譚 欽 綜述 張明滿 審校

肝母細(xì)胞瘤(hepatoblastoma，HB)是兒童最常見的肝臟原發(fā)性惡性腫瘤，發(fā)病率約1.5/1 000 000，大多在3歲以下發(fā)病。近年來HB發(fā)病率逐漸上升，可能與早產(chǎn)兒和低出生體重兒存活率增加以及人們生活水平和健康意識(shí)的提高有關(guān)[1]。廣泛開展的多中心研究和多學(xué)科協(xié)同診療在改善HB的治療和預(yù)后方面做出了重大貢獻(xiàn)，目前HB的5年總體存活率(overall survival，OS)達(dá)80%以上[2]。影響HB遠(yuǎn)期預(yù)后的因素眾多，但部分因素的預(yù)后意義尚未明確，本文通過文獻(xiàn)回顧，對(duì)PRETEXT分期、病理分型、血清甲胎蛋白(Alpha-fetoprotein，AFP)、血小板(platelets，PLT)及HB預(yù)后的相關(guān)性進(jìn)行探討。

一、腫瘤的分期分型

(一)腫瘤分期

美國(guó)兒童腫瘤協(xié)作組(American Children’s Oncology Group，COG)、國(guó)際兒科腫瘤學(xué)會(huì)肝臟腫瘤小組(International Society of Pediatric Oncology Liver Oncology Group，SIOPEL)和日本兒科肝臟腫瘤研究小組(Japanese Pediatric Liver Tumor Research Group，JPLT)均推薦使用PRETEXT系統(tǒng)來判定HB進(jìn)展程度及遠(yuǎn)期療效。同時(shí)，這一分期系統(tǒng)也可用于評(píng)估腫瘤患者在每個(gè)化療周期后的POSTTEXT評(píng)分[3]。研究顯示，PRETEXT分期是5年OS的獨(dú)立影響因素[4]。目前PRETEXT分期已被證明可用于評(píng)估HB預(yù)后，但新輔助化療可在一定程度上降低腫瘤分期，提高腫瘤完整切除率，改善患者的遠(yuǎn)期預(yù)后；而在化療期間仍出現(xiàn)疾病進(jìn)展的患者，轉(zhuǎn)歸往往較差[5]。既往兒童癌癥組的一項(xiàng)研究表明，Ⅳ期患者5年無瘤生存率較低，而Ⅰ～Ⅲ期患者DFS無顯著降低[6]。究其原因，CD44作為各種癌癥干細(xì)胞中重要的表面標(biāo)記分子，在Ⅲ期和Ⅳ期患者中的表達(dá)水平明顯高于Ⅰ期和Ⅱ期，因此可能是Ⅲ-Ⅳ期患者預(yù)后較差的原因之一[7]。眾所周知，β-catenin基因突變和β-catenin/ Wnt途徑在HB的發(fā)生中起著重要作用，其中β-catenin基因在Ⅲ～Ⅳ期患者中的表達(dá)水平明顯高于Ⅰ～Ⅱ期，與腫瘤的血管侵犯和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移密切相關(guān)，也是影響HB預(yù)后的危險(xiǎn)因素[8]。

(二)病理分型

組織學(xué)類型亦是影響HB預(yù)后的重要因素之一，2019年版HB病理診斷專家共識(shí)將HB分為完全上皮型和混合性上皮間葉型兩大類[9]。其中上皮型較混合型預(yù)后好，又以胎兒型預(yù)后最好。Irene等[10]研究顯示高分化胎兒型預(yù)后明顯好于其他類型，其中分化良好的低有絲分裂型被認(rèn)為具有較低的不良風(fēng)險(xiǎn)，僅通過手術(shù)即可達(dá)到臨床完全緩解，但低有絲分裂型僅出現(xiàn)在不到7%的患者中。混合型一般分期較晚，腫瘤進(jìn)展快，加上對(duì)化療不敏感，因此預(yù)后結(jié)局較差[11]。而小細(xì)胞未分化型生物侵襲性較強(qiáng)且治療結(jié)局非常差，遠(yuǎn)期存活率較低[12]。同時(shí)，巨小梁型也可能提示預(yù)后不良[12]。HB的其它組織學(xué)亞型國(guó)內(nèi)外相關(guān)報(bào)道較少，其預(yù)后意義尚未統(tǒng)一，但早期明確腫瘤的組織學(xué)類型對(duì)于評(píng)估預(yù)后仍十分重要。

