郭曉藝，叢春莉，王麗萍，王宏霞

【提要】 本文闡述了大腸側(cè)向發(fā)育型腫瘤(LST)的臨床特征、內(nèi)鏡分型及特點(diǎn)、相關(guān)的癌變因素等，重點(diǎn)介紹了Kudo分型、NICE分型、JNET分型等各種內(nèi)鏡診斷技術(shù)，進(jìn)一步判斷LST病變性質(zhì)、癌變、浸潤(rùn)深度等，通過介紹LST內(nèi)鏡下各種治療方法(EMR、ESD、EFTR)的適應(yīng)癥，選擇適合LST不同時(shí)期的治療方式，盡可能在LST癌變前或發(fā)生深層黏膜下浸潤(rùn)前給予及時(shí)、恰當(dāng)?shù)闹委?，提高治療的安全性以及遠(yuǎn)期預(yù)后效果。

大腸側(cè)向發(fā)育型腫瘤(laterally spreading tumor, LST)是由日本學(xué)者工藤進(jìn)英首先提出的一類特殊形態(tài)、特殊發(fā)生發(fā)展方式的大腸腺瘤[1-2]，LST定義為直徑>10 mm且以側(cè)向生長(zhǎng)為主要特征的大腸黏膜表淺型病變，病變多數(shù)沿著黏膜表面淺層以側(cè)向擴(kuò)散方式發(fā)展，而極少數(shù)向腸壁深層垂直浸潤(rùn)。

由于LST病變形態(tài)較為平坦，病灶所在部位的某些解剖結(jié)構(gòu)(如：袋狀皺襞、回盲瓣和轉(zhuǎn)彎處)極易隱藏病變，且在普通白光內(nèi)鏡下部分病變僅表現(xiàn)為黏膜的輕度發(fā)紅、粗糙、蒼白血管網(wǎng)消失等特征，故結(jié)腸鏡下極易漏診。據(jù)日本學(xué)者報(bào)道LST檢出率一般在1.3%～4.5%之間，作為大腸癌的重要癌前病變之一，LST在早期結(jié)直腸癌中占比5.8%[3]，因此提高LST檢出率及診治水平成為國內(nèi)外學(xué)者研究的熱點(diǎn)。

1 內(nèi)鏡分型

大腸側(cè)向發(fā)育型腫瘤根據(jù)內(nèi)鏡下LST病灶表面是否有顆粒集簇樣改變而分為兩型[4]：顆粒型LST(granular type, LST-G)和非顆粒型LST(non-granular type, LST-NG)。顆粒型LST進(jìn)一步分成兩種亞型：顆粒均一型(homoheneous type, LST-G-H)與結(jié)節(jié)混合型(nodular-mixed type, LST-G-M)。非顆粒型LST又分為兩種亞型：扁平隆起型(flat elevate type, LST-NG-FE)和假凹陷型(pesudo-depressed type, LST-NG-PD)。目前國際上對(duì)于大腸側(cè)向發(fā)育型腫瘤的研究都依據(jù)此分型開展。

2 內(nèi)鏡下診斷技術(shù)

內(nèi)鏡成像技術(shù)的快速發(fā)展在LST的認(rèn)知及診治水平的提高方面起到了至關(guān)重要的作用。在內(nèi)鏡技術(shù)的發(fā)展過程中，以普通白光內(nèi)鏡為基礎(chǔ)，衍生出許多具有特殊功能的內(nèi)鏡技術(shù)。其中，圖像增強(qiáng)內(nèi)窺鏡(image-enhanced endoscopy, IEE)可以對(duì)LST進(jìn)行鏡下分型，引起了眾多研究者的興趣，它主要包括I-scan技術(shù)、窄帶成像技術(shù)(narrow banding imaging, NBI)、藍(lán)激光內(nèi)窺鏡(blue laser imaging, BLI)及內(nèi)鏡智能分光比色技術(shù)(flexible spectral imaging color enhancement, FICE)。各種衍生技術(shù)為鏡下識(shí)別LST提供了高效便捷的方法，特別是放大的IEE，因其成像速度快、不需要任何染料的優(yōu)點(diǎn)而被廣泛的應(yīng)用于臨床[5]。衍生技術(shù)常用于LST的診斷和分型，且在LST結(jié)直腸癌的早期發(fā)現(xiàn)方面具有很大的前景。

隨著內(nèi)鏡成像技術(shù)的不斷進(jìn)步，LST的鏡下診斷分型也在不斷完善，利用特殊內(nèi)鏡可以呈現(xiàn)出的黏膜淺表結(jié)構(gòu)、毛細(xì)血管形態(tài)及腺管開口來判斷病變的性質(zhì)及組織學(xué)的特點(diǎn)，便于更加準(zhǔn)確地預(yù)測(cè)病變部位的病理類型[6-7]。目前國際上較為認(rèn)可的主要有Kudo分型和NICE(NBI international colorectal endoscopic)分型，還有近幾年出現(xiàn)的JNET(Japan NBI expert team)分型。

