李玲亦

昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院，云南省昆明市 650031

2018年《全球癌癥統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)報(bào)告》中顯示乳腺癌在女性中發(fā)病率(24.2%)和死亡率(15%)最高的惡性腫瘤[1]。在中國(guó)女性發(fā)病首位為乳腺癌，每年發(fā)病約為30.4萬(wàn)，發(fā)病率約為45.29/10萬(wàn)，死亡率約為10.50/10萬(wàn)[2]。在近5年年期間(2012—2016)，乳腺癌發(fā)病率每年增加0.3%，很大程度上是由于局部分期和激素受體陽(yáng)性疾病的發(fā)病率上升所致[3]。目前，對(duì)于激素受體(HR)陽(yáng)性乳腺癌患者輔助治療決策可予以化療+內(nèi)分泌治療(Chemo-endecrine therapy,CET)或者內(nèi)分泌治療(Endcrine therapy,ET)，然而，在部分患者中，化療(Chemotherapy，CT)嚴(yán)重的副作用和對(duì)生活質(zhì)量的負(fù)面影響可能超過(guò)治療的獲益。如何對(duì)Luminal A型乳腺癌制定輔助治療決策以及考慮成本效益值得探討。

1 21基因檢測(cè)及復(fù)發(fā)評(píng)分概述

NCCN指南[4]、St.Galln專家共識(shí)[5]、ASCO指南均提出對(duì)HR陽(yáng)性、HER-2陰性早期乳腺癌的輔助治療決策進(jìn)行21基因檢測(cè)。21基因檢測(cè)(商品名 Oncotype DX)最初由Paki S等[6]提出，首先通過(guò)使用固定的石蠟包埋的腫瘤組織切片，運(yùn)用一種高通量，實(shí)時(shí)，逆轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈反應(yīng)(Reverse-tanscriptase-polymerase-chain-reaction, RT-PCR)方法來(lái)定量基因表達(dá)，其中16個(gè)癌癥基因包括增殖組：KI-67、STK15、Survivin、CCNB1(cylin B1)、MYBL2，HER-2組：GRB7、HER-2，侵襲組：MMP11(stromolysin 3)、CTSL2(cathepsin L2)，雌激素組：ER、PGR、BCL2、SCUBE2，其他組：GSTM1、CD68、BAG1，5個(gè)參考基因包括ACTB(β-actin)、GAPDH、RPLPO、GUS、TFRC。其中ER，GSTM1和BAG1是良好的預(yù)后基因，他們的高表達(dá)可導(dǎo)致低RS。相反，KI-67、HER-2、survivin和CD68是不良的預(yù)后基因，他們的高表達(dá)可能導(dǎo)致高RS。由上述基因通過(guò)相應(yīng)計(jì)算方式得出RS評(píng)分(0～100)，<18為低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，可單獨(dú)輔助內(nèi)分泌治療，18～30分為中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，可結(jié)合臨床病理等因素決定輔助治療放療，>30分為高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，可從輔助化療中獲益。

在TAILORx實(shí)驗(yàn)中復(fù)發(fā)評(píng)分分層范圍不同于最初定義的分層范圍，為使高風(fēng)險(xiǎn)組和隨機(jī)組的治療不足可能性最小，將RS評(píng)分(0～100)調(diào)整為：<11分為低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，11～25分為中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，>25分為高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)[7]。在一項(xiàng)前瞻性隨機(jī)實(shí)驗(yàn)中表明RS 11～25中，ET并不遜色于CET，表明輔助化療對(duì)中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)無(wú)獲益[8]。Luo M等[9]將2017版NCCN指南發(fā)布的第一個(gè)乳腺癌RS分層(≤17,18～30，≥31)視為舊標(biāo)準(zhǔn)，將2018版NCCN指南RS分層(≤10，11～25，≥25)視為新標(biāo)準(zhǔn)，認(rèn)為不同的臨界值影響NCCN指南提供的治療效果，并比較了新舊的RS臨界值對(duì)乳腺癌患者的治療獲益以及計(jì)算了NCCN指南和圣加侖國(guó)際專家共識(shí)的符合率。研究結(jié)果表明不同的RS臨界值對(duì)預(yù)測(cè)預(yù)后和指導(dǎo)治療具有重要的臨床意義。

