王 鼎 賈龍?jiān)? 姜 波 辛世杰

1 中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院血管外科， 遼寧 沈陽(yáng) 110001

2 遼寧省動(dòng)脈瘤疾病病因與防治研究重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，遼寧 沈陽(yáng) 110001

腹主動(dòng)脈瘤（abdominal aortic aneurysm，AAA）是指腹主動(dòng)脈局部出現(xiàn)不可逆性的病理性擴(kuò)張，其擴(kuò)張程度超過(guò)正常管徑的50%或腹主動(dòng)脈直徑≥3 cm。根據(jù)病因，AAA可分為先天性AAA、感染性AAA、炎性AAA和動(dòng)脈粥樣硬化性AAA。自2000年起，在發(fā)達(dá)國(guó)家，AAA的總患病率為3.9%~7.7%，近年來(lái)，其下降至1%~2%；然而，在發(fā)展中國(guó)家，AAA的總患病率逐年增加[2]。超聲篩查數(shù)據(jù)顯示遼寧省AAA的患病率為0.9%，且患病率隨著年齡的增長(zhǎng)而明顯升高，中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院血管外科住院的動(dòng)脈瘤患者數(shù)據(jù)也證實(shí)了AAA的患病率與年齡具有密切的關(guān)系，且臨床數(shù)據(jù)顯示絕大多數(shù)動(dòng)脈瘤為動(dòng)脈粥樣硬化性動(dòng)脈瘤[1-2]。然而，目前尚不完全清楚動(dòng)脈粥樣硬化、衰老與AAA的發(fā)生之間是如何發(fā)揮調(diào)控作用的，對(duì)這些問(wèn)題的解答將有助于對(duì)AAA的預(yù)防和治療。

1 血管退行性變與AAA

由于AAA和動(dòng)脈粥樣硬化均主要發(fā)生于老年人群，兩者常并存，因此，人們一直認(rèn)為AAA是動(dòng)脈粥樣硬化演變的結(jié)果，并常描述為動(dòng)脈粥樣硬化性AAA。動(dòng)脈粥樣硬化仍是AAA最常見(jiàn)、最重要的原因[3]。同時(shí)，75%的AAA患者伴有血栓形成，開放手術(shù)同樣發(fā)現(xiàn)多數(shù)AAA伴有血栓形成，但有些并非實(shí)質(zhì)性血栓，更像是膠原樣物質(zhì)，表明動(dòng)脈粥樣硬化和血栓形成與AAA的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)[4]。由于缺乏滋養(yǎng)血管，人腹主動(dòng)脈壁的營(yíng)養(yǎng)供應(yīng)主要來(lái)源于管腔內(nèi)血液的流動(dòng)，而動(dòng)脈硬化斑塊及其附壁血栓的形成勢(shì)必造成營(yíng)養(yǎng)隨血液流動(dòng)障礙，導(dǎo)致動(dòng)脈內(nèi)膜及中膜的壞死，使管壁力量薄弱，易形成AAA。動(dòng)脈硬化斑塊脫落后，裸露的平滑肌細(xì)胞將激活膠原酶，使大量的膠原蛋白降解，這也是導(dǎo)致主動(dòng)脈壁薄弱從而易于成瘤的因素之一。當(dāng)動(dòng)脈粥樣硬化和血栓形成導(dǎo)致動(dòng)脈管腔狹窄時(shí)，內(nèi)皮細(xì)胞感知到剪切應(yīng)力的改變，刺激血管平滑肌細(xì)胞（vascular smooth muscle cell，VSMC）表型的改變，并促進(jìn)基質(zhì)金屬蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP）的釋放，由此產(chǎn)生的過(guò)度重塑致使動(dòng)脈內(nèi)側(cè)變薄，進(jìn)一步加重管壁局部缺氧后觸發(fā)炎性反應(yīng)[5]。同時(shí)，動(dòng)脈粥樣硬化或血栓內(nèi)的炎性細(xì)胞釋放炎性因子，繼發(fā)性刺激彈性蛋白斷裂，影響動(dòng)脈壁的完整性和穩(wěn)定性，最終導(dǎo)致AAA[6-7]。在動(dòng)物模型中，相較于野生型小鼠，載脂蛋白E缺乏的小鼠更容易被血管緊張素Ⅱ（angiotensin Ⅱ，AngⅡ）和磷酸鈣誘導(dǎo)成AAA，這在實(shí)驗(yàn)層面證實(shí)動(dòng)脈粥樣硬化更容易出現(xiàn)AAA[8]。

