詹江華 陳亞軍

膽道閉鎖（biliary atresia，BA）是嬰兒期嚴(yán)重肝膽疾病之一，如不及時治療，大多數(shù)患者在2 歲內(nèi)死亡。自1959 年Morie Kasai 教授首次應(yīng)用肝門－空腸吻合手術(shù)（Kasai 手術(shù)）治療BA 以來，該手術(shù)已成為BA 的一線治療方法。 但Kasai 手術(shù)并不能徹底治愈BA，約50%的患者將來仍需肝移植來挽救生命［1］。 肝移植是Kasai 手術(shù)失敗時的挽救性手術(shù)，而直接進(jìn)行肝移植僅用于出現(xiàn)嚴(yán)重肝衰竭無法行Kasai 手術(shù)的BA 患者。

2017 年，Superina［2］研究顯示即使在最好的情況下，BA Kasai 手術(shù)后依然有超過30%的患者黃疸未能得到改善，其納入的5 項研究中，Kasai 手術(shù)后約50%的患者黃疸清除，但即使黃疸清除也不可避免肝移植，故作者提出BA 整體存活率提高的主要原因是肝移植技術(shù)的應(yīng)用，如果能夠制定出高靈敏度和特異度的BA 患者肝移植預(yù)測指標(biāo)，讓患者不行Kasai 手術(shù)而直接行肝移植手術(shù)，則可使1／3 以上的BA 患者免于Kasai 手術(shù)。 另有研究表明，接受Kasai 手術(shù)患者的1、5、10、15 年生存率分別為94%、88%、87%、85%，直接行肝移植患者的1、5、10、15 年生存率分別為95%、94%、93%、92%，與接受Kasai 手術(shù)治療的BA 患者相比，接受直接肝移植治療者有更高的長期生存率；故認(rèn)為在兒童肝移植療效良好的情況下，當(dāng)前治療BA 患者的目標(biāo)不再是不惜一切代價避免肝移植［3］。 此外，制定BA 患者直接行肝移植治療的標(biāo)準(zhǔn)非常困難，因此BA 治療首選Kasai 手術(shù)還是直接行肝移植成為一個頗具爭議的話題。

一、Kasai 手術(shù)治療現(xiàn)狀

（一）Kasai 手術(shù)發(fā)展及適應(yīng)證

Kasai 手術(shù)將肝門纖維條索的橫斷位置定位在肝門中央。 自上世紀(jì)八十年代以來，人們強(qiáng)調(diào)肝門處廣泛游離纖維條索的重要性，Toyosaka 等［4］提出，左側(cè)解剖范圍應(yīng)延伸至門靜脈左支臍點位置的后內(nèi)側(cè)緣，右側(cè)應(yīng)延伸至門靜脈前段分支的后外側(cè)緣，術(shù)后黃疸清除率達(dá)93.7%；Ando 等［5］認(rèn)為切斷靜脈韌帶可以使肝門廣泛暴露，纖維條索在適當(dāng)?shù)囊曇跋聶M斷，6 名BA 患者接受了該手術(shù)，所有患者在40 天內(nèi)黃疸完全清除，膽汁引流良好；而Hashimoto 等［6］使用超聲吸引器對肝門進(jìn)行了廣泛的剝離。 但肝門剝離過淺則暴露不充分，膽汁引流不暢；而剝離過深則使膽管破壞，瘢痕形成增加。 因此，目前還是以經(jīng)典Kasai 手術(shù)方式效果最佳。關(guān)于Kasai 手術(shù)的選擇問題，2018 年發(fā)表的相關(guān)指南中提出Kasai 手術(shù)適應(yīng)證為診斷明確且沒有嚴(yán)重肝纖維化或嚴(yán)重畸形的BA 患者［7］。

