孟涵燕綜述 吳明遠(yuǎn)審校

浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院新生兒科（浙江杭州 310006）

宮外生長受限（extrauterine growth retardation，EUGR）是早產(chǎn)兒中常見且嚴(yán)重的臨床問題。相比于足月兒，早產(chǎn)兒組織器官發(fā)育不成熟，易合并各種早產(chǎn)相關(guān)疾病，常存在營養(yǎng)供應(yīng)不足或攝入障礙等問題，易發(fā)生EUGR[1-2]。EUGR不但影響患兒近期生長發(fā)育和疾病轉(zhuǎn)歸，還會(huì)對(duì)機(jī)體及各器官功能產(chǎn)生長期乃至終生的影響[3]。臨床研究表明，EUGR 主要由早產(chǎn)兒生后早期蛋白質(zhì)和能量供應(yīng)不足所致，如何提供足量的營養(yǎng)促進(jìn)早產(chǎn)兒適度生長，既保證良好的體格和神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育，又避免過快生長，降低遠(yuǎn)期代謝性綜合征發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，仍然面臨重大挑戰(zhàn)。

1 早產(chǎn)兒宮外生長評(píng)估及理想生長模式

臨床上有多種方法評(píng)估早產(chǎn)兒的宮外生長，如計(jì)算生長速度、繪制生長曲線等，其中最常用的是計(jì)算生長速度，但計(jì)算方法缺乏統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。2013 年Fenton等[4]對(duì)1 543 項(xiàng)研究進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)，其中373 項(xiàng)計(jì)算早產(chǎn)兒的生長速度（計(jì)算體質(zhì)量、頭圍、身長的增長速度分別占95%、51%和48%）。計(jì)算體質(zhì)量增長速度最常見的方法是計(jì)算g·kg-1·d-1（占40%），其次是g/d（占32%），另有29%計(jì)算體質(zhì)量相對(duì)于宮內(nèi)或?qū)m外生長曲線的Z 評(píng)分變化。但有研究指出，早產(chǎn)兒體質(zhì)量增加并不能作為營養(yǎng)狀況良好的最佳衡量指標(biāo)，因其忽略了身體本身的組成以及細(xì)胞、組織和器官的發(fā)育和功能[5]。

用于評(píng)估早產(chǎn)兒生長速度的生長曲線種類繁多，如Fenton 生長曲線、個(gè)性化胎兒生長標(biāo)準(zhǔn)、Intergrowth-21st生長曲線、2015中國新生兒協(xié)作網(wǎng)新生兒生長曲線等，但是無論哪種生長曲線，均為基于基礎(chǔ)人群的參考值而非生長標(biāo)準(zhǔn)。由于不同生長曲線制定所采用的基礎(chǔ)人群不同，同一百分位代表的意義也不盡一致，缺乏可比性。不同國家或地區(qū)的新生兒生長曲線標(biāo)準(zhǔn)存在差異，這種差異是由于人種不同所致還是研究本身的誤差所致尚不清楚，不同國家或地區(qū)應(yīng)采用各自標(biāo)準(zhǔn)還是統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)仍存在爭議。

早產(chǎn)兒理想的生長模式是可以充分發(fā)揮其生長潛力，包括體格（如體質(zhì)量、身長、頭圍等）勻稱生長、血液及生化指標(biāo)正常、近遠(yuǎn)期功能發(fā)育良好等[6]。美國兒科學(xué)會(huì)（American Academy of Pediatrics，AAP）指出，早產(chǎn)兒的目標(biāo)生長速度應(yīng)該接近于同胎齡健康胎兒在宮內(nèi)的生長速度，并達(dá)到相似的身體成分和功能狀態(tài)[7]。然而，目前沒有足夠可靠的數(shù)據(jù)來準(zhǔn)確計(jì)算胎兒在整個(gè)妊娠期的生長速度，宮內(nèi)胎兒的身體成分和功能狀態(tài)也難以得到準(zhǔn)確的評(píng)估，且早產(chǎn)兒受到父母遺傳基因、宮內(nèi)外環(huán)境變化（如營養(yǎng)供給方式、生理性體質(zhì)量下降等）的影響，能否將群體的宮內(nèi)生長模式作為每個(gè)早產(chǎn)兒個(gè)體的理想生長目標(biāo)尚有待研究。

2 EUGR的定義

嚴(yán)格而言，自出生之日起，排除生理性體質(zhì)量下降因素后的體質(zhì)量百分位數(shù)的異常降低都應(yīng)考慮一定程度的EUGR。不同研究對(duì)EUGR 的定義不統(tǒng)一，主要體現(xiàn)在評(píng)價(jià)時(shí)間、評(píng)價(jià)項(xiàng)目以及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)的不同。評(píng)價(jià)時(shí)間通常選擇出院時(shí)，但也有研究選擇生后28天、校正胎齡36周、校正胎齡40周或出院后3天[8]。評(píng)價(jià)項(xiàng)目主要為體質(zhì)量，但頭圍和身長通常也被納入考慮范圍。評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)多采用生長參數(shù)低于同胎齡同性別胎兒正常生長曲線的第10百分位（P10），若低于P3則為嚴(yán)重生長受限[9]。由于目前有多種生長曲線標(biāo)準(zhǔn)，采用不同的標(biāo)準(zhǔn)也會(huì)影響EUGR的診斷[10]。近年來越來越多的研究推薦采用Z評(píng)分來評(píng)價(jià)早產(chǎn)兒宮外生長狀況，其意義和百分位數(shù)法相似，通常將Z評(píng)分<-1.28定義為小于胎齡或EUGR[11-12]。這種方法的優(yōu)點(diǎn)是更有助于動(dòng)態(tài)觀察，也方便不同樣本間的分析比較。

