毛營營，栗煥煥，任曉亮

（天津中醫(yī)藥大學(xué)中藥學(xué)院，天津 301617）

附子中的化學(xué)成分主要是以烏頭堿、次烏頭堿、新烏頭堿為代表的雙酯型二萜生物堿，以及苯甲?；惖膯熙バ蜕飰A[1-3]，其中雙酯型生物堿既是附子發(fā)揮藥效的重要物質(zhì)基礎(chǔ)，同時(shí)也是其毒性成分，服用不當(dāng)會(huì)產(chǎn)生嚴(yán)重的心臟毒性[4-6]。有研究表明生附子通過浸泡、煎煮等加工處理[7-8]，或與其他中藥配伍使用[9]，能顯著降低附子自身的毒性。查閱古籍發(fā)現(xiàn)與附子配伍頻率最高的是有緩和特性的甘味藥的代表藥——甘草。甘草中的主要活性成分有三萜皂苷類（甘草酸、甘草次酸）、黃酮類（甘草素、異甘草素）和甘草多糖等?，F(xiàn)代藥理研究表明，甘草有抗炎、抗抑郁、抗腫瘤、改善免疫功能、調(diào)節(jié)心律失常等作用[9-13]。而且甘草及其制劑對(duì)多種藥物中毒、食物中毒及機(jī)體代謝產(chǎn)物中毒有一定的解毒作用[14-15]?；诟什荨澳芫從芎汀迸c“解百藥毒”的特性，在中藥處方中，甘草常作為佐藥或使藥起到調(diào)和整方的作用。

1 附子-甘草配伍作用機(jī)制研究

甘草可解附子之毒目前已被大多數(shù)人認(rèn)可，但具體的解毒機(jī)制仍存在較大的爭議。不少科研工作者已從化學(xué)組分、藥物體內(nèi)代謝及四氣五味藥性研究等方面探究甘草的解毒機(jī)制并解釋附子-甘草配伍的合理性[16-18]。

1.1 對(duì)體外毒性成分含量變化的影響

1.1.1 影響毒性成分的溶出 大部分研究工作者從化學(xué)組分變化這一角度闡釋了甘草在與附子配伍時(shí)所起的作用，通過比較兩者合煎前后水煎液中甘草及附子中化學(xué)成分的溶出度變化，找出發(fā)揮減毒作用的物質(zhì)基礎(chǔ)。許多研究均表明附子在與甘草配伍合煎后，其雙酯型生物堿的煎出量顯著下降。而附子的毒烈之性主要來源于其雙酯型生物堿，因此控制附子中雙酯型生物堿的含量是減毒的根本。

周竹晨等[19]比較了附子與甘草在不同配伍比例下附子中生物堿的溶出情況，以生物堿的溶出率為指標(biāo)，從其含量變化的角度解釋甘草配伍附子的減毒機(jī)制。研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)不同配伍比例下的附子-甘草對(duì)生物堿含量的影響也不同，且適當(dāng)?shù)谋壤湮橛欣诟阶又谢钚猿煞帧飰A的溶出，在兩者配伍比例為3∶1（甘草∶附子）時(shí)，此時(shí)合煎液中生物堿的溶出度最高。這也表明中藥配伍通過影響化學(xué)成分含量的變化，可在臨床上發(fā)揮更顯著的效果。藍(lán)娟等[20]研究了附子配伍炙甘草前后，其水煎液中雙酯型生物堿含量的變化，發(fā)現(xiàn)炙甘草與附子合煎的水煎液中以烏頭堿、次烏頭堿、新烏頭堿為代表的雙酯型生物堿含量變化較顯著，并且其含量明顯低于附子單煎液，這說明附子在配伍甘草后，可降低附子中雙酯型生物堿的含量。林彥君等[21]采用超高效液相色譜-飛行時(shí)間質(zhì)譜聯(lián)用技術(shù)（UPLC-QTOF-MS/MS）比較了附子-甘草配伍前后湯液的高效液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜法（HPLC-MS/MS）指紋圖譜變化，說明附子在配伍炙甘草前后湯液中生物堿成分種類和含量的差別較大，且附子單煎液中的雙酯型生物堿總量高于附子-炙甘草合煎液，說明附子-甘草配伍可通過降低雙酯型生物堿的含量來緩解附子的毒性。楊明等[22]用薄層色譜（TLC）與高效液相色譜（HPLC）分別對(duì)附子單煎液、附子和甘草分煎后的混合液及附子-甘草配伍合煎液中雙酯型生物堿變化情況進(jìn)行了研究。比較TLC的結(jié)果，發(fā)現(xiàn)附子單煎液和附子-甘草合煎液這兩個(gè)樣品中關(guān)于生物堿的斑點(diǎn)均出現(xiàn)在同等位置，但顏色深淺不一，說明附子配伍甘草后生物堿種類的變化不大，對(duì)其含量的變化影響較大。選取甘草和附子中的兩個(gè)代表性成分甘草酸和烏頭堿進(jìn)行配伍，分別對(duì)烏頭堿單煎液水解產(chǎn)物、甘草酸單煎水解產(chǎn)物、烏頭堿-甘草酸合煎水解產(chǎn)物進(jìn)行了比較分析，發(fā)現(xiàn)甘草酸-烏頭堿合煎組中烏頭堿水解產(chǎn)物的含量明顯高于單煎組，說明甘草酸增加了烏頭堿的溶水性并促進(jìn)了毒性成分的水解，實(shí)現(xiàn)了減毒作用。