2.1 Kudo分型

Kudo分型[8]是由日本學(xué)者工藤進(jìn)英根據(jù)病變表面腺管開口不同而總結(jié)出的五種LST分型，其中，Ⅰ、Ⅱ型通常被判斷為非腫瘤性病變，ⅢL、Ⅲs、Ⅳ及混合型通常被判斷為腫瘤性病變，而Ⅴ型通常被判斷為癌。在單個(gè)分型的基礎(chǔ)上，內(nèi)鏡下還可以觀察到兩種分型同時(shí)存在于同一病變部位的混合型，例如ⅢL型與Ⅲs型同時(shí)存在。這一分型一直被用來鑒別腫瘤和非腫瘤性結(jié)直腸病變，并已被證明有助于區(qū)分黏膜內(nèi)癌和黏膜下癌[9]，還是預(yù)測(cè)LST黏膜下深層浸潤(rùn)的危險(xiǎn)因素[10]。

2.2 NICE分型

NICE分型[11]是目前公認(rèn)的覆蓋面最廣的分型，根據(jù)LST病灶的色澤、表面結(jié)構(gòu)與血管結(jié)構(gòu)，評(píng)定惡性程度。其中，血管標(biāo)準(zhǔn)診斷的敏感性最高，表面模式特異性最高。NICE分型共分為三種類型：1型病灶提示病理類型為增生性息肉；2型病灶則提示腺瘤、黏膜內(nèi)癌和黏膜下淺層浸潤(rùn)癌；3型的成像中有病灶缺失或破裂的血管結(jié)構(gòu)與雜亂無章的表面結(jié)構(gòu)，此類病灶的惡性程度較高，常提示黏膜下深層浸潤(rùn)癌，需要更加謹(jǐn)慎的臨床處理。結(jié)合NICE分型利用高清晰度結(jié)腸鏡和NBI對(duì)LST進(jìn)行仔細(xì)觀察，可清晰呈現(xiàn)腫瘤表面形態(tài)，進(jìn)行準(zhǔn)確的病理診斷，且無需光學(xué)放大后觀察。內(nèi)鏡下鑒別腺瘤或黏膜下淺層浸潤(rùn)癌與黏膜下深層浸潤(rùn)癌在臨床實(shí)踐中具有非常重要意義，它可以用來選擇合適的治療策略。對(duì)于臨床內(nèi)鏡醫(yī)師而言，NICE是一種較容易學(xué)習(xí)的診斷工具，有較高的診斷準(zhǔn)確率[12]。

2.3 JNET分型

JNET分型是2014年由日本窄帶成像專家組通過NBI對(duì)病變部位的表面形態(tài)以及血管結(jié)構(gòu)進(jìn)行更加細(xì)致的分型，該分型通過病灶的血管模式及表面模式分為四型：1型為正常/增生性病變/無蒂鋸齒狀息肉；2A型為低級(jí)別上皮內(nèi)瘤變；2B型為高級(jí)別上皮內(nèi)瘤變/淺層黏膜下癌；3型為深層黏膜下浸潤(rùn)癌[13]。通過該分類方式可以使內(nèi)鏡醫(yī)師更準(zhǔn)確地識(shí)別LST的組織學(xué)分型，從而決定是否需要治療、是否可進(jìn)行整塊切除，并且避免不必要的外科手術(shù)。但是，JNET分型對(duì)于2B型的淺層黏膜下癌的診斷具有一定的局限性，可以輔以Kudo分型予以明確診斷；同時(shí)，在淺層黏膜下癌和深層黏膜下浸潤(rùn)癌很難區(qū)分的情況下，需要放大彩色內(nèi)鏡檢查予以輔助，從而進(jìn)一步明確是否需要進(jìn)行外科手術(shù)治療[14]。JNET分型的使用對(duì)內(nèi)鏡醫(yī)師的專業(yè)程度要求不高，無論是否是內(nèi)鏡專家，除2B型，其他各型的診斷率都很高[15]。