（二）Kasai 手術(shù)并發(fā)癥

Kasai 手術(shù)后并發(fā)癥包括膽管炎、門靜脈高壓癥、肝內(nèi)膽管擴(kuò)張或囊腫、肝肺綜合征、肝臟腫瘤等，發(fā)生率為60.5%［8］。 其中膽管炎是常見而難以處理的并發(fā)癥，發(fā)生率為40%～93%［9］；門靜脈高壓癥是影響B(tài)A 患者長期生存的主要原因，發(fā)生率為37%～70%［10］；肝內(nèi)膽管擴(kuò)張較少被提及，發(fā)生率為4.3%～25%［11］；肝內(nèi)膽管囊腫是引起反復(fù)膽管炎的原因，發(fā)生率為18%～25%［12］。 總體來說，Kasai 手術(shù)并發(fā)癥發(fā)生率較高，故規(guī)范實施Kasai 手術(shù)，且手術(shù)后予以規(guī)范化輔助治療，確保多學(xué)科、細(xì)致的終生隨訪，才是提高BA 患者自體肝生存率的關(guān)鍵。

（三）Kasai 手術(shù)療效

Kasai 手術(shù)后患者大便顏色加重、黃疸緩解和膽紅素水平降低，提示Kasai 手術(shù)治療有效。 有研究顯示Kasai 手術(shù)有效率為50%～95%，5 年自體肝生存率為30%～70%［10］；日本和英國的研究表明40%～45%的BA 患者在Kasai 手術(shù)后能獲得足夠好的膽汁引流、黃疸消退和肝纖維化減弱，自體肝可存活至青少年時期，且在部分患者中，僅Kasai 手術(shù)就可以提供超過20 年的良好肝功能狀態(tài)。 迄今為止，文獻(xiàn)報道BA 患者Kasai 手術(shù)后最長自體肝生存時間可達(dá)60 年［13］；法國一項大規(guī)模研究中Kasai 手術(shù)后5、10、20、30 年自體肝生存率分別為41.2%、35.4%、26.2%、22.4%［14］；國內(nèi)研究顯示Kasai 手術(shù)后5 年自體肝生存率為58%［15］；Wong 等研究發(fā)現(xiàn)BA 患者Kasai 手術(shù)后20 年自體肝生存率為51%［16］。 由此可見，Kasai 手術(shù)后自體肝生存率并不理想，僅個別患者可獲得較長期的良好自體肝生存。 總之，目前Kasai 手術(shù)很大程度上僅作為一種暫時性的治療手段。

（四）Kasai 手術(shù)后生存質(zhì)量

有研究顯示，自體肝生存的BA 患者健康相關(guān)生活質(zhì)量評估明顯低于健康同齡人，與肝移植治療的BA患者相比沒有差異［17］；學(xué)齡期BA 患者生活質(zhì)量的下降主要表現(xiàn)為運動技能、認(rèn)知與行為等神經(jīng)發(fā)育方面受損，超過50%的患者運動技能得分較低，26%的患者需接受特殊教育，這些比例明顯高于普通人［18］；但另一項研究發(fā)現(xiàn)，長期自體肝生存者在身體健康、心理健康、社會關(guān)系和環(huán)境評分等方面均獲得了高分，表明其生活質(zhì)量與健康人無差別［19］。 這提示BA 患者術(shù)后生存質(zhì)量有受損風(fēng)險，對于有運動障礙或行為問題的患者應(yīng)給予更多的關(guān)注和支持。

（五）Kasai 手術(shù)對肝移植的影響

國內(nèi)外多項研究對比了Kasai 手術(shù)后肝移植與直接肝移植的臨床療效，各研究結(jié)果并不一致，總體來說Kasai 手術(shù)可能會增加肝移植術(shù)后的并發(fā)癥發(fā)生率，但肝移植后總體生存率在兩組間并沒有差異［20］。 Kasai手術(shù)晚期失敗可以推遲肝移植時機(jī)，并對肝移植后的結(jié)果產(chǎn)生積極影響；然而，Kasai 手術(shù)早期失敗會增加肝移植受體死亡的可能性［21］。 因此，有學(xué)者提出應(yīng)規(guī)范Kasai 手術(shù)，為后期可能需要行肝移植保存條件，同時提高自體肝生存時間，為肝移植術(shù)后順利恢復(fù)創(chuàng)造條件［22］。

