王曙

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院內(nèi)分泌科，上海200020

甲狀腺功能減退（甲減）是由于各類原因引起的甲狀腺激素抵抗或低甲狀腺激素血癥，從而出現(xiàn)的全身性低代謝綜合征，根據(jù)患者甲狀腺功能的減退程度可以分為亞臨床甲減（subclinicalhypothyroidism,SCH）和臨床甲減。甲減在老年人中較常見，尤以老年女性患者多見。但臨床表現(xiàn)與老年衰弱相似，無明顯特異性，且由于老年人共病較多，?？诜绊戵w內(nèi)甲狀腺激素代謝的藥物，使得老年人的甲減診療具有一定的困難性。因此臨床醫(yī)師需對老年甲減患者進行綜合評估，制定個體化的治療方案。

1 病因

同中青年甲減一樣，老年甲減最為常見的病因是自身免疫性甲狀腺炎，占原發(fā)性甲減的99%以上。尸解提示多達(dá)50%的老年女性伴有甲狀腺淋巴細(xì)胞浸潤，且30%的老年女性和10%的老年男性血清樣本中可測得甲狀腺過氧化物酶抗體（thyroid peroxidase antibody,TPOAb）[1]。除自身免疫性甲狀腺炎外，醫(yī)源性甲減也是老年甲減的主要病因之一[2]。由于老年患者?；加屑谞钕俳Y(jié)節(jié)，行甲狀腺切除術(shù)后會導(dǎo)致甲減發(fā)生。我國老年人群甲狀腺結(jié)節(jié)發(fā)病率高，且隨年齡增長發(fā)病率逐漸上升。目前，放射性131I 治療甲亢已被普遍應(yīng)用于臨床，但治療后易致甲減發(fā)生，且隨著隨訪時間的延長甲減的發(fā)病率也逐漸增加。有報道稱甲亢患者接受131I 治療后導(dǎo)致早期甲減的發(fā)病率約為10%～20%，10年隨訪中甲減的發(fā)病率上升至75%[3]。在藥物治療老年甲亢時，起始用藥劑量不宜過大且治療過程中應(yīng)及時減量，否則會導(dǎo)致藥物性甲減的發(fā)生。此外，老年患者常伴隨多種共病，聯(lián)合服用多種藥物，一些藥物如干擾素、含碘藥物、對氨基水楊酸等使用不當(dāng)時也會引起甲減[4-5]。中樞性甲減在老年人群中較為少見，是由垂體和下丘腦病變引起的促甲狀腺素釋放素（thyrotropin releasing hormone,TRH）或促甲狀腺素（thyroid stimulating hormone,TSH）生成以及分泌減少所致[6]。

2 臨床表現(xiàn)

老年甲減往往起病隱匿，病情進展又較為緩慢，臨床表現(xiàn)多不典型，同時缺乏相應(yīng)體征，極易與機體正常衰老和老年共病的各種癥狀相混淆。老年甲減的癥狀與甲狀腺激素合成或分泌不足引起的產(chǎn)熱效應(yīng)降低、中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮性減弱、外周交感神經(jīng)興奮性增強以及糖、脂肪、蛋白質(zhì)代謝異常密切相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，畏寒、乏力、少汗、手足腫脹、嗜睡、失眠、記憶力減退、行走失衡、體重增加、便秘或關(guān)節(jié)肌肉疼痛等甲減的相關(guān)臨床表現(xiàn)，與老年衰弱、老年認(rèn)知及心理功能障礙的表現(xiàn)相類似，所以常常導(dǎo)致老年甲減誤診與漏診。在甲減的老年人中存在部分明顯的體征，包括心動過緩、舒張期高血壓、皮膚浮腫及干燥、毛發(fā)粗糙、聲音嘶啞、深部腱反射延遲松弛和精神狀態(tài)的改變等。心血管疾病如高血壓、心包積液等，神經(jīng)系統(tǒng)精神疾病如抑郁，呼吸系統(tǒng)疾病如阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征等常伴隨老年甲減發(fā)病，這也會加重某些特定臨床表現(xiàn)的嚴(yán)重程度，帶來診療上的困難。此外，重癥甲減患者有時可以出現(xiàn)黏液性水腫昏迷，常由并發(fā)疾病如感染、腦血管病或外傷所誘發(fā)，臨床可見精神異常、心動過緩、心力衰竭、嗜睡、昏迷、低體溫或呼吸抑制等。黏液性水腫昏迷預(yù)后差，若未及時診治將威脅生命，死亡率高達(dá)20%～60%[7]。

3 診斷

老年甲減患者常表現(xiàn)為皮膚干燥、反應(yīng)遲鈍、關(guān)節(jié)疼痛或者乏力等正常的機體衰老現(xiàn)象，而典型的甲減癥狀如畏寒、少汗、體重增加等在老年患者中較為少見。且由于老年甲減患者自身出現(xiàn)語言表達(dá)能力和記憶力減退，常遺漏放射性碘治療史或既往甲狀腺手術(shù)史，給臨床醫(yī)師的診治帶來困難。