2 RS評(píng)分與乳腺癌臨床病理關(guān)系研究現(xiàn)狀

2.1 RS評(píng)分與淋巴結(jié)狀態(tài)患者的研究分析

2.1.1 RS評(píng)分與淋巴結(jié)陰性(N0)患者的研究分析：許多生物學(xué)和臨床線索表明，并不是所有的患者都能從化療中獲得同等程度的好處。在NSABP(the National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project) B-14實(shí)驗(yàn)[6]及 NSABP B-20實(shí)驗(yàn)[10]兩項(xiàng)實(shí)驗(yàn)已驗(yàn)證RS對(duì)激素受體陽(yáng)性及淋巴結(jié)陰性患者具有預(yù)測(cè)預(yù)后價(jià)值及輔助治療療效。眾所周知，雌激素受體陽(yáng)性乳腺癌患者有長(zhǎng)期復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)，約50%的遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)發(fā)生在5年后，并持續(xù)復(fù)發(fā)到20年[11]。Salomon MS等[12]對(duì)CHS(Clalit Health Services)登記處涉及1 365名接受RS檢測(cè)的淋巴結(jié)陰性，雌激素受體陽(yáng)性，HER-2陰性的CHS患者進(jìn)行了探索性分析，該分析目的是使用TAILORx RS分層范圍來(lái)調(diào)查10年的遠(yuǎn)距離復(fù)發(fā)(Distent Recurrence,DR)乳腺癌特異死亡率(Breast Cancer Specific Mortality，BCSM)比率以及預(yù)測(cè)接受ET的患者的預(yù)后和輔助CT的獲益。分析結(jié)果RS 0～10、11～25和26～100組的10年Kaplan-Meier(KM)遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)率分別為2.6%[95%置信區(qū)間 (Confidence intervals,CI)，1.1%～6.2%]，6.1%(95%CI：4.4%～8.6%)和13.1%(95%CI：9.4%～18.3%)及10年KM BCSM分別為0.7%(95%CI：0.1%～5.1%)、2.2%(95%CI：1.3%～3.7%)和9.5%(95%CI：6.0%～14.9%)。除了不接受CT之外，一小部分患者(4%)由于各種原因沒(méi)有接受ET。因此，對(duì)95.5%的RS 0～10組和87.5%的RS 11～25組單獨(dú)接受ET的患者進(jìn)行了分析。結(jié)果顯示KM 10年遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)率在RS 0～10患者中為2.7%(95%CI：1.1%～6.5%)，在RS 11～25組患者中為5.7%(95%CI：3.9%～8.3%)。相應(yīng)的KM 10年BCSM發(fā)生率分別為0.8%(95%CI：0.1%～5.3%)和2.0%(95%CI：1.1%～3.7%)。對(duì)于RS 0～10組未接受輔助CT以及RS 26～100組僅約30%患者未接受輔助CT，因此未對(duì)此兩組進(jìn)行輔助CT的DR及BCSM分析。而對(duì)于RS 11～25組患者通過(guò)輔助CT的DR/BCSM分析顯示，輔助CT治療和未治療的患者10年DR/BCSM的KM估計(jì)值在統(tǒng)計(jì)學(xué)上無(wú)顯著差異(P=0.703和P=0.601)。其中子組RS 11～15、16～20、21～25分別觀察到9/273,13/344和16/236遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)事件。此分析為RS納入輔助治療決策中的第一個(gè)報(bào)告的10年數(shù)據(jù)結(jié)果，結(jié)果分析僅接受ET治療的RS 0～25患者的長(zhǎng)期臨床效果非常好。此項(xiàng)研究結(jié)果與最近所有使用類似截止值的研究結(jié)果非常一致，包括TAILORX、WSG-PlanB和NSABP B-20試驗(yàn)的分析。