（六）影響Kasai 手術(shù)預(yù)后的因素

影響Kasai 手術(shù)預(yù)后的因素有很多，術(shù)前因素有手術(shù)日齡、是否存在膽道閉鎖脾畸形綜合征（biliary atresia splenic malformation syndrome，BASM）、肝功能、營養(yǎng)狀況、早產(chǎn)兒、巨細(xì)胞病毒感染、治療中心的經(jīng)驗、手術(shù)醫(yī)師的技術(shù)水平；手術(shù)時肝臟病理狀態(tài)和探查結(jié)果對Kasai 手術(shù)效果也有影響，包括肝臟纖維化程度、膽管板畸形、肝門部纖維斑塊、肝門部炎癥、肝組織炎癥細(xì)胞浸潤程度、膽管反應(yīng)相關(guān)抗體、BA 類型、肝臟結(jié)節(jié)和腹水；術(shù)后影響因素包括管理和用藥、早期發(fā)生膽管炎、膽管炎反復(fù)發(fā)作、黃疸未消除等。 如何評估這些因素以判斷Kasai 手術(shù)和肝移植指征是值得認(rèn)真思考的問題。

二、肝移植治療現(xiàn)狀

（一）肝移植發(fā)展及適應(yīng)證

1963 年Starzl 教授完成了世界上第一例肝移植手術(shù)，標(biāo)志著BA 肝移植治療時代的來臨。 近年來兒童肝移植在手術(shù)技術(shù)、麻醉管理、供肝獲取與保存、免疫抑制、抗生素和抗病毒藥物使用以及術(shù)后護(hù)理和并發(fā)癥處理等方面取得了長足進(jìn)步，同時隨著親屬活體肝移植、DCD、劈離式、多米諾肝移植等技術(shù)發(fā)展，BA 患者肝移植術(shù)后生存率得到了明顯提高，故肝移植已經(jīng)成為Kasai 手術(shù)失敗后BA 患者的主要治療手段。 Kasai手術(shù)后BA 患者肝移植適應(yīng)證包括失代償期肝硬化、肝衰竭、門靜脈高壓導(dǎo)致的反復(fù)消化道出血、慢性肝病導(dǎo)致的生長遲緩、瘙癢癥、肝肺綜合征、反復(fù)發(fā)作膽管炎［7］；BA 患者若出現(xiàn)肝硬化失代償或嚴(yán)重肝纖維化則可直接行肝移植手術(shù)。

（二）BA 患者肝移植術(shù)的并發(fā)癥

BA 肝移植術(shù)后早期（術(shù)后3 個月內(nèi)）主要并發(fā)癥包括肝動脈血栓形成、門靜脈血栓形成、敗血癥、菌血癥、排斥反應(yīng)、病毒感染、急性腎損傷、液體失衡；其肝移植后遠(yuǎn)期（3 個月以上）并發(fā)癥包括肝動脈血栓形成、門靜脈血栓形成、下腔靜脈或者肝靜脈梗阻、膽管狹窄、切口疝、免疫抑制劑副作用、高血壓、糖尿病、腫瘤形成［7］。 BA 肝移植術(shù)后并發(fā)癥表現(xiàn)方式具有多樣性，是影響預(yù)后的重要因素，應(yīng)早預(yù)防、早發(fā)現(xiàn)、早治療。

（三）肝移植療效

BA 患者肝移植術(shù)后的長期生存結(jié)果較理想，尤其自2002 年兒童終末期肝病評分實施以來，患者和移植物存活率分別從90%和81%提高到97%和90%，術(shù)后并發(fā)癥如再次移植、排斥反應(yīng)、感染、再次手術(shù)、肝動脈血栓形成、門靜脈血栓形成、移植后淋巴增生性疾病和出院前死亡／移植的發(fā)生也有所減少［23］。 Kasahara等［24］系統(tǒng)回顧顯示接受肝移植的BA 患者1、5、10、15、20 年生存率分別為91.6%、91.5%、87.1%、85.4%、84.2%，移植物的1、5、10、15、20 年生存率分別為90.5%、90.4%、84.6%、82.0%、79.9%，5 年受體存活率為82%～98%，肝移植后10 年長期移植物存活率為71%～90%。

