分裂癥，目前尚缺乏15歲以下兒童足夠的臨床經(jīng)驗(yàn)；對(duì)于品行障礙和其他行為紊亂，目前尚缺乏5歲以下兒童足夠的臨床經(jīng)驗(yàn)；對(duì)于雙相情感障礙的躁狂發(fā)作，目前尚缺乏18歲以下兒童及青少年足夠的臨床經(jīng)驗(yàn)。藥品生產(chǎn)企業(yè)為常州四藥制藥，[兒童用藥]對(duì)于15歲以下兒童目前尚缺乏足夠的臨床經(jīng)驗(yàn)。同一種藥品不同生產(chǎn)企業(yè)，關(guān)于兒童用藥不同年齡限制存在差異。廣東省藥學(xué)會(huì)印發(fā)的超藥品說(shuō)明書用藥目錄記錄利培酮(維思通)精神分裂癥(13歲及以上兒童)，孤獨(dú)癥相關(guān)的易激惹癥狀(5歲以上兒童青少年)，雙相障礙Ⅰ型(10歲以上兒童青少年)。我院更換藥品生產(chǎn)企業(yè)后，醫(yī)師為患兒開(kāi)具利培酮時(shí)提示修改處方，醫(yī)師認(rèn)為藥品設(shè)置有問(wèn)題，臨床藥師查閱文獻(xiàn)并與醫(yī)師溝通，利培酮15歲以下使用為超說(shuō)明書用藥，關(guān)于上述診斷及患兒年齡，雖美國(guó)FDA已批準(zhǔn)，但我國(guó)目前仍屬超說(shuō)明書用藥范疇。結(jié)合藥品安全性及特殊用藥人群，增設(shè)患兒年齡匹配診斷，設(shè)置級(jí)別為不推薦。同理，將我院其他已備案超說(shuō)明書藥品一一增設(shè)規(guī)則，初步構(gòu)建超說(shuō)明書用藥知識(shí)庫(kù)并實(shí)現(xiàn)信息化管理。

超說(shuō)明書用藥知識(shí)庫(kù)應(yīng)用效果評(píng)價(jià)

從醫(yī)師角度，構(gòu)建超說(shuō)明書用藥知識(shí)庫(kù)后，提示醫(yī)生的警示信息已結(jié)合藥品安全性及超說(shuō)明書用藥的證據(jù)級(jí)別，對(duì)醫(yī)師具有一定的指導(dǎo)意義。醫(yī)師結(jié)合提示信息明確超說(shuō)明書用藥予以再次確認(rèn)后保存處方，一方面通過(guò)信息化防呆技術(shù)防止誤錄，一方面警示提示后醫(yī)師再次確認(rèn)，提高超說(shuō)明書藥物的用藥安全性和準(zhǔn)確性。從藥師角度，前置審方藥師端可接收到提示超說(shuō)明書用藥警示信息，藥師則予以重視并再次核對(duì)患者信息，查閱醫(yī)生電子病歷等審核確認(rèn)予以通過(guò)，然后再進(jìn)入藥品調(diào)配環(huán)節(jié)。因此基于藥品說(shuō)明書，結(jié)合超說(shuō)明書特殊人群個(gè)體化用藥方案，實(shí)現(xiàn)信息化管理，雙管齊下，醫(yī)師、藥師共同關(guān)注并保障超說(shuō)明書藥品的安全、合理使用。

討論

多數(shù)醫(yī)療機(jī)構(gòu)存在超說(shuō)明書用藥情況，超說(shuō)明書用藥無(wú)法律依據(jù)，存在一定的風(fēng)險(xiǎn)，但由于藥品說(shuō)明書更新相對(duì)滯后，不能滿足臨床用藥需要，又使得超說(shuō)明書用藥成為必然。目前關(guān)于超說(shuō)明書用藥規(guī)范僅2010年廣東省藥學(xué)會(huì)印發(fā)《藥品未注冊(cè)用法專家共識(shí)》[1]，但并不具備法律效力。因此，規(guī)范超說(shuō)明書用藥、明確法律責(zé)任勢(shì)在必行。同時(shí)，藥品管理部門督促藥品生產(chǎn)企業(yè)結(jié)合國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)、臨床應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)及循證依據(jù)，及時(shí)更新藥品說(shuō)明書。鑒于目前的形勢(shì)，醫(yī)療機(jī)構(gòu)關(guān)于藥品超說(shuō)明書使用建議經(jīng)醫(yī)院藥事管理委員會(huì)審核，醫(yī)務(wù)部門備案后使用，在一定程度上保證超說(shuō)明書用藥的規(guī)范性、安全性和合理性。臨床藥師通過(guò)查閱文獻(xiàn)、相關(guān)指南等審核并確認(rèn)超說(shuō)明書用藥，同時(shí)完善超說(shuō)明書用藥知識(shí)庫(kù)構(gòu)建。在一定程度上要求臨床藥師需具備較強(qiáng)的文獻(xiàn)檢索分析能力，收集并及時(shí)更新超說(shuō)明書用藥，同時(shí)實(shí)現(xiàn)信息化管理，確保超說(shuō)明書用藥的安全、合理。