吳開杰，張 興，賀大林

(西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院泌尿外科，陜西西安 710061)

非肌層浸潤性膀胱癌(non-muscle invasive bladder cancer，NMIBC)是最常見的膀胱惡性腫瘤[1-3]，腫瘤侵及黏膜層或黏膜固有層。傳統(tǒng)經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切術(shù)(transurethral resection of bladder tumour，TURBT)是治療NMIBC最主要的方式，但因其碎塊化切除腫瘤，術(shù)后存在較高的腫瘤殘留及復(fù)發(fā)風(fēng)險，并且無法提供良好的標(biāo)本用于病理診斷，逼尿肌層檢出率低，常導(dǎo)致腫瘤分期被低估，影響后續(xù)治療的選擇。近年來，經(jīng)尿道膀胱腫瘤整塊切除技術(shù)(en bloc resection of bladder tumour，ERBT)得到了越來越多泌尿外科醫(yī)生的關(guān)注。

ERBT能夠?qū)⒛[瘤整塊切除，避免了腫瘤的切開與播散，整塊腫瘤標(biāo)本保有完整的組織學(xué)立體層次，利于更準(zhǔn)確的病理學(xué)診斷。但是，目前ERBT的優(yōu)勢并沒有得到高質(zhì)量臨床研究的支持，因其手術(shù)方式的多樣性和操作缺乏標(biāo)準(zhǔn)，導(dǎo)致研究結(jié)果存在明顯的異質(zhì)性。對此，本文將系統(tǒng)評述ERBT的歷史、現(xiàn)狀以及發(fā)展趨勢，優(yōu)化其實施的臨床策略和技術(shù)規(guī)范，為臨床一線更好地開展ERBT提供指導(dǎo)。

1 ERBT技術(shù)的產(chǎn)生

腫瘤浸潤的深度和組織病理學(xué)的分級是影響膀胱癌患者預(yù)后最關(guān)鍵的因素，盡管TURBT可完全切除膀胱內(nèi)肉眼可見腫瘤，但術(shù)中分層切除的操作方式將腫瘤組織碎塊化，存在腫瘤擴散種植的風(fēng)險，并影響了病理學(xué)精準(zhǔn)診斷。為了解決傳統(tǒng)TURBT存在的問題，KITAMURA等[4]于1980年首次描述了ERBT技術(shù)。后來有人設(shè)計了頭端為“J”形的切除器以求達到將腫瘤連同肌層完整切除的目的，并發(fā)現(xiàn)包含逼尿肌的完整標(biāo)本對病理診斷價值更大[5]。近年來隨著科技的進步，ERBT出現(xiàn)多種手術(shù)操作方式，其安全性及有效性得到了證實。

1.1 ERBT的定義經(jīng)由尿道將膀胱腫瘤外生部、壁內(nèi)部連同基底部整體切除是ERBT最合適的定義。在ERBT中，我們必須在完整切除腫瘤的同時確保切除深度達逼尿肌層，獲得包含逼尿肌的整塊標(biāo)本。

1.2 ERBT的目的ERBT的主要目的是：①堅持完整切除的腫瘤外科原則，確保膀胱腫瘤的局部完全并整塊切除；②提供充足的標(biāo)本，保證疾病準(zhǔn)確的局部病理診斷；③避免腫瘤的切開與播散，降低腫瘤種植的風(fēng)險[6]。所以，ERBT是治療NMIBC的一項安全、有效的方法，但對于肌層浸潤性膀胱癌(muscle-invasive bladder cancer，MIBC)和膀胱原位癌(carcinoma in situ，CIS)患者，不應(yīng)考慮將其作為根治性治療的方式[6-7]。

1.3 ERBT的優(yōu)勢ERBT因其展現(xiàn)出傳統(tǒng)TURBT不具備的優(yōu)勢，在過去十多年里獲得了泌尿外科醫(yī)生越來越多的關(guān)注。盡管ERBT在臨床和技術(shù)方面仍缺乏統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，研究結(jié)果存在較大的異質(zhì)性，但多數(shù)泌尿外科醫(yī)生認為ERBT存在以下潛在好處[6]：①避免傳統(tǒng)TURBT導(dǎo)致腫瘤的碎塊化，可能減少腫瘤細胞的播散及漂浮的膀胱腫瘤細胞數(shù)量，降低了腫瘤種植或轉(zhuǎn)移的風(fēng)險；②保證了腫瘤標(biāo)本的完整性，利于病理醫(yī)生明確標(biāo)本的組織層次及腫瘤的浸潤深度，進而對腫瘤進行準(zhǔn)確的病理分期。但需注意的是，在進行組織學(xué)評估時需明確標(biāo)本中逼尿肌層的存在，即使腫瘤可能并未侵及肌層[8]。此外，對于T1期膀胱腫瘤，可以進一步行T1亞分期；③ERBT具備更高的精確性和安全性，尤其在新技術(shù)的應(yīng)用下，例如激光ERBT可使閉孔神經(jīng)反射及膀胱穿孔等并發(fā)癥的發(fā)生率明顯下降，在創(chuàng)面止血、術(shù)后膀胱沖洗等方面同樣具有優(yōu)勢[9]。