（四）肝移植術(shù)后生存質(zhì)量

兒童肝移植受者的生存質(zhì)量低于健康對照組，但與患有慢性病的兒童或其他接受實體器官移植患者相當(dāng)［25］；肝移植手術(shù)可以改善BA 患者的神經(jīng)認(rèn)知水平［26］；患者肝移植術(shù)前存在明顯營養(yǎng)不良，術(shù)后生長發(fā)育逐漸恢復(fù)，并可在術(shù)后3 年內(nèi)完成追趕性生長，水平基本等同于正常兒童［27］。 這些研究表明肝移植對BA患者的生活質(zhì)量及生長發(fā)育有著積極影響，掌握肝移植的指征使患者得到及時有效的治療顯得尤為重要。

（五）影響肝移植預(yù)后的因素

肝移植年齡是影響預(yù)后的重要因素，2 歲以后接受肝移植較2 歲以前接受肝移植效果更好［28］。 受體體重過低，血管直徑較細(xì)，則術(shù)后易出現(xiàn)肝動脈栓塞；而體重過重則需要的肝臟較大，容易導(dǎo)致供體切除肝臟過多或受體小肝綜合征；因此從供體和受體安全的角度來看，維持BA 患者體重8 ～20 kg 較適合行親體肝移植手術(shù)，且預(yù)后較好［29］。

三、Kasai 手術(shù)與肝移植的利弊分析

關(guān)于BA 患者先做Kasai 手術(shù)還是直接行肝移植術(shù)，近年來有學(xué)者提出疑問，尤其是近年來全國各地都在開展兒童肝移植手術(shù)，這個問題就顯得尤為突出。 一方面，Kasai 手術(shù)雖經(jīng)歷70 年的發(fā)展，但沒有實質(zhì)性改善BA 患者結(jié)局；目前還是以經(jīng)典的Kasai 手術(shù)為基本術(shù)式，其長期生存狀況不理想，術(shù)后并發(fā)癥多，管理較復(fù)雜，花費較高，自體肝生存患者可能會受到長期并發(fā)癥的影響，導(dǎo)致頻繁入院，還可能影響患者在兒童和青春期的生長發(fā)育，導(dǎo)致營養(yǎng)不良和生長發(fā)育障礙；大多數(shù)BA 患者最終因肝硬化、肝功能衰竭需進(jìn)行肝移植，而Kasai 手術(shù)后再行肝移植，患者將受到二次手術(shù)打擊，且Kasai 手術(shù)會造成腹腔黏連和瘢痕形成，增加肝移植的難度以及移植術(shù)后并發(fā)癥［2，30］。 另一方面，肝移植近年來飛速發(fā)展，術(shù)后長期存活率較高，生存質(zhì)量較好，因此，不斷有學(xué)者提出是否可以直接行肝移植以免除Kasai 手術(shù)的痛苦？ 尤其是我國，隨著兒童活體肝移植“免費”活動的開展，直接肝移植可以節(jié)省較多的醫(yī)療費用。 這些疑問一直以來成為每次“膽道閉鎖與肝移植”學(xué)術(shù)會議爭論的焦點，也是左右疾病治療進(jìn)程的關(guān)鍵。