1.1.2 與毒性成分發(fā)生沉淀反應(yīng) 附子-甘草是經(jīng)典的酸堿藥對(duì)，兩者配伍后其化學(xué)成分可發(fā)生酸堿中和反應(yīng)。甘草中的黃酮類、三萜類和甘草多糖類等成分都有一定的弱酸性，附子中的主要化學(xué)成分是生物堿類，有一定的堿性。因此有些學(xué)者認(rèn)為甘草與附子配伍時(shí)，甘草中的酸性成分可與附子中的生物堿類成分結(jié)合，使得附子中的烏頭堿類等游離型雙酯型生物堿的含量下降[23]，附子的毒性得到緩解。張宇燕等[24-25]從組分角度研究了附子、甘草配伍后附子與甘草中活性成分含量的變化情況，發(fā)現(xiàn)兩者合煎后水煎液中甘草苷、甘草酸、烏頭堿的含量明顯低于單煎液，這也表明甘草苷、甘草酸等化學(xué)成分含量的變化是甘草-附子配伍減毒增效的重要物質(zhì)基礎(chǔ)，具體過程可能是甘草酸、甘草苷通過與烏頭堿結(jié)合生成沉淀，使得附子中游離的雙酯型生物堿含量明顯降低，形成的沉淀復(fù)合物在胃腸道的吸收較慢，有一定的“緩釋”效果。

為了近一步研究甘草發(fā)揮解毒作用的物質(zhì)基礎(chǔ)，徐珊珺等[26]通過HPLC研究了單體甘草酸和甘草次酸在降低附子毒性中所起的作用，分別測(cè)定附子單煎液、附子-甘草、附子-甘草酸、附子-甘草次酸等不同合煎液中烏頭堿及次烏頭堿的含量，并以小鼠的半數(shù)致死量（LD50）為指標(biāo)測(cè)其急性毒性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)附子-甘草合煎組確實(shí)能抑制生物堿的溶出，而在甘草酸-附子、甘草次酸-附子合煎組中，附子中的生物堿溶出量均出現(xiàn)了不同程度的增加。急性毒性實(shí)驗(yàn)結(jié)果發(fā)現(xiàn)小鼠口服附子-甘草、附子-甘草酸、附子-甘草次酸合煎液的LD50均明顯大于附子單煎液，可見配伍后附子的毒性明顯降低，推斷可能是甘草中的化學(xué)成分通過與有毒生物堿結(jié)合，延緩其在胃腸道的吸收。馬鴻雁等[27]比較了烏頭堿單煎、甘草酸單煎及甘草酸-烏頭堿合煎后成分變化的HPLC圖譜，發(fā)現(xiàn)當(dāng)烏頭堿-甘草酸合煎時(shí)，甘草酸的濃度不僅沒有降低反而增大，推測(cè)在煎煮初期甘草酸不是以游離狀態(tài)存在，而是先與烏頭堿結(jié)合成鹽，之后又逐步釋放出游離的烏頭堿和甘草酸，使得烏頭堿的水解速率加快，這說明了甘草酸對(duì)烏頭堿有控釋緩釋和促進(jìn)其水解的雙重作用。王律韻等[28]通過對(duì)照組（附子生物堿組）及實(shí)驗(yàn)組（附子生物堿與甘草有效部位配伍液）小鼠的急性毒性實(shí)驗(yàn)，通過計(jì)算其LD50來比較附子配伍甘草后，附子毒性的變化，結(jié)果表明腹腔注射附子生物堿后，小鼠的LD50降低，而當(dāng)附子中的生物堿與甘草的有效部位（甘草三萜和黃酮部位）配伍后，其LD50值也相應(yīng)升高。綜上所述，初步推測(cè)甘草中所含的三萜皂苷（甘草酸、甘草次酸）和黃酮類成分是甘草發(fā)揮“減毒增效”作用的重要物質(zhì)基礎(chǔ)。