2 ERBT的研究現(xiàn)狀和存在的臨床挑戰(zhàn)

隨著臨床醫(yī)生對膀胱腫瘤切除術(shù)中“無瘤原則”及術(shù)后準(zhǔn)確病理分期的重視，特別是雙極電刀、海博刀、激光等新設(shè)備的革新，ERBT逐步被廣泛應(yīng)用于臨床實踐并進行相關(guān)臨床研究。同時，ERBT在臨床技術(shù)方面缺乏統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)的問題也暴露了出來。此外，ERBT手術(shù)操作也受到腫瘤特征等多種因素的影響。

2.1 ERBT不同的手術(shù)方式經(jīng)過多年發(fā)展，目前ERBT存在多種手術(shù)方式，如單極、雙極、針狀電極電刀[10]、海博刀[11]以及包括鈥激光、銩激光、綠激光在內(nèi)的激光ERBT[12-15]。既往研究證明，多種ERBT手術(shù)操作方式在安全性及有效性上都是可行的[6]，但同時也存在諸多限制。

2.1.1單極或雙極電刀ERBT 單極或雙極電刀ERBT利用常規(guī)電切環(huán)逆向推切可實現(xiàn)腫瘤的完整切除，其直接從腫瘤基底周圍正常組織開始利用電切環(huán)電切及機械力將腫瘤組織整體切除。逆推法ERBT無需采購新的醫(yī)療器械，耗材廉價、易于推廣。但在實際工作中，逆推法首先受限于腫瘤體積，適用于小體積腫瘤，對于較大腫瘤仍需要配合分層切除；其次，逆推法并不能降低單極或雙極電切環(huán)引起閉孔神經(jīng)反射甚至膀胱穿孔的風(fēng)險；最后，組織熱損傷仍會導(dǎo)致標(biāo)本病理分期困難，并在處理輸尿管口周圍腫瘤時繼發(fā)輸尿管狹窄、腎積水等并發(fā)癥。

2.1.2針狀電極ERBT 等離子針狀電極ERBT是醫(yī)院在原有等離子電切能量平臺的基礎(chǔ)上額外配備一根“L”形刀頭，治療成本較低，并且其“L”形刀頭更易處理膀胱正后壁、頂側(cè)壁等特殊部位腫瘤。等離子針狀電極ERBT通過電切及推壓結(jié)合的方法更容易在術(shù)中識別膀胱壁組織層次，有利于準(zhǔn)確切除逼尿肌層，避免腫瘤分期被低估。但是，因為針狀電極刀尖精細、體積較小，切除較大腫瘤所需手術(shù)時間較長，效率相對偏低，甚至需要更換常規(guī)電切環(huán)才能將標(biāo)本完整取出。此外，其仍不能完全避免閉孔神經(jīng)反射的發(fā)生，但膀胱穿孔的風(fēng)險已較單極或雙極電切降低[10]。

2.1.3海博刀ERBT 海博刀是通過經(jīng)尿道膀胱黏膜下整體水剝離技術(shù)進行ERBT，將介質(zhì)注入膀胱黏膜下染色并增加黏膜下層與逼尿肌層間的操作間隙，再應(yīng)用電刀將組織切開、剝離[16-17]。較小的電極操作和因黏膜下介質(zhì)內(nèi)注水隆起增厚的膀胱壁可降低閉孔神經(jīng)反射甚至膀胱穿孔的發(fā)生概率，大大提高了組織切除的精細化及手術(shù)操作的安全性。有研究發(fā)現(xiàn)相較于傳統(tǒng)TURBT，海博刀可以提供充分的組織進行病理學(xué)評估[11]。但是，由于其黏膜下抬高的自身屬性，有人認為若局部黏膜隆起不佳，其術(shù)后仍存在腫瘤殘留及分期不足的風(fēng)險，特別是針對懷疑MIBC的患者[6]。此外，由于其介質(zhì)注入的直出特性，使膀胱正后壁、頂側(cè)壁等特殊部位的腫瘤基底注入水墊及切除存在一定的操作難度。最后，海博刀需要一套新的操作系統(tǒng)，對醫(yī)院資質(zhì)、設(shè)備配置及醫(yī)生水平要求較高。

