龍 婕，姜 南

(鄭州大學(xué)整形美容研究所整形外科，河南 鄭州，450000)

肉毒素是由革蘭氏陽性梭狀芽孢桿菌產(chǎn)生的A型肉毒毒素。這種毒素有六種血清型:A、B、C、D、E、F和g。A型肉毒桿菌毒素首次分離于20世紀20年代。自2002年美國FDA正式批準該藥品用于臨床以來[1]，A型肉毒桿菌毒素作為一種快速有效的療法被神經(jīng)內(nèi)科、眼科、口腔科越來越多地使用，特別是在皮膚美容整形科，使用更為普遍。肉毒毒素是一種神經(jīng)毒素，是已知的天然和合成毒素中最強的生物毒素。肉毒中毒(botulism)是因為肉毒毒素可通過拮抗鈣離子作用影響膽堿能運動神經(jīng)末梢，干擾乙酰膽堿的釋放，從而抑制肌纖維收縮，導(dǎo)致肌肉弛緩性麻痹，形成暫時性去神經(jīng)支配，導(dǎo)致肌肉麻痹和癱瘓[2]。其中肉毒毒素導(dǎo)致呼吸肌肉麻痹是肉毒毒素中毒患者死亡的主要原因。

在本研究中，我們報道了39例因美容注射肉毒素引起中毒的患者，他們于2017年1月至2021年1月于我院就診。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

2017年1月至2021年1月，鄭州大學(xué)整形美容研究所共收治39例肉毒素中毒的患者，均為女性，年齡18～56歲，平均31.4歲，均為在外院行“ A型肉毒桿菌注射”。注射劑量：有15例未知注射劑量，3例小于100IU，9例100～299IU，12例300～699IU。注射部位 ：瘦臉3例，其次為瘦腿7例，腋臭5例、瘦肩8例，多部位16例。均為輕型和中型?；颊呔驮\時已出現(xiàn)的臨床癥狀及體征，臨床癥狀多為頭暈、視物模糊、雙眼睜眼無力、吞咽困難、胸悶憋氣、乏力、復(fù)視、惡心、雙側(cè)眼瞼下垂、構(gòu)音障礙，無死亡病例 ；

所有患者既往體健，無高血壓、傳染病、血液系統(tǒng)疾病，無家族遺傳病，無其他食物及藥物過敏史。本研究經(jīng)我院倫理委員會批準。

2 綜合治療

2.1 診斷

根據(jù)注射史、臨床癥狀體征及其他輔助檢查確定患者中毒狀態(tài)及程度。參照食源性肉毒中毒進行病情分級[3]。輕度：以眼部肌肉受累癥狀為主，表現(xiàn)為眼瞼下垂、視力模糊、復(fù)視、睜眼無力等，可伴有頭暈、全身乏力等一般癥狀。中度：除輕度癥狀外，出現(xiàn)口咽部肌肉受累癥狀，如吞咽困難、咀嚼無力、構(gòu)音不清、嘔吐等。重度：除出現(xiàn)輕、中度中毒癥狀外，出現(xiàn)呼吸肌受累癥狀以致引起呼吸衰竭，危及生命。

2.2 輔助檢查

血常規(guī)、肝腎功能、血糖、電解質(zhì)、頭顱 CT、肺部 CT、心電圖、四肢血管彩超、心臟彩超、四肢肌電圖、腦電圖。

2.3 鑒別診斷

根據(jù)患者主訴及臨床癥狀，對肉毒中毒與重癥肌無力、格林-巴利綜合征、腦血管病、頸椎病、多發(fā)性肌炎、周期性麻痹進行鑒別診斷。

2.4 治療方法

所有患者均接受神經(jīng)營養(yǎng)、全身支持及對癥治療、注射肉毒桿菌抗毒素等綜合治療。具體步驟和標準如下。

2.4.1 神經(jīng)營養(yǎng)