二、血清生物學(xué)指標(biāo)

(一)甲胎蛋白(alpha fetoprotein,AFP)

AFP是HB處于活躍期的重要敏感生物學(xué)指標(biāo)，常用于評(píng)估療效和預(yù)后。盡管5%～10%的患者會(huì)出現(xiàn)AFP正常甚至低于正常的情況，但大多數(shù)患者初診時(shí)AFP明顯升高[13]。Kyung等[14]報(bào)道了AFP變化特征對(duì)預(yù)后的影響，結(jié)果表明初診時(shí)AFP、術(shù)前AFP、術(shù)后4周AFP均與5年總生存率(overall survival,OS)和5年無病生存率(disease-free survival，DFS)顯著相關(guān)，而療程結(jié)束時(shí)的AFP與第一個(gè)化療周期后的AFP變化不能很好地預(yù)測(cè)預(yù)后。相反，上海兒童醫(yī)學(xué)中心通過連續(xù)監(jiān)測(cè)HB患者術(shù)后AFP發(fā)現(xiàn)，術(shù)后3個(gè)化療周期內(nèi)AFP恢復(fù)正常的患者預(yù)后好，生存質(zhì)量也較高,即可通過術(shù)后化療期間AFP的下降對(duì)患者遠(yuǎn)期生存結(jié)局進(jìn)行評(píng)估，出現(xiàn)差異的原因可能是差異化的化療方案以及個(gè)體腫瘤發(fā)病情況的差異性，導(dǎo)致不同醫(yī)療中心的患者化療藥物敏感度不同[15]。同時(shí)，AFP可較影像學(xué)檢查更早發(fā)現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)，即通過連續(xù)監(jiān)測(cè)AFP的變化，既能篩選出對(duì)化療不敏感的患者，也可對(duì)總體療效進(jìn)行評(píng)估[16]。由于AFP受到化療、手術(shù)切除、組織學(xué)類型及腫瘤細(xì)胞活躍度(復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移)等多項(xiàng)因素的影響，故僅利用某一時(shí)間點(diǎn)的AFP對(duì)HB最終治療結(jié)局進(jìn)行評(píng)估往往具有局限性，這也可能是導(dǎo)致差異的另一原因。AFP水平在化療和手術(shù)后的下降僅代表著治療方案在某一階段有效，而這種階段性有效可能并不能決定腫瘤的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移以及患者的遠(yuǎn)期生存結(jié)局。

(二)血小板(platelet,PLT)

HB在診斷時(shí)常伴有PLT計(jì)數(shù)升高，Irene等[10]認(rèn)為,PLT升高與5年DFS及OS顯著相關(guān)，預(yù)示患者生存結(jié)局較好，但并未發(fā)現(xiàn)與遠(yuǎn)期預(yù)后之間的顯著相關(guān)性。相反，PLT水平較低(≤500 000/mL)則可能提示預(yù)后較差[17]。目前大多數(shù)研究認(rèn)為，HB診斷時(shí)伴有PLT計(jì)數(shù)升高的患者遠(yuǎn)期生存結(jié)局較好[10]。但由于血清中PLT的水平受到其它各項(xiàng)因素的影響，在利用PLT評(píng)估疾病遠(yuǎn)期治療結(jié)局時(shí)，若未排除其它不相關(guān)因素所致的PLT升高，則研究結(jié)果可能會(huì)存在偏倚，準(zhǔn)確性較低。

(三)血清其它標(biāo)志物

目前，癌胚抗原(carcinoembryonic antigen，CEA)、炎性因子腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)及C反應(yīng)蛋白(C reactive protein，CRP)在惡性腫瘤的診療及預(yù)后評(píng)估中發(fā)揮著重要作用，其血清水平升高可能與生存結(jié)局相關(guān)，可通過聯(lián)合檢測(cè)進(jìn)行預(yù)后評(píng)估[18]。中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比例(neutrophil lymphocyte ratio，NLR)和血小板淋巴細(xì)胞比例(platelet-lymphocyte ratio，PLR)這兩項(xiàng)炎癥反應(yīng)指標(biāo)已被證明是多種腫瘤的預(yù)后相關(guān)因素，NLR和PLR水平較高的患者往往組織學(xué)類型差，可用于評(píng)估HB患者的遠(yuǎn)期療效[19,20]。作為與腫瘤顯著相關(guān)的生物標(biāo)志物，LDH與腫瘤的生長(zhǎng)維持、增殖進(jìn)展和轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)直接相關(guān)，LDH升高的患者病死率較高，預(yù)后差[21]。而血清ALT及AST則是反映腫瘤晚期及術(shù)后肝臟功能紊亂的常用指標(biāo)，其水平的升高也可能提示預(yù)后不良，治療結(jié)局差[22]。