上述國際上較為認(rèn)可的幾種分型使用放大內(nèi)鏡聯(lián)合NBI或染色內(nèi)鏡技術(shù)對(duì)病灶表面血管分布、腺管的開口等進(jìn)行觀察，依據(jù)觀察結(jié)果來推測(cè)病變部位的浸潤(rùn)情況，內(nèi)鏡下病變部位浸潤(rùn)深度的判斷對(duì)治療方式的選擇及后期隨訪有重要的指導(dǎo)意義，特別是對(duì)于病變部位疑診發(fā)生癌變的患者。目前臨床上針對(duì)病變部位浸潤(rùn)深度的判斷主要依靠病變大體形態(tài)、放大染色內(nèi)鏡觀察、Kudo分型(常結(jié)合病灶處結(jié)節(jié)直徑)和NBI分型等，內(nèi)鏡醫(yī)師據(jù)此可以為患者選擇更加合適的方式，進(jìn)行精準(zhǔn)的個(gè)體化治療[7]。

3 病理特征

在臨床應(yīng)用中，病理學(xué)診斷是判斷LST病變性質(zhì)以及選擇治療方式的金標(biāo)準(zhǔn)。LST組織學(xué)及基因突變模式差異導(dǎo)致其生長(zhǎng)體積與生長(zhǎng)方式的不同，而不同的大小與生長(zhǎng)方式可能產(chǎn)生了各個(gè)亞型之間不同的形態(tài)學(xué)差異。在腺瘤型LST中，最常見的組織學(xué)類型為管狀腺瘤(在LST-NG中多見)和管狀絨毛狀腺瘤(在LST-G中多見)[16]。不同組織學(xué)類型在LST各個(gè)形態(tài)學(xué)分型中發(fā)生率有所不同：腺瘤在LST-G-H病變中最常見，高級(jí)別上皮內(nèi)瘤變?cè)贚ST-G-M和LST-NG-FE病變中最常見，T1期早癌在LST-NG-PD病變中最常見，且隨著腫瘤直徑的增加，在LST-G-H與LST-NG-PD中T1期早癌的發(fā)生率也逐漸增加[16]。值得關(guān)注的是，LST-NG型腺瘤具有與腫瘤相似的表型特征[17]。由于LST-PD和LST-GM具有較高的惡性潛能，所以LST-PD和LST-GM黏膜下浸潤(rùn)率明顯高于LST-GH和LST-FE[18]。另外，LST-G與LST-NG可能存在不同的遺傳基因突變模式，在LST-NG中，TP53基因突變可能發(fā)生在黏膜內(nèi)癌的過程中，而LST-G發(fā)生在黏膜下浸潤(rùn)癌的浸潤(rùn)過程中[19]，這也可能是相比于LST-G而言，LST-NG具有更高的惡性潛能的原因之一。通過組織學(xué)分型的研究預(yù)測(cè)不同亞型的惡性潛能，為特定的LST分型選擇合適的治療方式，從而避免不必要的外科手術(shù)或切除不完全[18]。

4 內(nèi)鏡下治療

臨床實(shí)踐中，大部分LST都可以通過內(nèi)鏡的方式得以微創(chuàng)治療。根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，LST內(nèi)鏡下切除成功率達(dá)70%～100%[20]。臨床治療LST的方式主要有：內(nèi)鏡下黏膜切除術(shù)(endoscopic mucosal resection, EMR)、內(nèi)鏡下分片黏膜切除術(shù)(endoscopic piecemeal mucosal resection, EPMR)、內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)(endoscopic submucosal dissection, ESD)，還有內(nèi)鏡全層切除術(shù)(endoscopic full-thick resection，EFTR)等。

4.1 內(nèi)鏡下黏膜切除術(shù)

EMR是臨床上常用的切除方法，對(duì)于直徑較小的LST病灶，一次性完整切除成功率高，殘留率和復(fù)發(fā)率低。EPMR由此衍生而來，對(duì)于直徑較大病灶EPMR是一種可以接受的方法，因?yàn)榇蠖鄶?shù)LST-G-H病變，包括直徑為20 mm或更大的大病灶，大多局限于黏膜層[21]。上述兩種方法的臨床運(yùn)用中，首選的診治方法是整體切除的EMR。在EMR操作時(shí)，對(duì)于少部分癌前病變和早期淺表性結(jié)直腸癌是有效的，但是由于圈套大小的限制，對(duì)于>20 mm的結(jié)直腸腫瘤的完整切除難以付諸實(shí)踐；EPMR可以用于>20 mm的結(jié)直腸腫瘤切除，但通常難以獲得完整的組織標(biāo)本，無法獲得精確的病理學(xué)診斷，同時(shí)不完全切除的局部復(fù)發(fā)率在EPMR中也很高[22]。因此，由于EMR和EPMR均不適合治療直徑>20 mm的結(jié)直腸腫瘤，包括一些浸潤(rùn)癌高發(fā)類型的LST[18]。

4.2 內(nèi)鏡下黏膜剝離術(shù)