1.1.3 甘草甜素的水解產(chǎn)物可降低附子毒性 也有人認(rèn)為甘草的解毒成分是甘草甜素，甘草甜素作為甘草中的一種重要成分，現(xiàn)代臨床研究表明甘草甜素對(duì)一些患有心律失常、心絞痛、高血壓病、甲狀腺功能亢進(jìn)癥等忌用鈣劑的氨基苷類中毒患者來說，可視為替代鈣劑的優(yōu)良解毒藥[29-30]。有研究者認(rèn)為甘草甜素自身可以通過吸附毒物以解毒，如士的寧、水合氯醛、阿托品等均可被甘草甜素吸附而起到減毒作用[31]。另外甘草甜素在一定條件下可水解生成1分子甘草次酸和1分子葡萄糖醛酸。許多科研工作者均認(rèn)為葡萄糖醛酸經(jīng)脫水后可與體內(nèi)一些含有羥基或羧基的有毒物質(zhì)如醇、酸等結(jié)合變成無毒的化合物，由尿排出體外而起到保肝解毒作用。它可與烏頭堿的羥基結(jié)合，生成無毒的葡萄糖醛酸絡(luò)合物由尿排出體外。為了驗(yàn)證此推測(cè)，陳長勛等[32]將醋酸葡醛內(nèi)酯片（在體內(nèi)可轉(zhuǎn)化生成葡萄糖醛酸）加入到附子單煎液中，進(jìn)行小鼠的急性毒性實(shí)驗(yàn)研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩者混合組的LD50明顯高于附子單煎液組的LD50，說明葡萄糖醛酸對(duì)烏頭堿的毒性有一定拮抗作用及減毒作用。此外葡萄糖醛酸的另一水解產(chǎn)物——甘草次酸，其結(jié)構(gòu)因與皮質(zhì)酮相似，也具有腎上腺皮質(zhì)激素樣作用，可降低機(jī)體對(duì)各種有毒物質(zhì)的反應(yīng)，提高機(jī)體對(duì)毒性物質(zhì)的耐受力。

1.2 對(duì)毒性成分代謝方面的影響 現(xiàn)代研究表明甘草的減毒作用不僅與其體外活性成分密切相關(guān)，還能影響附子在體內(nèi)的吸收、分布、代謝和排泄等環(huán)節(jié)，這可能也是甘草配伍附子的減毒機(jī)制之一。

1.2.1 影響毒性成分的吸收 有研究發(fā)現(xiàn)附子-甘草在配伍合煎使用時(shí)，不僅可使毒性較大的雙酯型生物堿含量降低，還可以延緩毒性成分在體內(nèi)的吸收而發(fā)揮緩控釋樣的減毒作用。一方面由于兩者在合煎過程中，甘草中的酸性成分（甘草酸、甘草次酸）提供的酸性環(huán)境不僅可促進(jìn)雙酯型生物堿的水解及脂交換，減少了游離型雙酯型生物堿的含量，同時(shí)還可與附子中的生物堿通過生成絡(luò)合物或“酸堿中和成鹽”而沉淀的方式，延緩了其在胃腸道的吸收。王志琪等[33]研究了附子-甘草藥材配伍對(duì)烏頭堿在大鼠體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)的影響，分別給予大鼠灌胃附子單煎液、甘草單煎液及附子-甘草合煎液，建立血藥濃度-時(shí)間曲線，結(jié)果發(fā)現(xiàn)單煎液中的烏頭堿在大鼠體內(nèi)吸收迅速，而附子-甘草合煎液中的烏頭堿在大鼠體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)行為發(fā)生了改變，說明附子-甘草配伍后烏頭堿的吸收明顯受到抑制，吸收速度變慢且吸收的量減少，同時(shí)清除的速率加快。