2.1.4激光ERBT 激光的廣泛應(yīng)用使ERBT得到進一步的發(fā)展，鈥激光、銩激光、綠激光等激光ERBT技術(shù)相較于傳統(tǒng)TURBT更加安全，可以避免閉孔神經(jīng)反射的發(fā)生，在減少術(shù)中出血方面也具有優(yōu)勢[12-15]。但是，因為不同種類激光的自然特性不同，選擇適宜的激光至關(guān)重要。釹激光因較強的組織穿透能力，對組織存在較大損傷，目前已很少用于膀胱腫瘤的治療。鈥激光能量可被水快速吸收，通過脈沖式爆破作用實現(xiàn)對組織的切割與凝固，但因為光纖頭抖動無法實現(xiàn)精準(zhǔn)切除[18]。銩激光呈連續(xù)發(fā)射，切割快，損傷小，止血確切，但銩激光的切割及凝固作用容易使腫瘤組織邊緣破壞而難以精準(zhǔn)識別腫瘤浸潤層次，存在腫瘤殘留及分期不足的風(fēng)險[12]。綠激光能量被血紅蛋白吸收而產(chǎn)生良好的組織汽化效果，對鄰近組織損傷較輕，創(chuàng)面愈合較快[18]。我科在國際上率先嘗試使用直出綠激光整塊剜除膀胱腫瘤，證實了其較高的安全性和有效性，并證實直出綠激光ERBT易受腫瘤的位置、體積及數(shù)量的影響[19]。此外，當(dāng)ERBT技術(shù)切除腫瘤困難時，單極或雙極電刀可以直接轉(zhuǎn)換為傳統(tǒng)分層切除方式，但激光則需要將光纖重新更換為電切環(huán)，增加了不必要的醫(yī)療成本，這也是激光ERBT的局限性。

2.2 腫瘤特征對ERBT的影響

2.2.1腫瘤大小 在最新發(fā)表的Delphi調(diào)查中，一致認為對于≤3 cm的膀胱腫瘤行ERBT是可行的，但對于>3 cm的腫瘤未能取得一致意見[6]。既往的大多數(shù)研究也將腫瘤≤3 cm作為研究的納入標(biāo)準(zhǔn)，其主要原因在于目前尚沒有一種很好的方法可以將大塊標(biāo)本整塊取出[6，20-21]；其次，較大腫瘤的ERBT操作本身難度更大；最后，隨著腫瘤體積的增大，其侵及肌層的風(fēng)險相對更高，而ERBT的治療對象只是NMIBC。因此，膀胱腫瘤的大小被認為是限制ERBT的主要因素。

2.2.2腫瘤數(shù)量 同樣，最新發(fā)表的Delphi調(diào)查表明，ERBT治療≤4個的膀胱腫瘤是可行的，而對于4個以上膀胱腫瘤，需要更長的手術(shù)時間和努力來實施ERBT，因此對其可行性仍有爭議[6]。目前許多研究并未對腫瘤數(shù)量進行嚴(yán)格限制，但在安全合理的手術(shù)時間內(nèi)，ERBT仍是可行的[9，22]。因此，膀胱腫瘤的數(shù)量并不是限制ERBT的主要因素。

2.2.3腫瘤位置 最新發(fā)表的Delphi調(diào)查對于位于膀胱頂部的腫瘤能否行ERBT并沒有達成共識，但專家組一致認為此處腫瘤不是ERBT的絕對禁忌。而對于位于其他區(qū)域例如膀胱后壁、前壁、外側(cè)壁、三角區(qū)、膀胱頸和靠近輸尿管口區(qū)域的膀胱腫瘤，ERBT均是可行的[6]。因此，腫瘤位置雖然并不是ERBT的主要限制因素，但在臨床實踐中其可操作性與術(shù)者的經(jīng)驗密切相關(guān)。

3 ERBT的技術(shù)規(guī)范

目前認為，在治療NMIBC時應(yīng)始終將ERBT作為努力方向。目前ERBT手術(shù)方式多樣，不同術(shù)者手術(shù)的操作流程也存在差異，致使ERBT在臨床實踐中存在較大的異質(zhì)性。選擇適宜的ERBT操作器械，熟練掌握相應(yīng)器械特性及手術(shù)操作切除角度、范圍等手術(shù)技巧，避免腫瘤組織的過度切除或切除不足，達成腫瘤的精細標(biāo)準(zhǔn)化切除至關(guān)重要。此外，術(shù)后疾病的管理和規(guī)范同樣對發(fā)揮ERBT優(yōu)勢、改善NMIBC患者的生存預(yù)后起到重要作用。