患者服用神經(jīng)營養(yǎng)藥物。

2.4.2 全身支持療法

吞咽困難患者給予鼻飼或靜脈營養(yǎng)維持水電解質(zhì)平衡。

2.4.3 對癥治療

患者應(yīng)注意休息和心理疏導(dǎo)。對于中度至重度的肉毒桿菌中毒患者，將密切心電監(jiān)護監(jiān)測其體征。重癥患者可接受氣管插管和機械通氣。

2.4.4 肉毒抗毒素治療

注射肉毒抗毒素前需要進行皮試：首次劑量1,000IU（肉毒抗毒素0.1mL+生理鹽水0.9mL，共 1 mL）在雙側(cè)掌側(cè)皮內(nèi)注射0.05mL，觀察30min。如注射部位出現(xiàn)紅疹、風(fēng)疹樣變，或伴有瘙癢感者，為陽性反應(yīng)，必須采用脫敏法進行治療。進行皮試時如出現(xiàn)局部特別嚴重的反應(yīng)并伴有全身過敏反應(yīng)者，應(yīng)慎重考慮是否應(yīng)用抗毒素。若抗毒素皮試陽型，但必須進行抗毒素治療的患者，可進行小劑量多次的脫敏治療。

試驗陰性患者，首次可肌注10,000IU抗毒素，每12小時1次;皮膚試驗陽性或弱陽性的患者給予10,000 IU脫敏注射，每天1次。對于所有患者，一旦病情好轉(zhuǎn)或停止惡化，可減少注射劑量。輕度中毒不超過3d，中度中毒不超過5d，重度一般不超過10d。若癥狀持續(xù)不緩解，可適當(dāng)延長，若出現(xiàn)明顯的過敏反應(yīng)應(yīng)及時停用并給予脫敏治療。

3 結(jié)果

肉毒中毒的臨床癥狀發(fā)生在注射后6h～8天[4]，主要發(fā)生在術(shù)后2～5天?；颊咴敿毎Y狀及相應(yīng)事件數(shù)如下：頭痛33例，頭暈36例，疲勞36例，視力模糊19例，睜眼困難10例，口齒不清13例，吞咽困難3例，焦慮36例。疲勞和頭暈是最常見的癥狀。患者在接受聯(lián)合治療、肉毒抗毒素注射和支持治療后，在1～20天內(nèi)出院，隨訪3-6個月，均無后遺癥及復(fù)發(fā)情況。

4 典型病例

患者女，31歲，全身多部位注射A型肉毒毒素后 5天收治入院。該患者因自覺咬肌、雙腿和雙肩形態(tài)欠佳，影響美觀，于2020年3月27日在某美容門診部行“全身多部位A型肉毒毒素注射”。患者出現(xiàn)頭疼、頭暈、惡心、乏力、眼瞼下垂、視物模糊等癥狀，日漸加重。入我科就診。既往體健、無高血壓、傳染病、血液系統(tǒng)疾病，無家族遺傳病，無食物及藥物過敏史。入院查體：體溫36.5℃，心率75次/min，呼吸頻率19次/min，血壓116/80mmHg；神志清，精神差，飲食差，睡眠欠佳，大小便無異常，體重近期無明顯變化。?？魄闆r：雙側(cè)肌力4級，四肢近端肌力5級，肌張力稍低，雙側(cè)巴氏征陰性。雙側(cè)肩部及頸枕部上抬受限，無壓痛。納差，腹部平坦，未見腸型及蠕動波，無壓痛、反跳痛及肌緊張。咀嚼、吞咽困難，雙側(cè)上瞼下垂，雙側(cè)瞳孔等大等圓，直徑約2.5cm，對光反應(yīng)遲鈍，暫無呼吸障礙。根據(jù)患者病史、癥狀及體征，考慮肉毒毒素中毒，同時給予患者神經(jīng)營養(yǎng)、全身支持及對癥治療。入院后即查：血常規(guī)、肝腎功能、血糖、電解質(zhì)、頭顱 CT、肺部 CT、心電圖、四肢血管彩超、心臟彩超、四肢肌電圖。四肢肌電圖示：運動單元動作電位(MUAP)不穩(wěn)定、短、小、多相，與肌病模式相似。