1.2.2 影響毒性成分在體內(nèi)的分布 改變藥物的分布即是減少藥物在非靶向部位的劑量，可以減少藥物的暴露和毒副作用。現(xiàn)代研究表明P-糖蛋白（P-gp）在藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)中起到重要作用，它能夠降低細(xì)胞內(nèi)藥物的濃度，使細(xì)胞對(duì)多種細(xì)胞毒性化合物產(chǎn)生耐受，通過降低細(xì)胞內(nèi)毒物的積累而達(dá)到自我保護(hù)的目的[34-35]。目前已有不少科研工作者發(fā)現(xiàn)甘草有調(diào)控P-gp活性的功能[36]。通過誘導(dǎo)P-gp的功能與表達(dá)，可減少毒物在腸道內(nèi)的吸收，并加快其在胃腸道的分布，促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)毒物的外排，保護(hù)機(jī)體免受毒害。何丹[37]通過考察甘草提取物3種主要成分（甘草甜素、甘草次酸和甘草苷）對(duì)人結(jié)腸癌上皮細(xì)胞（Caco-2）的細(xì)胞膜上P-gp功能和表達(dá)影響，來探討甘草的解毒機(jī)制，結(jié)果發(fā)現(xiàn)這3種成分通過誘導(dǎo)P-gp功能并上調(diào)其表達(dá)，來增加細(xì)胞內(nèi)底物的外排，這為甘草解毒機(jī)制的研究提供了重要的理論基礎(chǔ)。

1.2.3 影響毒性成分的代謝與排泄 藥物在體內(nèi)代謝過程通常分為I相代謝和II相代謝，該反應(yīng)均需要體內(nèi)內(nèi)源性物質(zhì)酶的催化?，F(xiàn)代研究表明，甘草在體內(nèi)可通過誘導(dǎo)I相和II相藥物代謝酶來逆轉(zhuǎn)有毒中藥對(duì)藥物代謝酶的誘導(dǎo)作用，進(jìn)而影響毒性成分在體內(nèi)的代謝情況?？娖嫉萚38]研究了附子-甘草配伍對(duì)大鼠體內(nèi)肝臟藥物代謝酶CYP3A活性的表達(dá)及在mRNA水平上的調(diào)控，以期從藥物代謝酶CYP3A角度來探討甘草對(duì)附子的減毒作用機(jī)制，研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)甘草對(duì)CYP3A酶活性及mRNA表達(dá)具有誘導(dǎo)作用，對(duì)CYP3A底物雙酯型烏頭類生物堿在大鼠肝微粒體中的代謝具有促進(jìn)作用，說明附子配伍甘草后，可加快附子中雙酯型生物堿烏頭堿如烏頭堿、次烏頭堿、新烏頭堿在肝臟的代謝速率。參與藥物體內(nèi)II相代謝的酶類主要是谷胱甘肽轉(zhuǎn)移酶（GSTs）類和尿苷二磷酸葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶（UGTs）。關(guān)于甘草對(duì)藥物代謝酶II的誘導(dǎo)作用，國內(nèi)外的一些研究學(xué)者也進(jìn)行了研究，譚親友等[39]研究了甘草提取物和18α/β甘草酸及其水解產(chǎn)物18α/β甘草次酸對(duì)II相代謝酶的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)3者均對(duì)UGTs有誘導(dǎo)作用，可加速毒物的排泄從而起到減毒作用。國外的Kim等[40]研究發(fā)現(xiàn)，甘草中的黃酮苷元甘草素可通過誘導(dǎo)肝臟轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白與調(diào)節(jié)Ⅱ相代謝酶（UGTs與GSTs）的表達(dá)起到一定的保肝作用，進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)甘草提取物可通過干預(yù)體內(nèi)的核因子E2相關(guān)因子2（Nrf2）通路，調(diào)節(jié)藥物代謝酶Ⅱ的活性與肝臟轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的表達(dá)，促進(jìn)了體內(nèi)毒性成分的排泄，起到一定的減毒作用。