上述EUGR 的定義簡單、統(tǒng)計(jì)方便，但由于早產(chǎn)兒出生時(shí)生長參數(shù)分布范圍大，武斷地采用某一時(shí)點(diǎn)的生長參數(shù)百分位數(shù)

3 EUGR的高危因素

大量研究表明，出生胎齡小、出生體質(zhì)量低、宮內(nèi)生長受限、住院時(shí)間長、喂養(yǎng)不耐受、感染、早產(chǎn)相關(guān)并發(fā)癥等均是導(dǎo)致EUGR的高危因素，而其中低胎齡和低體質(zhì)量是最重要的影響因素[13]。出生體質(zhì)量越低、胎齡越小的早產(chǎn)兒，其發(fā)育越不成熟，營養(yǎng)儲(chǔ)備越不足，且常因合并早產(chǎn)相關(guān)疾病而限制營養(yǎng)攝入，易出現(xiàn)代謝負(fù)平衡狀態(tài)[9]。有研究測定64 例胎齡<32周早產(chǎn)兒在生后第1、7、14、28天時(shí)的24小時(shí)尿液尿素氮水平并計(jì)算其氮平衡狀態(tài)，發(fā)現(xiàn)所有早產(chǎn)兒在住院期間均處于負(fù)氮平衡狀態(tài)，而EUGR患兒負(fù)氮平衡更為嚴(yán)重[5]。

宮內(nèi)生長受限已被證實(shí)是EUGR 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。小于胎齡兒在出生時(shí)即存在生長受限，出生后還會(huì)經(jīng)歷生理性體質(zhì)量下降過程，若同時(shí)合并營養(yǎng)攝入不足，無疑將加劇EUGR的程度。另外，若按g/(kg·d)計(jì)算體質(zhì)量增長速度，體質(zhì)量越小者增速要求越高，對(duì)于小于胎齡兒，即使體質(zhì)量增長速度達(dá)到公認(rèn)的推薦要求，仍有可能發(fā)生或者加劇EUGR[14]。

膽汁淤積癥也是引起EUGR的重要原因。在早產(chǎn)兒中，膽汁淤積最常見的原因是早產(chǎn)合并感染、長時(shí)間禁食及腸外營養(yǎng)使用。膽汁淤積一方面影響肝細(xì)胞代謝，使各種生長因子合成分泌減少，影響生長發(fā)育；另一方面也可直接影響營養(yǎng)物質(zhì)的消化吸收和代謝，造成EUGR[15]。EUGR 患兒消化功能減弱，靜脈營養(yǎng)使用時(shí)間延長，反過來又可能加重膽汁淤積，形成惡性循環(huán)。再者，與膽汁淤積發(fā)生發(fā)展相關(guān)的感染和損傷會(huì)大大增加早產(chǎn)兒的耗能，可能增加其發(fā)生呼吸暫停、代謝性酸中毒等的風(fēng)險(xiǎn)，從而影響生長發(fā)育[8]。

引起EUGR的高危因素多種多樣，這更要求每一位新生兒科醫(yī)師具體問題具體分析，根據(jù)每個(gè)患兒的目標(biāo)營養(yǎng)需求，通過腸內(nèi)和腸外營養(yǎng)的協(xié)調(diào)，不但滿足其每日的營養(yǎng)需求，還要逐步補(bǔ)充累積的營養(yǎng)缺失，將EUGR的程度降到最小。

4 EUGR的不良后果

4.1 EUGR與心血管疾病

出生后早期是決定人體器官功能和長期代謝狀態(tài)的關(guān)鍵發(fā)育時(shí)期，成年期心血管疾病可能起源于發(fā)育關(guān)鍵期的不良事件，如EUGR[16-17]。有EUGR 史的青春期前兒童的收縮壓和舒張壓均有升高，這說明EUGR與遠(yuǎn)期心血管疾病有高度相關(guān)性[18]。研究發(fā)現(xiàn)，EUGR 可能通過組蛋白修飾和DNA 甲基化等表觀遺傳機(jī)制調(diào)控各種生長關(guān)鍵因子、血管張力調(diào)節(jié)因子等的表達(dá)，進(jìn)而導(dǎo)致器官結(jié)構(gòu)和功能發(fā)生可持續(xù)的適應(yīng)性變化，最終導(dǎo)致心血管疾病發(fā)生[19]，但其具體機(jī)制尚不十分清楚，需進(jìn)一步研究來闡明。