三、其它因素

患者年齡較小被認(rèn)為是導(dǎo)致預(yù)后不良的重要因素[4]。而SIOPEL的一項(xiàng)研究對(duì)此提出了質(zhì)疑，該研究認(rèn)為小于1歲的患者預(yù)后較好，大于6歲的患者預(yù)后較差[23]。吳琳琳等[24]對(duì)54例HB患者的預(yù)后相關(guān)因素進(jìn)行了統(tǒng)計(jì)分析，結(jié)果也顯示年齡小于4.5歲的患者5年OS更高，預(yù)后較好。原因可能是年齡較小的患者在初診時(shí)腫瘤體積小，無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移,PRETEXT分期低，新輔助化療后易做到手術(shù)完整切除，術(shù)后復(fù)發(fā)率低，預(yù)后往往較好。在種族方面，F(xiàn)eng等[4]研究表明非洲裔美國(guó)人的5年OS較其它種族患者低，其原因可能是腫瘤的生物學(xué)變異或非洲裔美國(guó)人接受手術(shù)治療的機(jī)會(huì)少。而在基因表達(dá)上，IN1基因作為一種抑癌基因，由于基因突變導(dǎo)致的表達(dá)水平降低已被發(fā)現(xiàn)與許多腫瘤的發(fā)展相關(guān)，張誼等[25]利用免疫熒光PCR法對(duì)HB中IN1基因的mRNA進(jìn)行了定量檢測(cè)，結(jié)果提示IN1基因表達(dá)量低的患者預(yù)后不良。Giorgio等[26]也提出，對(duì)于IN1基因表達(dá)低下的小細(xì)胞未分化型患者，治療結(jié)局往往較差。

目前，化療、手術(shù)及放療等多學(xué)科綜合治療已成為HB的主要治療方式。手術(shù)全切則是治療HB的主要手段，同時(shí)也決定了術(shù)后輔助化療的周期數(shù)。相比傳統(tǒng)標(biāo)準(zhǔn)肝葉切除，精準(zhǔn)肝切除不僅能夠完整去除病灶，而且可以減輕手術(shù)打擊和減少術(shù)后并發(fā)癥[27]。而新輔助化療在縮小腫瘤體積、減少微小轉(zhuǎn)移灶、降低分期和提高切除率等方面也至關(guān)重要。若新輔助化療后腫瘤體積縮小程度大于50%，提示腫瘤細(xì)胞對(duì)化療敏感，預(yù)后良好。而新輔助化療后仍無法達(dá)到手術(shù)全切除指征的患者，高強(qiáng)度化療聯(lián)合干細(xì)胞搶救以及早期肝移植可作為替代治療方案。雖然目前尚無研究證實(shí)前者的有效性，但多項(xiàng)研究已表明，約有20%的患者在新輔助化療后可能無法確保手術(shù)全切，在肝移植后其5年OS可達(dá)90%；而那些肝移植后腫瘤再次復(fù)發(fā)的患者，預(yù)后則較差[4]。

四、總結(jié)

近年來，隨著新化療方案的優(yōu)化、手術(shù)方式的改進(jìn)以及肝移植技術(shù)的成熟，HB預(yù)后已得到了極大改善。化療、手術(shù)切除、PRETEXT分期、病理分型等因素已被證明可以預(yù)測(cè)預(yù)后，而血清AFP、PLT及其它因素與HB生存結(jié)局之間的相關(guān)性暫未達(dá)成統(tǒng)一，預(yù)后意義尚不明確。建議充分利用與生存結(jié)果顯著相關(guān)的上述各項(xiàng)因素，同時(shí)參考血清AFP、PLT及其它生物學(xué)指標(biāo)。這對(duì)于早期判定疾病進(jìn)展程度、制定相關(guān)治療方案、評(píng)估治療及預(yù)后結(jié)局都至關(guān)重要。