3.1 ERBT技術(shù)的標(biāo)準(zhǔn)化

3.1.1手術(shù)操作的標(biāo)準(zhǔn)化 目前ERBT存在不同的手術(shù)方法，但在技術(shù)上都是可行的，因此手術(shù)技巧比工具的選擇在ERBT操作時更加重要。手術(shù)技巧及規(guī)范應(yīng)包括：①提前標(biāo)記好腫瘤邊界，最好切割層面要距離腫瘤邊緣5 mm以上；②可借助工具的推撥力很好地暴露腫瘤的基底部，確保切割層面達到固有肌層；③盡可能整塊剜除腫瘤，并將腫瘤基底妥善止血，腫瘤邊緣妥善電凝或汽化；④盡可能完整取出腫瘤送檢。由此可見，除了膀胱腫瘤自身的特征，ERBT的術(shù)前決策、技術(shù)水平及手術(shù)術(shù)式的選擇等都會不同程度影響ERBT的可行性。

對于較大腫瘤(即便>3 cm)，雖然ERBT的操作難度增加，但在技術(shù)上仍是可行的。在實際工作中將整塊標(biāo)本分成2～3塊分別取出，仍可以保證ERBT在膀胱腫瘤局部完整切除及準(zhǔn)確分期上的益處。CHEN等[23]在研究中對于較大體積腫瘤的處理方法便是將整塊腫瘤分割后取出[24-25]。當(dāng)然，我們還需要探索更多新的腫瘤整塊取出方法，以實現(xiàn)真正意義上的ERBT，好在目前已有相關(guān)專有的標(biāo)本袋或標(biāo)本鉗已投入使用或已設(shè)計好，例如常用于胃鏡黏膜下切除標(biāo)本取出的標(biāo)本袋已在泌尿外科臨床使用。而我們正在設(shè)計一種軟組織標(biāo)本的傘狀負壓吸引鉗，未來將用于較大膀胱腫瘤整塊標(biāo)本的取出。

多發(fā)腫瘤的ERBT意味著需要花費更長的時間和精力。如果條件允許，多發(fā)腫瘤相鄰成簇時可考慮將膀胱腫瘤簇狀整塊切除。好在多數(shù)NMIBC體積較小、數(shù)量較少。我們前期在2015年開展綠激光ERBT時，認為后壁、頂部的腫瘤較難切除[19]。但如果擁有更多的手術(shù)經(jīng)驗及技巧，ERBT對于這些特殊部位的腫瘤仍是可行的[13，26-27]。

當(dāng)然，ERBT優(yōu)勢在于可實現(xiàn)局部腫瘤的完全切除，并不能提高腫瘤的識別率以達到膀胱內(nèi)所有腫瘤的完全切除。術(shù)前系統(tǒng)的膀胱鏡檢查非常有必要，可有效識別膀胱腫瘤特征并評估ERBT對于個體患者的可行性和益處。ERBT的操作需重視上述的手術(shù)技巧及規(guī)范。此外，手術(shù)過程中應(yīng)該避免膀胱過度的充盈擴張，以免發(fā)生膀胱穿孔。對于高度懷疑為Ta期腫瘤，也許深達肌層的整塊切除并不必要，但也應(yīng)至少包含黏膜固有層。如果能保證ERBT切割與瘤體邊緣保持安全距離及深達肌層，術(shù)后腫瘤基底部和腫瘤邊緣的活檢并不是必要的。但如果對ERBT切除完全性存在擔(dān)憂或針對復(fù)發(fā)風(fēng)險較大的腫瘤，腫瘤基底及邊緣的活檢甚至隨機黏膜活檢具有較高的臨床價值。

3.1.2術(shù)后記錄的標(biāo)準(zhǔn)化 ERBT手術(shù)記錄必須如實描述腫瘤的外觀、位置、大小、數(shù)量等特征，必要時可繪制膀胱模式圖加以標(biāo)記。此外，ERBT手術(shù)方式、手術(shù)步驟、切除范圍及完整性和腫瘤取出方式均應(yīng)記錄。特別要記錄ERBT手術(shù)過程中遇到的意外情況，例如閉孔神經(jīng)反射或膀胱穿孔，以及懷疑ERBT切除程度不足而額外進行的腫瘤基底和邊緣的活檢，甚至ERBT切除困難轉(zhuǎn)換為傳統(tǒng)TURBT的情況。