從現(xiàn)實情況來看，Kasai 手術(shù)確實在一定程度上可以延長自體肝生存時間，改善肝移植受體術(shù)前的狀態(tài)，緩解供肝不足的緊張狀態(tài)，將肝移植手術(shù)推遲到一個更佳的年齡，待BA 患者體重、肝血管直徑、上腹腔容積等基本條件更優(yōu)后再行肝移植，無疑是較好的緩沖，甚至Kasai 手術(shù)可以將肝移植延遲到成年，部分患者無需肝移植即可長期存活，這是Kasai 手術(shù)積極的方面。 多項研究表明是否行Kasai 手術(shù)對肝移植后生存率、手術(shù)并發(fā)癥的發(fā)生無影響，Kasai 手術(shù)不會增加肝移植的平均手術(shù)時間、平均出血量，可能原因是Kasai 手術(shù)后腹腔粘連多為膜性粘連，分離難度不是很大；Kasai 手術(shù)中建立的Roux-en-Y 吻合可用于肝移植，有助于節(jié)省時間；接受Kasai 手術(shù)的患者體重大，減少了血管吻合的困難［31－33］。 另有研究表明在Kasai 手術(shù)后1 年接受肝移植的患者總體并發(fā)癥發(fā)生率明顯低于未接受Kasai 手術(shù)的患者［34］。 而直接行肝移植將使患者失去自體肝生存的機(jī)會，年齡小必然增加手術(shù)難度，術(shù)后患者出現(xiàn)腹腔出血、腸穿孔、血管及感染方面并發(fā)癥的概率增加，免疫抑制劑的長期使用也增加患者發(fā)生感染、腫瘤的概率。 有學(xué)者［35］認(rèn)為成人供肝左外葉超過了6 個月以內(nèi)嬰兒受體的上腹部最大容納量，強(qiáng)行肝移植會導(dǎo)致腹腔關(guān)閉不全、腹壓過高。 目前直接肝移植的標(biāo)準(zhǔn)尚未制定，Kasai 手術(shù)的預(yù)后也無法準(zhǔn)確預(yù)測，直接肝移植發(fā)生率僅占0.1%～11%［2］。 張金哲［36］提出肝移植目前不宜作為應(yīng)急手術(shù)（長期考驗不足），如果Kasai 手術(shù)能使患者長期正常生活，寧可推遲嬰兒肝移植手術(shù)，甚至到成人后發(fā)現(xiàn)肝硬化趨勢時再行肝移植。

四、小結(jié)

近年兒童活體肝移植“免費”活動在各地陸續(xù)開展，吸引很多家長選擇肝移植來作為BA 的首選治療方案，這份“免費的午餐”實際獲益的真的是BA 患者嗎？ 目前來看，這項活動確實打亂了BA 序貫性治療方案，不得不讓我們停下腳步，認(rèn)真思考這個問題。 2014 年，有專家提出在我國建立早期篩查體系，完善BA 的診斷，盡早完成Kasai 手術(shù)，只有晚期發(fā)生肝功能衰竭時才考慮肝移植手術(shù)，這也是國際上發(fā)達(dá)國家采用的治療方案［37］。 近年臨床上大多數(shù)小兒外科醫(yī)生在貫徹這一理念，與兒童肝移植醫(yī)生合作開展BA 的宣傳以及診治指南的制訂，宣傳BA 不是“絕癥”，可以通過合理治療而達(dá)到痊愈；這一系列措施也使得BA 肝移植前實施Kasai 手術(shù)的比例從38%提高到近80%，盡管距離發(fā)達(dá)國家90%以上的Kasai 手術(shù)比例還有距離，但也是近5 年來BA 診治上一大進(jìn)步［38］。

從疾病診治長遠(yuǎn)發(fā)展來看，盡管肝移植技術(shù)有了非常大的進(jìn)步，但也存在諸多尚未解決的問題，Kasai 手術(shù)作為序貫治療的第一步，是延長自體肝生存時間，挽救部分BA 患者生命的可靠手段，同時使得免疫抑制劑使用時間延后，減少對患者免疫系統(tǒng)的干擾。 如何使BA 患者獲得更好的自體肝生存時間，筆者仍然推崇精準(zhǔn)Kasai 手術(shù)與規(guī)范化術(shù)后管理模式；日前發(fā)表在《細(xì)胞》雜志的1 篇文章提出，通過清除BA 患者Kasai手術(shù)后肝臟B 細(xì)胞，肝臟免疫紊亂得以恢復(fù)，可以減輕和延緩肝硬化，從而延長自體肝生存時間，給BA 的治療帶來新的曙光［39］。

總之，盡管BA 患者肝移植術(shù)后生存狀況及生活質(zhì)量較好，但遠(yuǎn)期生存中仍然存在排斥反應(yīng)、代謝性疾病、移植物纖維化以及腫瘤發(fā)生的可能性；目前來看，這項技術(shù)也不盡完美。 因此，需要移植醫(yī)生與小兒外科醫(yī)生加強(qiáng)合作，共同探討合理的BA 治療方案，以及從患者利益出發(fā)選擇最佳的治療方案。 臨床應(yīng)認(rèn)真把握Kasai 手術(shù)的指征，大力推崇規(guī)范化Kasai 手術(shù)治療，為未來不可避免肝移植手術(shù)保存條件，才可以使更多的BA 患者真正獲益。