老年甲減的診斷主要依據(jù)實驗室檢查。血清游離甲狀腺素（free thyroxine,FT4）和TSH 是臨床上診斷甲減的主要指標(biāo)：原發(fā)性甲減可見血清TSH 升高，總甲狀腺素（thyroxine,TT4）和FT4均降低；SCH 可見FT4和TT4正常，僅伴隨TSH 升高。血清TSH 正?；蚪档停琓T4、FT4降低，需考慮中樞性甲減可能。甲狀腺手術(shù)史、131I 治療史以及含碘藥物如胺碘酮和抗甲狀腺藥物服用史有助于甲減病因的進一步診斷。甲狀腺自身抗體如TPOAb 和甲狀腺球蛋白抗體陽性考慮甲減病因為自身免疫性甲狀腺炎。甲狀腺功能正常的病態(tài)綜合征（低T3綜合征）實驗室檢查顯示TSH 正?；蚪档?，游離三碘甲腺原氨酸降低，F(xiàn)T4正?；蚪档?。多見于重病、饑餓、營養(yǎng)不良、大型手術(shù)和創(chuàng)傷等引起的循環(huán)甲狀腺激素水平降低，甲狀腺激素水平會在患者基礎(chǔ)疾病好轉(zhuǎn)后逐步恢復(fù)至正常水平。該綜合征是機體的一種保護性反應(yīng)，應(yīng)注意其與原發(fā)性甲減的鑒別。

4 治療

4.1 老年甲減的治療老年甲減的治療目的是為了緩解相關(guān)癥狀，避免病情進展至黏液性水腫昏迷。患者治療前首先需要進行充分的老年綜合評估（comprehensive geriatric assessment,CGA），包括是否存在老年衰弱及其他常見老年合并癥。

老年甲減TSH 的控制目標(biāo)主要依據(jù)年齡、心臟疾病和相關(guān)危險因素、骨質(zhì)疏松及骨折風(fēng)險等CGA結(jié)果來進行患者的個體化制定[8]。（1）60～70 歲：不存在心臟疾病或相關(guān)危險因素的患者血清TSH 控制目標(biāo)與成年人一致，在正常范圍的上1/2。（2）>70歲：血清TSH 需控制在4～6 mU/L。（3）對于存在骨質(zhì)疏松性骨折風(fēng)險或合并心律失常的老年患者，血清TSH 應(yīng)控制在6～7 mU/L。

左甲狀腺素（L-thyroxine,L-T4）是目前甲減最主要的替代治療藥物。但由于老年患者對L-T4的代謝清除速率較慢、多種口服藥易于產(chǎn)生相互作用或體重低下等因素，其服用L-T4的劑量要少于成人甲減患者。且年齡愈大，所需替代劑量愈低。成年甲減患者普遍的L-T4使用劑量為1.6 g/（kg·d），老年甲減患者則減少為0.5～1.0 g/（kg·d）。老年甲減患者多伴有缺血性心臟病[9]，起始治療時的藥物劑量應(yīng)當(dāng)更小，調(diào)整劑量應(yīng)當(dāng)更慢。為了防止L-T4誘發(fā)或加重心絞痛，其起始劑量需減至12.5～25.0 g/d，最終維持劑量一般低于成人甲減患者。但也有回顧性研究發(fā)現(xiàn)體質(zhì)量指數(shù)和性別與甲減患者L-T4的替代劑量有關(guān)，年齡并非其影響因素[10]。此外，老年人服用的其他藥物也會影響L-T4的吸收與代謝[11]，如鈣劑、氫氧化鋁、考來提泊、硫酸亞鐵劑或雷洛昔芬等會影響L-T4的吸收；而苯妥英鈉、 受體阻滯劑、糖皮質(zhì)激素類或利福平等會影響L-T4的血漿結(jié)合與代謝。一旦服用或停用上述藥物時，通常需要根據(jù)監(jiān)測的甲狀腺功能結(jié)果來調(diào)整L-T4的劑量[12]。對于老年甲減患者，一般主張在早餐前30 min 服用L-T4；對于正在接受鼻飼治療的腸道營養(yǎng)患者，服用L-T4的時間應(yīng)在餐前至少60 min。而一些食物如濃咖啡、豆?jié){、黃豆、牛奶和葡萄柚汁等，也會妨礙L-T4的吸收，影響療效。食用該類食物時，與服用L-T4的間隔時間調(diào)整為2～4h[8]。在老年甲減的治療初期需每4～6 周復(fù)查1 次甲狀腺功能，同時根據(jù)隨訪結(jié)果調(diào)整L-T4用量，每次調(diào)整劑量在12.5～25.0 g/d[13]。治療達(dá)標(biāo)后仍需密切監(jiān)測，每6～12 個月至少復(fù)查1 次甲狀腺功能。

合并衰弱的老年甲減患者更易出現(xiàn)藥物不良反應(yīng)，因此需要在過度治療與療效間進行平衡，治療過度和治療不足均會導(dǎo)致患者死亡率增加，且治療過度對死亡率的影響更甚[12]。長期L-T4過度治療易出現(xiàn)骨質(zhì)疏松、心房顫動、排便過多和體重下降等[9]，因此開始L-T4替代治療后應(yīng)定期監(jiān)測甲狀腺功能，當(dāng)患者健康狀態(tài)發(fā)生變化時及時進行CGA，調(diào)整TSH 的控制目標(biāo)和L-T4劑量，以維持老年患者的最佳功能狀態(tài)和生活質(zhì)量[12]。