鑒于動(dòng)脈粥樣硬化性AAA多發(fā)于老年人群，證實(shí)AAA是一種退行性疾病，與衰老有著密切的關(guān)系。研究發(fā)現(xiàn)，老齡小鼠動(dòng)脈VSMC中組蛋白去乙酰化酶沉默信息調(diào)節(jié)因子1（sirtuin 1，SIRT1）明顯降低，其降低會(huì)導(dǎo)致血管衰老和炎性反應(yīng)發(fā)生，進(jìn)而促進(jìn)AAA的發(fā)生和破裂，而上調(diào)SIRT1的表達(dá)能夠有效減少AAA的發(fā)生和破裂[9]。其他研究發(fā)現(xiàn)，人類AAA組織中VSMC和脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞表現(xiàn)出衰老的跡象，與正常VSMC相比，瘤壁中VSMC的生長(zhǎng)速率低，增殖速率低，β-半乳糖苷酶的陽(yáng)性率高，p-p53和p21的表達(dá)水平高，DNA的損傷比例高[10-11]。有研究通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，僅是老齡小鼠的主動(dòng)脈對(duì)AngⅡ誘導(dǎo)的血管衰老更加敏感，表明血管細(xì)胞衰老可能是AAA進(jìn)展的一個(gè)重要因素[9]。以上研究一致地觀察到，血管細(xì)胞衰老主要發(fā)生于內(nèi)側(cè)VSMC，這可能與動(dòng)脈粥樣硬化和血栓形成導(dǎo)致局部缺氧進(jìn)而加重炎性反應(yīng)有關(guān)。并且，有研究發(fā)現(xiàn)，減緩VSMC衰老可以抑制血管壁的炎性反應(yīng)的發(fā)生[9,12]，表明衰老和炎性反應(yīng)可能共同促進(jìn)AAA的形成。有研究發(fā)現(xiàn)，血管內(nèi)皮細(xì)胞衰老能誘導(dǎo)血管結(jié)構(gòu)和功能的改變，促進(jìn)炎性反應(yīng)、動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生及血栓的形成，并損害血管張力、血管生成和血管完整性，促進(jìn)心血管疾病的發(fā)生和發(fā)展[13]，提示動(dòng)脈粥樣硬化、血管細(xì)胞衰老和炎性反應(yīng)共同參與AAA的發(fā)生與發(fā)展，且AAA的發(fā)病機(jī)制與炎性細(xì)胞的募集、炎性因子的釋放密切相關(guān)。一項(xiàng)研究表明，AAA壁的人類造血細(xì)胞量化結(jié)果顯示，50%為T細(xì)胞，40%為B細(xì)胞，7%為自然殺傷細(xì)胞，2%為單核細(xì)胞[14]。T細(xì)胞中以CD4＋T細(xì)胞分布最為廣泛，CD4＋T細(xì)胞主要分為Th1、Th2、Th17和Treg細(xì)胞。在人類和實(shí)驗(yàn)性AAA病變區(qū)中，Th1、Th17細(xì)胞的數(shù)量增多，Th2、Treg細(xì)胞的數(shù)量下降，并且動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明Th1/Th2、Th17/Treg的失衡與AAA的形成和發(fā)展有關(guān)[15]。課題組前期研究成果表明，AAA患者外周Treg細(xì)胞中FOXP3的表達(dá)水平降低，CD4＋CD25＋FOXP3＋T細(xì)胞的頻率降低，Treg細(xì)胞的整體功能缺陷[16]。此外，巨噬細(xì)胞亦在AAA的發(fā)生過(guò)程中發(fā)揮著重要作用。AAA患者血液?jiǎn)魏思?xì)胞來(lái)源的巨噬細(xì)胞中組織蛋白酶、MMP和MMP抑制劑的表達(dá)發(fā)生改變，并且動(dòng)脈瘤壁中的MMP或組織蛋白酶的表達(dá)增加與巨噬細(xì)胞共定位，提示單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞來(lái)源的蛋白酶在動(dòng)脈瘤期間參與細(xì)胞外基質(zhì)重構(gòu)[17]。同時(shí)，浸潤(rùn)于動(dòng)脈瘤壁的巨噬細(xì)胞分泌C-X-C型趨化因子配體1（C-X-C motif chemokine ligand 1，CXCL1），CXCL1吸引并招募中性粒細(xì)胞產(chǎn)生白細(xì)胞介素-6（interleukin-6，IL-6），進(jìn)而促進(jìn)單核細(xì)胞分化為活化的巨噬細(xì)胞，分泌CC類趨化因子配體2（C-C motif chemokine ligand 2，CCL2）促進(jìn)更多的單核細(xì)胞聚集到主動(dòng)脈病變區(qū)[18-19]，這些炎性細(xì)胞分泌大量炎性因子，例如，腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α)、 白 細(xì) 胞 介 素-1β（interleukin-1β，IL-1β)和IL-6加重局部炎性反應(yīng)，響應(yīng)局部炎性細(xì)胞因子的變化；在動(dòng)脈瘤形成的初期，VSMC進(jìn)行表型轉(zhuǎn)換并分泌MMP，進(jìn)而破壞動(dòng)脈壁的完整性[20]。此外，有研究表明，M1型巨噬細(xì)胞促進(jìn)小鼠AAA的形成，注射M2型巨噬細(xì)胞可減少AAA動(dòng)脈的擴(kuò)張[21]，表明巨噬細(xì)胞極化可能影響動(dòng)脈瘤的形成。亦有研究發(fā)現(xiàn)，CD4＋T細(xì)胞通過(guò)募集巨噬細(xì)胞和調(diào)節(jié)蛋白酶的合成間接控制基質(zhì)代謝[22]。然而，T細(xì)胞和巨噬細(xì)胞之間的通訊主要依賴于CD40-CD40配體的相互作用[15]。研究報(bào)道，CD40配體的遺傳缺陷導(dǎo)致AngⅡ誘導(dǎo)的AAA形成減少，伴隨著T細(xì)胞和巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)及MMP表達(dá)減少[23]，這表明免疫細(xì)胞與巨噬細(xì)胞共同調(diào)控AAA的形成。值得注意的是，在目前的臨床治療中，抗感染治療并不能抑制AAA的發(fā)展[3]。