1.3 其他方面 有研究者從甘草蛋白自組裝這一角度解釋了附子-甘草配伍減毒的機(jī)制。李冰潔等[41]分別給小鼠腹腔注射甘草單煎液、附子單煎液、附子-甘草合煎液、單體成分烏頭堿及甘草蛋白-烏頭堿樣品，進(jìn)行急性毒性實(shí)驗(yàn)，觀察小鼠的存活情況，結(jié)果發(fā)現(xiàn)甘草蛋白-烏頭堿體系和甘草單煎組小鼠可正常存活，其他組卻出現(xiàn)明顯的中毒現(xiàn)象，該結(jié)果表明經(jīng)過處理后的甘草蛋白經(jīng)過自組裝后，可能會(huì)與烏頭堿結(jié)合形成穩(wěn)定的甘草蛋白-烏頭堿膠體顆粒，起到減毒效果。

2 附子配伍甘草后藥效的變化

大量研究已表明附子-甘草配伍合煎后能夠顯著降低附子中雙酯型生物堿的含量，起到減毒的效果。但附子中的雙酯型生物堿既是活性成分又是毒性成分，在減毒的同時(shí)，保證其藥效的發(fā)揮也很重要。

2.1 維持附子原有的抗炎鎮(zhèn)痛活性 現(xiàn)代臨床研究表明，附子有抗炎鎮(zhèn)痛的藥理作用[42-43]。李立紀(jì)等[44]利用熱板法和扭體法及角叉菜膠足腫脹法比較了不同炮制方法下附子的抗炎鎮(zhèn)痛活性，發(fā)現(xiàn)附子不同炮制品之間的抗炎鎮(zhèn)痛活性并無顯著性差異，說明附子的抗炎鎮(zhèn)痛作用機(jī)制及其有效活性成分不受附子炮制加工的影響。張廣平等[45]將附子-甘草配伍使用，來考察甘草對(duì)附子抗炎鎮(zhèn)痛藥效的影響，用耳部腫脹法進(jìn)行抗炎實(shí)驗(yàn)，以腫脹度為指標(biāo)（左、右耳片質(zhì)量之差值），發(fā)現(xiàn)空白對(duì)照組與附子-甘草配伍組相比，腫脹一致率并沒有明顯差異，說明附子配伍甘草使用后，附子原本的抗炎活性并沒有因此而減弱。采用扭體法進(jìn)行鎮(zhèn)痛實(shí)驗(yàn)（以小鼠出現(xiàn)扭體反應(yīng)的時(shí)間及在限定時(shí)間內(nèi)的扭體次數(shù)為指標(biāo)），發(fā)現(xiàn)單用附子組與附子-甘草配伍組相比，扭體次數(shù)沒有明顯差異，表明附子在配伍甘草使用后，附子的鎮(zhèn)痛作用也沒有受到影響。以上實(shí)驗(yàn)均說明附子配伍甘草在減毒的同時(shí)還能維持附子原本抗炎鎮(zhèn)痛的藥理活性，而兩者配伍使用可以擴(kuò)大附子在臨床應(yīng)用中的安全窗。

2.2 協(xié)同增強(qiáng)附子的強(qiáng)心作用 附子有“回陽救逆第一品”之稱，有較強(qiáng)的強(qiáng)心作用，其強(qiáng)心活性成分主要是烏頭堿類成分，但同時(shí)也是附子中的毒性成分。這提示在對(duì)附子減毒的同時(shí)更要注重存效。張碩峰等[46]通過將單體成分甘草苷與烏頭堿配伍，考察其對(duì)心力衰竭大鼠心功能的影響及對(duì)離體大鼠心臟的強(qiáng)心作用，發(fā)現(xiàn)甘草苷預(yù)防給藥能使烏頭堿增加心力衰竭大鼠心律的作用更明顯；在離體大鼠的強(qiáng)心實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，甘草苷-烏頭堿組對(duì)離體大鼠的心肌舒張性能明顯強(qiáng)于單附子組。有研究表明甘草苷也具有一定的強(qiáng)心作用，可改善心肌的收縮功能，增加其心率，即甘草苷和烏頭堿合用可增強(qiáng)烏頭堿原本的強(qiáng)心作用。附子-甘草兩者配伍使用，可協(xié)同發(fā)揮顯著的強(qiáng)心功能。