隨即對患者行皮試：配置肉毒抗毒素0.1mL+生理鹽水0.9mL共1mL，在雙側(cè)掌側(cè)皮內(nèi)注射0.05mL，觀察30min。期間雙側(cè)注射部位出現(xiàn)局部皮膚紅腫，皮溫升高，伴有瘙癢不適感，且30min后癥狀無明顯減退，因此判斷為肉毒抗毒素皮試（+）。但此病例必須采用抗肉毒毒素治療，隨即改用脫敏注射法進行治療：于雙側(cè)上臂三角肌中部及臀大肌外上部輪流行皮下注射。先注射上述配置液0.2mL，密切觀察30min，見無明顯過敏反應(yīng)，僅見注射局部直徑約2cm 紅斑，約15 min后明顯消退；后分別注射配置液0.4 mL，抗毒素原液 0.5、1.2、2.2 mL。每次注射后均密切觀察30min，無異常后再行注射。前3日依此法每日治療1次，后改為每日每次劑量為肉毒抗毒素原液0.4、0.6、1、2 mL，觀察項目不變，注射間隔時間10min，共治療5d。同時行上述支持治療。

入院治療18d后，癥狀和體征改善，自行出院。

5 討論

肉毒毒素是一種鋅依賴的內(nèi)肽酶，是一種不可逆的、致命的神經(jīng)毒素，不恰當(dāng)?shù)氖褂萌舛径舅貢鹑舛径舅刂卸?。衡力說明書標注其中毒量和致死量是2500～3500IU[5]，—次用量建議不超過500IU。雖然本研究中，患者的注射量遠遠低于致毒量和致死量，但注射肉毒毒素引起醫(yī)源性肉毒毒素中毒仍然頻發(fā)。其主要原因為：本研究中患者多是在美容院或者美容工作室中進行治療，由于肉毒毒素的嚴格管控，此類機構(gòu)無法從正規(guī)渠道獲得肉毒毒素，極有可能應(yīng)用假藥或者未經(jīng)批準和上市的產(chǎn)品，其實際用量無法用標準規(guī)范來衡量，加之無資質(zhì)從業(yè)人員的不規(guī)范操作，可能使得藥物彌散至重要部位，導(dǎo)致全身中毒[6]。肉毒毒素注射僅限于肌肉內(nèi)部，而癥狀在遠離注射部位的地方發(fā)展。在注射前對血液進行抽吸的標準做法可能會避免肉毒毒素直接注射到血管中。遠程效應(yīng)可能是由于肉毒毒素被具有順行和逆行軸突運輸?shù)纳窠?jīng)元攝取[7]，或通過肌肉部位附近的毛細血管攝取肉毒毒素分布于全身。通常被認為會影響擴散到目標組織外的風(fēng)險的因素包括:制備特性(如毒素的分子大小和結(jié)構(gòu))、給藥和注射技術(shù)、制劑的內(nèi)在特性(如蛋白質(zhì)含量)和注射肌肉的部位[8]。高劑量和高頻率的注射可能會使局部膽堿能神經(jīng)末梢飽和，使未結(jié)合的毒素擴散到鄰近結(jié)構(gòu)或進入血流[9]。

肉毒毒素中毒往往為多系統(tǒng)癥狀，無特異性，與其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病癥狀類似，容易漏診誤診。田英平等[10]認為如果滿足以下條件可臨床診斷為肉毒毒素中毒:①肉毒毒素美容注射史;②眼部肌肉、口咽肌、呼吸肌受累，尤其是序貫發(fā)生，常無感覺障礙;③排除重癥肌無力、格林-巴利綜合征等其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病。進行肉毒桿菌毒素檢測可明確診斷，但有時即使典型癥狀明顯，而肉毒桿菌毒素檢測依然為陰性。肌電圖、腦電圖檢查有助于鑒別病因。劉燕敏[11]認為腦電圖可以評估肉毒毒素中毒的嚴重程度。