2.1.2 RS評(píng)分與淋巴結(jié)陽(yáng)性(N1～3)患者的研究分析：RS最初于2004年投入商業(yè)使用并用來(lái)預(yù)測(cè)10年的ER陽(yáng)性，淋巴結(jié)陰性的早期乳腺癌(Early breast cancer,EBC)復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)和早期輔助化療的益處[7]。第一項(xiàng)關(guān)于淋巴結(jié)陽(yáng)性的研究是基于SWOG-8814的隨機(jī)臨床試驗(yàn)，表明輔助治療包括化療和他莫昔芬與單用他莫昔芬治療激素受體陽(yáng)性、淋巴結(jié)陽(yáng)性乳腺癌相比，化療+他莫昔芬有更長(zhǎng)的生存期[13]。Jasem J等[14]設(shè)計(jì)了第一項(xiàng)使用國(guó)家癌癥數(shù)據(jù)庫(kù)分析EBC伴有1～3個(gè)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽(yáng)性的RS測(cè)定的使用模式，治療意義和差異分析的研究，此項(xiàng)研究還評(píng)估了在RxPONDER試驗(yàn)設(shè)計(jì)結(jié)果發(fā)布之前對(duì)臨床醫(yī)生有關(guān)化療建議的影響。多變量logistic回歸分析用于計(jì)算調(diào)整后的優(yōu)勢(shì)比(Adjusted odds ratios，AORs)，將RS測(cè)定結(jié)果分為低(<18)，中(18～30)和高風(fēng)險(xiǎn)(>30)。為了進(jìn)一步評(píng)估RxPONDER試驗(yàn)提出的25的臨界點(diǎn)對(duì)化學(xué)療法決策的影響， RS 18～30進(jìn)一步分為18～25和26～30。研究總共80 405例患者具有已知RS檢測(cè)狀態(tài)的淋巴結(jié)陽(yáng)性乳腺癌病例中，pT1，pT2，pN1(涉及1～3個(gè)淋巴結(jié))，HR陽(yáng)性和HER2陰性的患者有10 434例(78.5%)。結(jié)果顯示，在中、高復(fù)發(fā)評(píng)分組推薦化療的調(diào)整率最高，AOR分別為4.51(95%CI：4.51%～5.01)和19.79(95%CI： 15.39%～92.94)。根據(jù)RxPONDER試驗(yàn)提出的分類對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析時(shí)，RS >25的化療AOR為9.13(95%CI：7.72%～10.80)。進(jìn)一步將中間組分為18～25和26～30組，發(fā)現(xiàn)AOR為3.70(95% CI：3.31%～4.15)和10.81(95%CI：8.68%～13.47)。在2 281例RS值為18～25的患者中，1 169例(51.2%)被推薦進(jìn)行化療，而570例RS值為26～ 30的患者中有423例(74.2%)被推薦進(jìn)行化療。 RS 18～25的患者與RS 26～30的患者相比，推薦化療概率明顯較低(AOR：3.01；95% CI：2.43%～3.75)，無(wú)論腫瘤大小和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目，幾乎一半RS為18～25的患者不推薦化療。研究表明在淋巴結(jié)陽(yáng)性的EBC中，RS檢測(cè)是推薦化療的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。中(18～30)和高(>30)分?jǐn)?shù)的AOR分別為4和19。該測(cè)試的采用與臨床醫(yī)生減少化療建議的趨勢(shì)有關(guān)。但是，當(dāng)根據(jù)RxPONDER臨界值25劃分中間組時(shí)，得分為18～25與接受化療推薦的人相比，得分為26～30要低得多(AOR：0.3)。在兩個(gè)中間組之間觀察到的化學(xué)治療建議差異與年齡、種族、合并癥、保險(xiǎn)狀況、設(shè)施類型、腫瘤大小和涉及的淋巴結(jié)數(shù)目等因素?zé)o關(guān)。對(duì)于1～3個(gè)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的EBC的患者使用RS會(huì)影響臨床醫(yī)生做出輔助化療建議的決定。根據(jù)種族、保險(xiǎn)狀況和設(shè)施類型，在使用檢測(cè)方法和化療建議方面存在顯著差異。盡管缺乏前瞻性數(shù)據(jù)，但已經(jīng)過(guò)RS分析的腫瘤學(xué)家似乎已經(jīng)建議采用更多基于RS結(jié)果代表的腫瘤生物學(xué)而非腫瘤分期或標(biāo)準(zhǔn)病理學(xué)評(píng)估的化療方法。

2.1.3 RS評(píng)分與淋巴結(jié)陽(yáng)性(≥N4)患者的研究分析：為了評(píng)估RS對(duì)乳腺癌患者化療決策和生存結(jié)果的影響>4個(gè)陽(yáng)性淋巴結(jié)。Zhang QH等[15]分析了21基因RS值與生存結(jié)果、化療決策和化療效益之間的關(guān)系。該研究分析涉及ER陽(yáng)性、淋巴結(jié)>4枚轉(zhuǎn)移的410例患者，其中RS低(<18)、中(18～30)、高(≥31)復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)組分別為191例(46.6%)、164例(40.0%)、55例(13.4%)。低、中、高危RS組共59.0%、68.0%、78.0%患者接受了化療，結(jié)果表明RS是乳腺癌特異性生存(Breast cancer specific survival，BCSS)和總生存(Overall survival，OS)的獨(dú)立指標(biāo)。低、中、高危RS組患者的5年BCSS分別為92.7%、88.3%和70.7% (P<0.001)， 5年OS分別為92.1%、80.6%和66.6% (P<0.001)。21個(gè)基因的RS檢測(cè)結(jié)果與化療方案密切相關(guān)。RS是≥4個(gè)陽(yáng)性淋巴結(jié)的乳腺癌患者接受化療和生存結(jié)果的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。