2.3 對(duì)附子引起的心肌細(xì)胞損傷有保護(hù)作用 附子的毒性主要是其雙酯型生物堿引起的。有研究表明，附子中的次烏頭堿、烏頭堿可引起心律失常，對(duì)心肌細(xì)胞有一定的損傷。而甘草中的皂苷類成分甘草酸、甘草次酸對(duì)心肌細(xì)胞有一定的保護(hù)作用。王利勤等[47-48]比較了甘草次酸與次烏頭堿在不同配伍比例下對(duì)受損心肌細(xì)胞的改善作用，結(jié)果發(fā)現(xiàn)次烏頭堿配伍甘草次酸對(duì)心肌細(xì)胞缺氧缺糖損傷有一定的保護(hù)作用，且在配伍比例為1∶1時(shí)效果最好。周天梅[49]研究了附子-甘草配伍對(duì)烏頭堿致大鼠傳代心肌細(xì)胞損傷的保護(hù)作用，以細(xì)胞存活率、琥珀酸脫氫酶（SDH）活性、鈉-鉀三磷酸腺苷（Na+-K+ATP）酶活性等為考察指標(biāo)，發(fā)現(xiàn)附子-甘草配伍組能使細(xì)胞存活率有不同程度改善，且該組能使心肌細(xì)胞SDH活性有明顯恢復(fù)，而烏頭堿單用組對(duì)傳代心肌細(xì)胞SDH活性影響較大，使得該組心肌細(xì)胞的SDH值明顯下降，以上研究表明附子-甘草配伍對(duì)烏頭堿所致的心肌細(xì)胞損傷具有恢復(fù)作用，其機(jī)制可能是通過對(duì)SDH、Na+-K+ATP酶進(jìn)行能量代謝調(diào)節(jié)，在實(shí)現(xiàn)對(duì)心肌細(xì)胞損傷保護(hù)的同時(shí)發(fā)揮一定的減毒作用。

3 附子-甘草藥對(duì)氣味配伍理論研究

關(guān)于中藥“四氣五味”藥性的記載最早見于《神農(nóng)本草經(jīng)》，它不僅是傳統(tǒng)中醫(yī)藥理論的重要組成部分，也是指導(dǎo)臨床譴方用藥的科學(xué)依據(jù)。它提出“藥有酸、苦、甘、辛、咸五味，又有寒、熱、溫、涼四氣”[50]。只有配伍中藥的氣味相合，才能更全面地表現(xiàn)出藥物的功效。根據(jù)附子和甘草的氣味特性，臨床上常將兩者配伍使用并進(jìn)行組方。從“酸苦甘辛咸”五味方面闡釋，附子味辛，甘草味甘，屬于辛甘配對(duì)，正合《黃帝內(nèi)經(jīng)》中的“氣味辛甘發(fā)散為陽”之旨。根據(jù)《素問·藏氣法時(shí)論》中指出的“辛散，酸收，甘緩，苦堅(jiān)，咸軟”，闡釋了辛味能散能行，有通行氣血的作用，甘味能補(bǔ)能和能緩，有補(bǔ)中益氣、緩急止痛之效，且甘味藥的緩急之性能延長辛味藥的作用時(shí)間[51-53]。附子-甘草兩者配伍在藥效方面有協(xié)同作用，甘草可增強(qiáng)附子的補(bǔ)火助陽之力，兩者共同發(fā)揮溫腎助陽之效。從“寒熱溫涼”四氣方面，附子性熱，甘草性平偏溫，屬于溫?zé)崤鋵?duì)，兩者配伍，甘草常表現(xiàn)出調(diào)和與輔制作用，用甘草的平和之性來緩和或制約附子的大辛大熱[54]。兩者合用可緩和單用附子時(shí)表現(xiàn)出的峻猛之性，也更有利于藥效的發(fā)揮。

