胡永進(jìn)，杜學(xué)明，吳春娃，田沖，魏劍輝，王宇鵬，馮煒紅（北辰醫(yī)院腫瘤科，天津300400）

胃癌是消化系統(tǒng)常見惡性腫瘤，在40歲以上人群中發(fā)病率較高，嚴(yán)重威脅患者生命健康［1］。手術(shù)治療是臨床根治胃癌的唯一可能辦法，據(jù)相關(guān)數(shù)據(jù)顯示，早期胃癌患者術(shù)后5年生存率高達(dá)90%上，但中晚期由于癌細(xì)胞擴(kuò)散和轉(zhuǎn)移，手術(shù)治療效果并不理想，采取綜合治療后5年生存率仍低于30%［2］。近年來，隨著腫瘤生物學(xué)的發(fā)展進(jìn)步，已有多種靶向藥物被應(yīng)用于治療胃癌，如曲妥珠單抗可應(yīng)用于人表皮生長因子受體2（HER-2）過度表達(dá)者，甲磺酸阿帕替尼可作為血管內(nèi)皮生長因子受體2（VEGFR-2）的抑制劑。本文綜合近年來文獻(xiàn)對(duì)胃癌靶向治療的研究進(jìn)展做一綜述，以期為臨床治療胃癌提供參考。

1 表皮生長因子受體（EGFR）

研究表明，表皮生長因子作為人體組織細(xì)胞膜上的多功能糖蛋白在胃癌中陽性率可高達(dá)40%以上，是引起胃癌患者不良預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，可能會(huì)引起胃癌DNA合成和增殖，使胃癌進(jìn)一步擴(kuò)散發(fā)展，因此，抑制表皮生長因子受體過度表達(dá)，可在一定程度上防止胃癌［3］。

1.1 帕尼單抗 帕尼單抗是第一個(gè)完全人源化單克隆抗體，能靶向作用于EGFR，是臨床治療結(jié)直腸癌的常用藥物。劉歡等［4］對(duì)80例結(jié)直腸癌老年患者進(jìn)行隨機(jī)分組，對(duì)照組給予改良化療方案（mFOLFOX6），試驗(yàn)組在此基礎(chǔ)上聯(lián)合帕尼單抗治療，治療14周后，試驗(yàn)組治療有效率明顯高于對(duì)照組（67.50%VS 45.00%，P<0.05），兩組均出現(xiàn)不同程度不良反應(yīng)，但發(fā)生率比較無明顯差異（P>0.05），表明帕尼單抗治療老年結(jié)直腸癌療效顯著。研究顯示［5］，帕尼單抗對(duì)于表皮生長因子的抑制作用較好，且安全性較高，在胃腺癌、食管癌等中應(yīng)用后，能顯著降低OS和PES。

1.2 西妥昔單抗 西妥昔單抗是一種人鼠嵌合型單克隆抗體，能與胃癌細(xì)胞表面EGFR特異性結(jié)合并對(duì)絡(luò)氨酸激酶產(chǎn)生抑制作用，使細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑受阻，抑制癌細(xì)胞增殖并誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡。卓恩挺等［6］對(duì)于胃癌所致惡性腹水患者在應(yīng)用鉑類藥物治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合西妥昔單抗治療，結(jié)果顯示，治療2周后鉑類藥物聯(lián)合西妥昔單抗治療組較僅用鉑類藥物治療組疾病控制率明顯更高（82.00% VS 64.0%），癌胚抗原、血管內(nèi)皮生長因子水平均更低，患者生活質(zhì)量評(píng)分改善情況明顯更好（P<0.05），兩組均出現(xiàn)白細(xì)胞降低、發(fā)熱、胃腸道反應(yīng)等不良反應(yīng)，但聯(lián)合組不良反應(yīng)發(fā)生率更低（P=0.03）。表明西妥昔單抗能有效降低胃癌標(biāo)志物的表達(dá)，對(duì)胃癌進(jìn)展產(chǎn)生抑制作用，且安全性較高。

1.3 尼妥珠單抗 尼妥珠單抗是一種治療惡性腫瘤的功能性單抗藥物，能將EGFR作為靶點(diǎn)發(fā)揮作用。李路路等［7］對(duì)67例老年局部晚期食管癌患者進(jìn)行隨機(jī)分組，對(duì)照組給予適型調(diào)強(qiáng)放射治療，試驗(yàn)組聯(lián)合尼妥珠單抗治療，結(jié)果顯示，相較于對(duì)照組，試驗(yàn)組近期有效率明顯更高（85.20% VS 63.60%），疾病控制率明顯更高（97.10% VS 81.80%，P<0.05），且不會(huì)增加不良反應(yīng)，表明尼妥珠單抗能有效改善胃癌患者生存情況。

2 抗人表皮生長因子受體2(HER-2)

HER-2是20世紀(jì)80年代發(fā)現(xiàn)的目前為止研究較為透徹的乳腺癌基因之一，是進(jìn)行腫瘤靶向藥物治療的重要靶點(diǎn)和臨床治療監(jiān)測(cè)的預(yù)后指標(biāo)［8］。相關(guān)數(shù)據(jù)顯示，10%以上的胃癌患者中存在HER-2的擴(kuò)增和高度表達(dá)，但不是引起胃癌患者不良預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［9］。