2 非血管退行性變與AAA

與血管退行性變引起的AAA相比，非血管退行性變?cè)贏AA中所占的比例較低。AAA與基因缺陷密切相關(guān)，有AAA家族史人群的AAA患病率是無(wú)家族史人群的2倍[24]。 轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β（transforming growth factor-β，TGF-β）信號(hào)通路調(diào)控細(xì)胞的增殖、生長(zhǎng)和分化，并調(diào)節(jié)結(jié)締組織的多種功能[25]。最近，在AAA患者中發(fā)現(xiàn)編碼TGF-β信號(hào)通路組分及其相互作用物[如原纖維蛋白-1（fibrillin-1，F(xiàn)BN-1）]的基因被破壞，這與以馬方綜合征和Loeys-Dietz綜合征為代表的先天性結(jié)締組織疾病具有相似的心血管缺陷模式，這些綜合征是由編碼轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β2（transforming growth factor-β2，TGF-β2）或TGF-β受體Ⅰ、TGF-β受體Ⅱ或FBN-1的基因突變所引起的[26-28]。因此，這些分子和遺傳過(guò)程對(duì)于研究與遺傳相關(guān)AAA的病因具有重要意義。值得注意的是，胸主動(dòng)脈瘤或夾層患者通常由單基因突變引起，而AAA的發(fā)生通常是多基因突變共同發(fā)揮作用[29]。