李林[55]通過總結(jié)歷代本草中古人對(duì)附子的氣味描述，對(duì)《傷寒論》中附子的氣味配伍規(guī)律進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)與附子配伍出現(xiàn)頻率最高的藥多是甘味藥，用甘味藥的甘緩之性來制約附子的毒性，如人參或甘草常被用來配伍附子應(yīng)用于臨床?！渡褶r(nóng)本草經(jīng)集注》記載：“世方動(dòng)用附子，皆須甘草、人參……相配者，正以制其毒故也。”甘草作為甘味藥的代表，味甘而緩，其甘緩之性可以緩和附子的溫?zé)嵝辽⒅畡?shì)并使其和緩作用更長久。關(guān)于附子-甘草的配伍使用常在方劑中體現(xiàn)，如鄭欽安的《醫(yī)理傳真》一書中記載的附子甘草湯“夫附子辛熱，能補(bǔ)先天真陽，甘草味甘，能補(bǔ)后天脾土，土得火生而中氣可復(fù)，按附子甘草湯一方，乃先后并補(bǔ)之妙劑也”，闡明了在臨床使用中甘草配伍附子的重要性。唐迎雪等[56]總結(jié)了近些年來有毒中藥如馬錢子、附子、川烏、草烏、雷公藤等的氣味配伍研究，進(jìn)一步闡釋了甘草對(duì)這些中藥有減毒存效的特殊作用。以《傷寒論》中甘草與附子組成的經(jīng)典名方四逆湯為例，該方中附子為君藥，甘草為佐使藥，一方面甘草性溫，與辛熱之附子為伍，有合化陽氣之功，起到佐助的作用，二是因?yàn)楦什菸陡市跃?，其在方中可緩和附子峻烈之性并解其毒，這些都肯定了附子-甘草配伍使用的重要性與合理性。附子-甘草配伍減毒存效機(jī)制見圖1。

4 討論

附子-甘草是中醫(yī)配伍“減毒增效”的代表藥對(duì)，體現(xiàn)了中醫(yī)配伍的合理性和科學(xué)性。根據(jù)“附子之性急得甘草而后緩，附子之性毒得甘草而后解”的配伍理論，近年來不少科研工作者已從多個(gè)角度對(duì)兩者配伍使用的合理性進(jìn)行研究，也取得了較大的研究成果。目前對(duì)附子-甘草配伍減毒機(jī)制的解釋多是從化學(xué)組分變化這一方面展開，甘草減毒的重要物質(zhì)基礎(chǔ)是以甘草酸和甘草次酸為代表的三萜皂苷類成分與以甘草素、甘草苷為代表的黃酮類成分。這些成分通過與附子中游離的生物堿相互作用，降低了附子中生物堿的溶出量，或者與附子中的生物堿進(jìn)行酸堿結(jié)合形成沉淀或復(fù)合物，降低了游離型雙酯型生物堿的含量，起到一定的減毒效果。兩者通過配伍合煎可改變化學(xué)成分的存在形態(tài)，實(shí)現(xiàn)了附子中生物堿“游離態(tài)”和“結(jié)合態(tài)”的相互轉(zhuǎn)化，在經(jīng)胃腸道吸收時(shí)，使得其毒性成分有一定的“緩釋”作用，有“緩其毒而效不減”的效果。

中藥配伍的目的是增強(qiáng)中藥藥效，以專其所長，或者抑制其偏性，緩其毒性以抑其所短，產(chǎn)生與原來單味中藥不同的效果。而中藥配伍的實(shí)質(zhì)是中藥組分的配伍，即多種活性成分之間相互作用，通過多途徑、多靶點(diǎn)的作用機(jī)制共同發(fā)揮藥效，這也符合中醫(yī)藥提倡的整體觀念。隨著對(duì)中藥配伍的深入研究，目前的中藥配伍又分為中藥材配伍、有效部位配伍和有效組分配伍。與中藥材配伍相比，后兩者在遵循傳統(tǒng)藥材配伍整體觀的基礎(chǔ)上，進(jìn)行更精準(zhǔn)的配伍，更易明確藥效物質(zhì)基礎(chǔ)及作用機(jī)制，可成為中藥配伍研究的突破點(diǎn)。對(duì)于之后的配伍研究，應(yīng)該充分利用代謝組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)等現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)從組分配伍和藥用部位這兩個(gè)配伍層次來研究中藥配伍的機(jī)制，這有助于推動(dòng)中醫(yī)精準(zhǔn)治療的現(xiàn)代化進(jìn)程。