注射肉毒毒素導(dǎo)致中毒的癥狀為：早期以頭暈，頭疼、乏力、視物模糊、上瞼下垂的癥狀為主，其癥狀恢復(fù)較慢。后期可發(fā)展為吞咽困難、咀嚼無力、構(gòu)音不清、嘔吐等癥狀，但口咽部及消化道癥狀恢復(fù)相對較快。發(fā)病高峰期為注射后2周內(nèi)，發(fā)病1個月后患者有明顯改善或痊愈。大部分患者肌肉功能恢復(fù)大致順序：咽喉肌、眼瞼肌、胃腸平滑肌、四肢遠端肌肉、四肢近端肌肉、頸部 肌肉、呼吸肌[12]。

病情轉(zhuǎn)歸及預(yù)后時間，正常肉毒毒素注射后對肌肉的作用時間為：1～2天開始起效，一周至一個月是藥物發(fā)揮藥效的高峰時期，此時美容效果最佳。之后效果逐漸減弱。維持6到8個月。我中心收治的患者，發(fā)病潛伏期主要集中在6h～8d。一般認為肉毒中毒的潛伏期越短，病情越重[13]，本研究中病例主要以輕、中度表現(xiàn)為主，輕度患者不影響正常生活，可治療后留院觀察，中度患者建議住院治療，以免發(fā)生更嚴重的并發(fā)癥。本次研究中無呼吸衰竭甚至死亡的病例。文獻中有關(guān)于注射肉毒毒素美容后導(dǎo)致呼吸衰竭的報道[14]可經(jīng)參考。

抗毒素是主要的治療方法?？苟舅氐淖饔檬桥c游離的肉毒毒素結(jié)合并中和。但它對已經(jīng)附著在突觸前神經(jīng)元上的毒素?zé)o效。因此國內(nèi)文獻中[15,16]大多建議盡早使用抗毒素；本研究中，多數(shù)患者于發(fā)病10d之內(nèi)接受了抗毒素治療，病情輕重明顯影響抗毒素的使用劑量，急診病例多在6萬U以下，住院病例多在10萬U以下，所有患者的預(yù)后隨訪良好；目前對于肉毒毒素抗毒素的應(yīng)用缺少相應(yīng)指南，經(jīng)查閱文獻以及臨床經(jīng)驗我們建議，首次可肌注10,000IU抗毒素，每12小時1次;皮膚試驗陽性或弱陽性的患者給予10,000 IU脫敏注射，每天1次。對于所有患者，一旦病情好轉(zhuǎn)或停止惡化，可減少注射劑量。輕度中毒不超過3d，中度中毒不超過5d，重度一般不超過10d。若癥狀持續(xù)不緩解，可適當(dāng)延長，若出現(xiàn)重度中毒，尤其是出現(xiàn)呼吸衰竭時應(yīng)及時給予機械通氣，必要時氣管切開，保證呼吸。今后仍需更多樣本或前瞻性研究來明確使用抗毒素的最佳時間及使用劑量。因為臨床所用的抗毒素主要成分是馬肉毒免疫球蛋白，這種異源性蛋白可能導(dǎo)致部分人群引起過敏反應(yīng)，在抗毒素皮試時，若出現(xiàn)明顯的過敏反應(yīng)應(yīng)及時停用并給予抗過敏治療 ；同時給予營養(yǎng)神經(jīng)等綜合治療對于病情緩減同樣重要。若抗毒素皮試（+），但必須進行抗毒素治療的患者，可進行小劑量多次的脫敏治療。

值得注意的是，此類患者均有不同程度的焦慮，因此應(yīng)進行心理疏導(dǎo)，消除其不安感能提高治療的有效率。

總之，肉毒毒素中毒是一種由于不規(guī)范注射肉毒毒素而引起的嚴重不良事件。注射肉毒毒素要獲得最佳的治療效果并盡可能地減少并發(fā)癥，必須正確處理、儲存、稀釋、準確選擇注射部位和使用推薦的藥物劑量。一旦發(fā)生肉毒中毒，需要及時進行抗肉毒毒素的治療，以提高患者的臨床療效。本研究總結(jié)歸納了收治的肉毒毒素中毒患者的治療方法，但樣本量較少，且以輕度中度中毒患者為主，具體的治療規(guī)范和指南仍需大樣本量和多中心臨床研究來確定抗毒素的最佳治療時間和采用劑量。