4.2 追趕性生長與代謝性疾病

適當(dāng)?shù)淖汾s性生長有助于EUGR患兒回歸正常生長軌跡，但過快的生長可能會(huì)造成脂肪堆積、胰島素抵抗、2型糖尿病等遠(yuǎn)期代謝性疾病的發(fā)生[17]。早產(chǎn)兒出生后體質(zhì)量增長過快可導(dǎo)致其青春期時(shí)身體成分及代謝指標(biāo)異常，如更高的脂肪含量、更高的空腹胰島素水平、更低的胰島素敏感性等[20]。研究發(fā)現(xiàn)，追趕性生長可能與表觀遺傳修飾調(diào)控基因表達(dá)有關(guān)，DNA高甲基化通過增加胰島素樣生長因子-2（insulin-like growth factor-2，IGF-2）的表達(dá)來促進(jìn)追趕性生長，并導(dǎo)致代謝環(huán)境的改變[9]。超重或肥胖兒童的IGF-2 DNA 甲基化程度明顯高于正常體質(zhì)量兒童，且EUGR早產(chǎn)兒DNA甲基化水平明顯升高[21]。目前多數(shù)學(xué)者認(rèn)為，防止EUGR將有效避免追趕性生長，從而防止相關(guān)代謝性疾病的發(fā)生。因此，正確認(rèn)識(shí)追趕性生長的利弊，對(duì)指導(dǎo)不同生長類型新生兒的喂養(yǎng)策略具有重要意義。

4.3 EUGR與長期生長發(fā)育缺陷

發(fā)育關(guān)鍵時(shí)期的營養(yǎng)失衡和生長受限對(duì)早產(chǎn)兒長期發(fā)育有不利影響，可能減少骨質(zhì)蓄積，增加未來發(fā)生骨質(zhì)疏松的風(fēng)險(xiǎn)[22]。EUGR 患兒的骨密度和骨礦物質(zhì)含量均低于非EUGR患兒[23]，EUGR可能是導(dǎo)致6 歲左右兒童身材矮小和瘦弱的重要因素[24]。因此，出生后適當(dāng)?shù)纳L和營養(yǎng)管理對(duì)未來生長發(fā)育十分重要，通過加強(qiáng)早產(chǎn)兒生后早期營養(yǎng)管理以避免EUGR，或許可以在一定程度上增強(qiáng)骨礦物質(zhì)聚集，對(duì)骨礦化產(chǎn)生最有益和持久的影響。

4.4 EUGR與腸道菌群失調(diào)

研究發(fā)現(xiàn)，EUGR和非EUGR患兒在腸道菌群分布和種類上存在明顯差異，這表明腸道菌群和EUGR之間可能存在著某種聯(lián)系，但尚不清楚這種微生物差異與EUGR之間的因果關(guān)系[25-26]。已有研究表明，新生兒初期腸道菌群失調(diào)可能會(huì)通過影響各種抗原的識(shí)別而影響免疫系統(tǒng)的發(fā)育，引起新生兒自身免疫性疾病和過敏性疾病[27]。然而，導(dǎo)致EUGR患兒腸道菌群變化的原因尚不清楚，對(duì)于腸道菌群組成與早產(chǎn)兒宮外生長之間的關(guān)系仍知之甚少，可能是由于不同喂養(yǎng)方式或住院期間使用抗生素所致，也可能是由于EUGR 患兒自身免疫功能低下或代謝功能降低所致。此外，EUGR 患兒住院時(shí)間較長，可能會(huì)受到重癥監(jiān)護(hù)病房的環(huán)境、早產(chǎn)兒營養(yǎng)管理及護(hù)理模式的影響，形成獨(dú)特的新生兒重癥監(jiān)護(hù)病房菌群[28]。因此，更好地了解腸道菌群與EUGR之間的關(guān)系對(duì)改善早產(chǎn)兒健康具有重要意義。

綜上，盡管目前早期積極營養(yǎng)在一定程度上降低了EUGR的發(fā)生率，但臨床上仍存在很多關(guān)于EUGR的懸而未決的問題和爭議，如EUGR的統(tǒng)一診斷標(biāo)準(zhǔn)、早產(chǎn)兒的理想生長模式、評(píng)估宮外生長的最佳方法以及支持早產(chǎn)兒宮外生長的最佳方式等。適度的追趕性生長可以有效改善早產(chǎn)兒生長發(fā)育，緩解EUGR程度。早期積極營養(yǎng)需要全面考慮胎齡、出生體質(zhì)量、早產(chǎn)相關(guān)并發(fā)癥、喂養(yǎng)耐受等的綜合影響，既要滿足正常生長和追趕性生長兩方面的需求，又要避免過度喂養(yǎng)，以免造成過快的生長及遠(yuǎn)期代謝綜合征的發(fā)生。因此，對(duì)EUGR更深入的研究有助于提高早產(chǎn)兒管理水平，進(jìn)一步降低早產(chǎn)兒EUGR 的發(fā)生率，改善早產(chǎn)兒的遠(yuǎn)期預(yù)后。