3.2 標(biāo)本制備及組織學(xué)病理報告的標(biāo)準(zhǔn)化一份高質(zhì)量的術(shù)后病理報告不僅需要術(shù)者提供完整的腫瘤標(biāo)本信息，還需要病理學(xué)家細致的組織學(xué)評估。首先，每個ERBT標(biāo)本準(zhǔn)備好后需單獨送檢行組織學(xué)評估，以明確不同位置腫瘤的病理信息。如果條件允許，還應(yīng)對標(biāo)本邊緣進行染色等標(biāo)記以明確腫瘤的方位。

病理報告應(yīng)明確腫瘤分期、分級，識別有無病理變異、淋巴血管侵犯、CIS和逼尿肌的存在。此外，ERBT可提供傳統(tǒng)TURBT標(biāo)本不具備的整塊標(biāo)本立體組織學(xué)層次，便于在病理報告時識別腫瘤的體積、整塊標(biāo)本的周圍和深部切緣，并進行T1亞分期。無論是根據(jù)腫瘤是否浸潤黏膜肌層而定義的T1a/b/c亞分層或依靠腫瘤浸潤黏膜下組織深度而分類的T1m/e亞分層,都具有較高的臨床參考價值[28-31]。

3.3 術(shù)后管理和隨訪計劃的標(biāo)準(zhǔn)化傳統(tǒng)TURBT術(shù)后需要即刻膀胱灌注化療，必要時還需進行二次電切或膀胱內(nèi)卡介苗維持灌注治療。目前認為，接受ERBT與和傳統(tǒng)TURBT患者在術(shù)后管理和隨訪方面并無差異[24，27，32]。但有研究表明ERBT可實現(xiàn)腫瘤的完全切除，術(shù)后可能具有更低的腫瘤殘留率和分期低估率，是減少二次電切的有效手段[24，27]，但目前仍缺乏高質(zhì)量的臨床證據(jù)。此外，在改善患者預(yù)后方面，目前并未證實ERBT存在明顯優(yōu)勢[9，22-23]。而對于膀胱鏡復(fù)查，應(yīng)遵循歐洲泌尿外科學(xué)會指南等指南對傳統(tǒng)TURBT術(shù)后的建議，定期復(fù)查。如發(fā)現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)，應(yīng)詳細記錄腫瘤復(fù)發(fā)位置，以明確其與既往切除的原發(fā)灶的關(guān)系。

4 未來的挑戰(zhàn)

目前評估ERBT的安全性及有效性大多關(guān)注于其圍手術(shù)期指標(biāo)、手術(shù)并發(fā)癥及腫瘤預(yù)后，但所評估指標(biāo)并不全面。在圍手術(shù)期指標(biāo)方面，除了手術(shù)時間、閉孔神經(jīng)反射、膀胱沖洗時間、尿管留置時間、住院時間外，還需記錄ERBT成功率。手術(shù)的并發(fā)癥包括膀胱穿孔、膀胱出血、輸尿管口狹窄、尿道狹窄、尿路感染和電切綜合征，并發(fā)癥的嚴(yán)重程度可采用Clavien-Dindo分級系統(tǒng)[33]。而對于ERBT術(shù)后標(biāo)本的組織學(xué)評估，標(biāo)本是否存在逼尿肌、腫瘤外周及基底切緣的情況至關(guān)重要，但遺憾的是，目前很少有研究關(guān)注這些指標(biāo)。此外，對于需接受二次電切的患者，ERBT將幫助我們確定其是否可以減少甚至避免二次電切。然而對于ERBT術(shù)后腫瘤的長期隨訪研究較少，特別是術(shù)后5年等長期的復(fù)發(fā)率和進展率的數(shù)據(jù)。

盡管ERBT整塊切除優(yōu)勢受到越來越多的關(guān)注，特別是隨著針狀電極、海博刀及激光等設(shè)備的創(chuàng)新發(fā)展得到廣泛應(yīng)用，我們?nèi)载叫韪哔|(zhì)量的研究提供臨床證據(jù)和標(biāo)準(zhǔn)化技術(shù)規(guī)范。一方面，不同ERBT術(shù)式均存在一定的局限性，并不適用于所有膀胱腫瘤，選擇合適的患者和手術(shù)方式至關(guān)重要。另一方面，ERBT的學(xué)習(xí)曲線相對較長，仍需重視手術(shù)技術(shù)的標(biāo)準(zhǔn)化和規(guī)范性，特別是重視與病理科醫(yī)生的合作，才能真正發(fā)揮ERBT的優(yōu)勢，為NMIBC患者提供精準(zhǔn)化診療。