感染性動(dòng)脈瘤是一種預(yù)后更差的AAA分型，世界范圍內(nèi)的感染性AAA較為常見(jiàn)的發(fā)生原因是沙門菌感染[30-31]。沙門菌對(duì)大血管有很強(qiáng)的親和力，很容易黏附于受損的血管壁上，在感染性AAA的發(fā)病中起決定性作用[31-32]。由于東北地區(qū)的畜牧業(yè)較發(fā)達(dá)，布魯菌導(dǎo)致的感染性AAA相對(duì)比較常見(jiàn)，多數(shù)患者是因接觸或食用牛羊及未經(jīng)消毒的奶制品而感染布魯氏菌[33]。布魯菌在體內(nèi)能夠迅速穿過(guò)黏膜上皮層，之后被黏膜巨噬細(xì)胞內(nèi)吞[34]。布魯菌在專職吞噬細(xì)胞內(nèi)存活和復(fù)制，逃避和調(diào)節(jié)宿主免疫反應(yīng)，并通過(guò)細(xì)胞趨向性傳播至靶向組織，最終導(dǎo)致心血管、淋巴網(wǎng)狀系統(tǒng)疾病的發(fā)生[35]。目前，文獻(xiàn)報(bào)道，感染性AAA最重要的病理生理機(jī)制是動(dòng)脈粥樣硬化血管壁的壞死和破裂，導(dǎo)致細(xì)菌黏附[32]。此外，細(xì)菌栓子還可通過(guò)血液循環(huán)附著于血管分支或小滋養(yǎng)血管，侵入動(dòng)脈壁，造成結(jié)構(gòu)損傷，逐漸發(fā)展為動(dòng)脈瘤[36]。開腹手術(shù)或腔內(nèi)血管修復(fù)等醫(yī)源性損傷因素可能會(huì)導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞受到損傷，為血液循環(huán)中的細(xì)菌提供滯留于這些區(qū)域并侵入動(dòng)脈壁的機(jī)會(huì)[37]。在少數(shù)真性AAA病例中，細(xì)菌通過(guò)血液循環(huán)到達(dá)病變區(qū)域，滯留并引起動(dòng)脈瘤壁感染[32]。

炎性AAA定義為動(dòng)脈瘤壁增厚、明顯的動(dòng)脈瘤周圍和腹膜后纖維化及相鄰腹部器官的致密粘連，是與自身免疫性疾病相關(guān)的一種炎性疾病[38-40]。

值得注意的是，AAA的發(fā)生與發(fā)展是多因素共同作用的結(jié)果，絕不是單一因素導(dǎo)致的結(jié)果。以上機(jī)制的論述可能在不同類型AAA中占有主導(dǎo)地位，但一定是多種因素共同參與。

3 小結(jié)與展望

隨著社會(huì)不斷進(jìn)步，人們的預(yù)防意識(shí)逐漸提高，對(duì)健康的需求更加多元。因此，深入研究AAA的發(fā)病機(jī)制，尋找新的生物靶向標(biāo)志物，將有助于為AAA患者發(fā)病早期的準(zhǔn)確診斷提供更快速、更便捷的檢查方法；另外，有助于對(duì)AAA的早期干預(yù)，最大限度地降低患者病死率，減輕社會(huì)負(fù)擔(dān)。同時(shí)，不同地域AAA患病率呈現(xiàn)明顯的不平衡，是否與地域、環(huán)境、飲食習(xí)慣、體內(nèi)微環(huán)境有關(guān)，值得深思及進(jìn)一步探究。