2.2 RS評(píng)分與不同Luminal型乳腺癌的研究分析 2013 St.Gallen專家共識(shí)將ER陽(yáng)性，PR≥20%，HER-2陰性和KI-67<14%定義為L(zhǎng)uminal A型。Luminal B型乳腺癌可分為兩類：Luminal B樣(HER-2陰性)和Luminal B樣(HER-2陽(yáng)性)[16]。Wang W等[17]對(duì)此對(duì)于具有高RS的Luminal A型或低RS的Luminal B型乳腺癌輔助化療決策的影響進(jìn)行了一項(xiàng)對(duì)共772例接受21基因檢測(cè)的HR陽(yáng)性/HER-2陰性的乳腺癌患者的回顧性分析研究。在這些患者中，總共254例(32.90%)被歸類為L(zhǎng)uminal A類亞型，而518例(67.10%)被歸類為L(zhǎng)uminal B類亞型。結(jié)果表明，對(duì)于年齡較小，腫瘤體積較大，淋巴結(jié)累及，分級(jí)較高，管腔B樣亞型和RS較高的患者強(qiáng)烈建議化療。在所有患者中，高RS被認(rèn)為是推薦化療最重要的影響因素。對(duì)于具有高RS的Luminal A型或低RS的Luminal B型患者，21基因RS是推薦化療最重要的獨(dú)立因素。總之Luminal亞型和21基因RS與HR陽(yáng)性/HER-2陰性患者的化療推薦相關(guān)。但對(duì)于管腔亞型和21基因RS風(fēng)險(xiǎn)有不一致患者，21基因RS評(píng)分是影響化療決定的最重要因素需進(jìn)一步的臨床評(píng)估。

3 21基因檢測(cè)與成本效益的研究分析

在臨床實(shí)踐中，基因表達(dá)譜分析法和下一代測(cè)序法的使用正在增加，評(píng)估成本與獲益之間的關(guān)系非常重要。一般來(lái)說(shuō)，21-GA優(yōu)于傳統(tǒng)的臨床病理信息[18]。目前，由于21基因檢測(cè)在臨床實(shí)用性和成本效益的證據(jù)不足，其常規(guī)使用仍存在爭(zhēng)議。Kunst NR等[19]利用信息價(jià)值方法，結(jié)果表明目前的證據(jù)有力地支持在中高風(fēng)險(xiǎn)女性中使用21基因檢測(cè)。對(duì)于低風(fēng)險(xiǎn)女性成本—效益研究結(jié)果尚不明確，進(jìn)一步的研究應(yīng)集中在低風(fēng)險(xiǎn)女性上。對(duì)于低風(fēng)險(xiǎn)人群降低建議研究的21基因檢測(cè)的使用不確定性具有很高的價(jià)值。具有低風(fēng)險(xiǎn)早期乳腺癌的女性在21-基因檢測(cè)預(yù)測(cè)值的RCT方面具有最大的潛力，可以有效降低21基因檢測(cè)使用前后的治療決策不確定性。

4 展望

在“精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)”時(shí)代下的個(gè)體化治療要避免過(guò)度治療或者治療不足，21基因檢測(cè)為腫瘤學(xué)家在臨床病理學(xué)的基礎(chǔ)上提供又一重要指導(dǎo)引用作用。在我國(guó)關(guān)于21基因檢測(cè)的研究相關(guān)甚少，與國(guó)際上相關(guān)研究結(jié)論是否相似需要時(shí)間及更多、更大的數(shù)據(jù)研究才能得出結(jié)論。并且21基因檢測(cè)在我國(guó)尚未納入醫(yī)保范圍，對(duì)于Luminal A型乳腺癌經(jīng)濟(jì)情況較差的患者尚不能承擔(dān)相應(yīng)的費(fèi)用，在我國(guó)需要更多對(duì)21基因檢測(cè)的成本效益相關(guān)的研究。不可否認(rèn)，在個(gè)體精準(zhǔn)醫(yī)療時(shí)代下21基因檢測(cè)有望成為L(zhǎng)uminal A型乳腺癌患者的常規(guī)檢測(cè)，從而能提高部分患者的生活質(zhì)量。