2.1 曲妥珠單抗 曲妥珠單抗是一種抗HER-2的單克隆抗體，可附著在患者HER-2上阻斷HER-2與人體表皮生長因子結(jié)合，進(jìn)而阻斷癌細(xì)胞生長。黃璠等［10］將80例陽性胃癌患者進(jìn)行隨機(jī)分組，兩組均給予順鉑+卡培他濱化療，觀察組在此基礎(chǔ)上聯(lián)合曲妥珠單抗治療，結(jié)果顯示，治療6個(gè)周期（21d為1個(gè)周期）后，相較于對(duì)照組，觀察組治療總有效率更高（32.50% VS 55.00%），單核細(xì)胞趨化因子（MCP-1）、血清癌胚抗原（CEA）水平更低（P<0.05）。表明曲妥珠單抗抗癌效果較好，可有效改善臨床療效，且不會(huì)增加不良反應(yīng)，安全性較高。Urabe等［11］進(jìn)行的研究也表明，給予HER-2陽性胃癌晚期患者以曲妥珠單抗為基礎(chǔ)的化療治療手段能有效延長患者無進(jìn)展生存率和總生存期。

2.2 拉帕替尼 拉帕替尼是一種化學(xué)品，作為一種常用抗腫瘤藥物，臨床上常聯(lián)合卡培濱治療ErbB-2過度表達(dá)［12］。燕飛虎等［13］對(duì)64例晚期胃癌患者進(jìn)行隨機(jī)=分為紫杉醇治療組和聯(lián)合拉帕提尼組，結(jié)果顯示，聯(lián)合治療組與紫杉醇單獨(dú)治療組相比有效率（53.13%、84.38%）均顯著更高（21.88%、59.38%），外周血中FGF、FGFR水平明顯更低，IgA、IgM明顯更高（P<0.05），表明拉帕替尼能有效改善胃癌患者免疫功能并顯著降低惡性分子，提高臨床治療效果。

2.3 T-DM1 T-DM1是曲妥珠-美坦新共軛復(fù)合物，作為一種新型藥物可將曲妥珠單抗與微觀抑制劑DM1相互耦連，有效減少單獨(dú)使用曲妥珠單抗時(shí)的不良反應(yīng)。薛鴻等［14］對(duì)HER-2陽性晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者應(yīng)用T-DM1治療，結(jié)果顯示，與傳統(tǒng)治療相比，T-DM1治療不會(huì)明顯改善完全緩解率和部分緩解率（P>0.05），但能使3級(jí)以上不良反應(yīng)明顯減少。

3 人血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）

VEGF對(duì)于血管內(nèi)皮細(xì)胞具有特異性作用，可誘導(dǎo)血管生長并直接參與腫瘤血管形成過程，與胃癌患者不良預(yù)后和復(fù)發(fā)有關(guān)［15］。

3.1 雷莫蘆單抗 雷莫蘆單抗作為新型人源化單克隆抗體，能靶向作用于VEGFR-2，有效改善一線治療后進(jìn)展轉(zhuǎn)移性胃癌患者生存率。穆毅等［16］對(duì)122胃癌晚期患者進(jìn)行隨機(jī)分組并分別給予調(diào)強(qiáng)放療和聯(lián)合雷莫蘆單抗治療，結(jié)果顯示：聯(lián)合治療組客觀緩解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、中位無進(jìn)展生存時(shí)間（PFS）和中位總生存時(shí)間（OS）均明顯優(yōu)于單獨(dú)治療組，表明雷莫蘆單抗可有效延長患者生存期。

3.2 貝伐珠單抗 貝伐珠單抗是一種人源化單克隆抗體，能對(duì)VEGF產(chǎn)生抑制作用，臨床常用于治療各類轉(zhuǎn)移性癌癥。許震等［17］對(duì)90例中晚期胃癌患者進(jìn)行隨機(jī)分組，兩組均給予紫杉醇脂質(zhì)體+替吉奧治療，觀察組聯(lián)合貝伐珠單抗治療，結(jié)果顯示：觀察組血清糖類抗原724（CA724）、CA199較對(duì)照組更低，CD4+、CD4+/CD8+水平更高，觀察組臨床治療有效率明顯更高（88.89%VS68.89%，P<0.05），兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較無明顯差異（P>0.05）。表明給予中晚期胃癌患者貝伐珠單抗治療能有效控制胃癌，臨床療效確切。

4 其他機(jī)制

隨著對(duì)腫瘤細(xì)胞研究的不斷深入，胃癌靶向治療藥物種類不斷增多，包括細(xì)胞凋亡促進(jìn)劑、細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶、胰島素樣活性因子、基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP）抑制劑等。

5 結(jié)論

近年來，對(duì)于胃癌靶向藥物治療 的研究越來越多，化療聯(lián)合靶向藥物治療胃癌在臨床中逐漸得到廣泛應(yīng)用并成功實(shí)踐。但目前仍處于起步階段，主要是因?yàn)槲赴┑陌l(fā)生和發(fā)展機(jī)制受多種因素影響且較為復(fù)雜，單一靶點(diǎn)治療療效有限；胃癌發(fā)生的不同階段可能涉及不同分子機(jī)制［18］。因此在未來的研究中應(yīng)注重將化療與靶向藥物治療結(jié)合起來，進(jìn)一步提高患者總生存期并改善其生活質(zhì)量。