4.2 老年SCH 的治療目前，對于老年SCH 患者是否應(yīng)當(dāng)給予甲狀腺激素治療仍然存在較多爭議。（1）LT4替代治療是否能夠降低老年SCH 患者的心血管疾病風(fēng)險？2012年Razvi 等[14]對≥40 歲的SCH 患者隨訪7年發(fā)現(xiàn)，給予L-T4能夠降低40～70 歲SCH 患者心血管事件的發(fā)生風(fēng)險，而這一作用在>70 歲的患者中并未得見。（2）L-T4替代治療能否改善老年SCH患者的生活質(zhì)量和認(rèn)知功能？2017年Stott 等[15]進行的一項研究顯示，737 例年齡≥65 歲的SCH 患者隨訪1年后，L-T4治療組的甲減癥狀評分和疲勞評分未見明顯改善。（3）SCH 過度治療的風(fēng)險尤為突出，易導(dǎo)致不良后果的發(fā)生。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)65 歲以上輕度的老年SCH 患者經(jīng)過L-T4治療后死亡率上升[16]，因此老年SCH患者的L-T4替代治療應(yīng)當(dāng)慎之又慎。

老年SCH 患者應(yīng)基于年齡、TSH 升高程度、預(yù)期壽命、潛在危險因素和共病進行個體化L-T4替代治療[8]。（1）≥80 歲者：目前缺乏L-T4治療使其獲益的相關(guān)證據(jù)，甚至有研究證實TSH 的升高與死亡率呈負(fù)相關(guān)[17-18]。因此高齡SCH 患者，即便TSH≥10mIU/L 也無需進行治療，建議每6 個月隨訪甲狀腺功能即可。（2）70～80 歲者：①TSH≥10 mU/L 的老年SCH 患者如果出現(xiàn)甲減癥狀或合并心血管疾病危險因素應(yīng)考慮給予L-T4替代治療；②TSH<10 mU/L 則建議患者每6 個月監(jiān)測甲狀腺功能1 次。（3）60～70 歲者：①TSH<10 mU/L 同時存在甲減癥狀、TPOAb 陽性、心血管疾病相關(guān)危險因素者，考慮給予L-T4替代治療。因甲減癥狀開始治療者，TSH 值達(dá)標(biāo)4 個月后相關(guān)癥狀未見好轉(zhuǎn)或出現(xiàn)不良反應(yīng)時，考慮逐步停止治療；若未出現(xiàn)上述情況，則建議繼續(xù)每6 個月隨訪甲狀腺功能。②TSH≥10 mU/L 建議進行L-T4治療，L-T4治療的劑量、調(diào)整、監(jiān)測及注意事項同老年臨床甲減一致。對于未進行相關(guān)替代治療的老年SCH 患者，也應(yīng)當(dāng)嚴(yán)密監(jiān)測甲狀腺功能，出現(xiàn)臨床甲減后可立即行甲狀腺激素替代治療。

4.3 重癥甲減的治療黏液性水腫昏迷的死亡率高，應(yīng)積極救治。（1）去除誘因，控制感染，治療原發(fā)疾病。（2）補充甲狀腺激素：老年患者尤其有心律失常病史或罹患冠心病的患者宜采用較低劑量的T3靜脈注射，直至患者臨床指標(biāo)明顯改善并清醒后改為L-T4口服?；騆-T4首次靜脈注射200～300 g，以后50 g/d 至患者臨床指標(biāo)明顯改善、意識恢復(fù)后改為L-T4口服。如果無L-T4注射劑，也能將L-T4片劑磨碎后通過胃管鼻飼。（3）補充糖皮質(zhì)激素：氫化可的松200～400mg/d 靜脈滴注，分次使用，持續(xù)3～7 d。（4）支持治療：包括保溫、供氧、糾正貧血和電解質(zhì)紊亂、機械通氣及穩(wěn)定血流動力學(xué)等。

5 小結(jié)

老年甲減患病率較高，由于其病情進展緩慢、臨床癥狀不典型，加之老年患者自身的語言表達(dá)能力和記憶力減退、常合并多種疾病、聯(lián)合用藥較多，在診療時具有一定的特殊性。需全面考慮，進行綜合評估。老年甲減的首選治療藥物是L-T4，需從小劑量起，緩慢增加用量，治療期間嚴(yán)密監(jiān)測甲狀腺功能。老年SCH 目前對心血管系統(tǒng)、認(rèn)知能力、生存質(zhì)量和壽命的影響及L-T4替代治療的獲益仍不明確，過度治療的風(fēng)險高，需進一步獲取臨床對照研究以便提供更多的診斷和治療證據(jù)。所以，老年甲減的管理需更加謹(jǐn)慎，強調(diào)綜合評估，實行個體化的治療。