ESD是臨床上應(yīng)用廣泛的一種治療方法，相比于EMR及EPMR，ESD的優(yōu)點(diǎn)在于它提供了完整的切除標(biāo)本，可以用于精確的組織病理學(xué)診斷，可以精確測(cè)定腫瘤邊緣和浸潤(rùn)深度，可以獲得較好的根治性切除效果且并發(fā)癥少，是一種較理想的切除較大體積大腸LST的方法，尤其是對(duì)于結(jié)節(jié)混合型及假凹陷型病變；相比于外科手術(shù)，ESD具有更小的創(chuàng)傷性與更短的手術(shù)耗時(shí)[18]。因此，LST進(jìn)展為黏膜內(nèi)癌與黏膜下淺層浸潤(rùn)癌時(shí)，無論病變部位的類型與病灶體積，均可以使用ESD進(jìn)行治療。ESD作為組織學(xué)完整的切除方法，已經(jīng)成為早期大腸癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方法[23]。但需要注意的是，在行ESD前必須了解腫瘤的大小、形態(tài)及浸潤(rùn)深度，需要準(zhǔn)確把握LST惡變的適應(yīng)證[24]。

然而，ESD需要更先進(jìn)的技術(shù)和比EMR更長(zhǎng)的手術(shù)時(shí)間，而且結(jié)腸壁相對(duì)較薄、富有皺褶和彎曲及蠕動(dòng)等，造成結(jié)腸ESD可能出現(xiàn)出血、穿孔等并發(fā)癥，尤其是已發(fā)生癌變的病灶[18]。通過研究發(fā)現(xiàn)：在ESD操作的過程中，注射后黏膜抬舉不良是導(dǎo)致ESD發(fā)生技術(shù)困難和不良事件的最常見風(fēng)險(xiǎn)因素[25]。

日本學(xué)者Yamada[10]認(rèn)為，LST-NG，尤其是LST-PD亞型，由于其潛在的黏膜下浸潤(rùn)風(fēng)險(xiǎn)及多灶浸潤(rùn)存在，需整塊切除LST病灶。然而LST病灶多數(shù)較大且扁平無蒂，ESD能夠?qū)崿F(xiàn)整塊切除或治愈性切除，對(duì)于較大的LST病灶、結(jié)節(jié)混合型病灶、有癌變傾向的病灶等，ESD明顯優(yōu)于EMR和EPMR[20]。高級(jí)別上皮內(nèi)瘤變和黏膜下淺層浸潤(rùn)癌(浸潤(rùn)深度<1 000 μm)，無腫瘤性萌芽、無脈管浸潤(rùn)的病灶，可以在內(nèi)鏡下切除達(dá)到完全治愈[11]。

4.3 內(nèi)鏡全層切除術(shù)

EFTR是在ESD的基礎(chǔ)上發(fā)展而來，切除腸壁全層的新技術(shù)。EFTR的優(yōu)勢(shì)在于可以獲得腸壁完整的標(biāo)本，做出更加準(zhǔn)確的診斷。在治療方面，EFTR能夠?qū)⒕哂芯窒扌耘c侵襲性的病變完全清除，尤其是針對(duì)LST進(jìn)展為早期結(jié)腸癌且無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移時(shí)；另一方面，對(duì)于源于固有肌層的病變以及一些ESD開展較為困難的部位(如盲腸底部及回腸末端等)，EFTR可以為進(jìn)一步是否有必要進(jìn)行外科手術(shù)做出更加細(xì)致的評(píng)估，提供更有優(yōu)勢(shì)的侵襲性較小的治療方式，避免外科手術(shù)帶來的創(chuàng)傷，在這些方面，優(yōu)于ESD[26-27]。特別是早期大腸癌EFTR標(biāo)本可以進(jìn)行精確的組織學(xué)風(fēng)險(xiǎn)分級(jí)，避免對(duì)低風(fēng)險(xiǎn)病變的手術(shù)[28]。然而，EFTR不僅要具備熟練的ESD技術(shù)，還要解決一些技術(shù)難題，例如病變切除時(shí)，怎樣能夠獲得足夠的牽引力、如何處理漿膜下厚壁血管出血、如何關(guān)閉腔內(nèi)缺損達(dá)到可靠的閉合等，需要更先進(jìn)的設(shè)備予以輔助等等[29-30]。EFTR突出優(yōu)勢(shì)使得它的未來的前景可期。

不可避免的某些特殊情況下，LST在進(jìn)行內(nèi)鏡治療后還需要追加外科手術(shù)或者由于淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、垂直浸潤(rùn)等只能行外科手術(shù)治療，以確保治療效果及降低遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)率。如果在切除標(biāo)本的組織學(xué)檢查中觀察到以下情況，則需要外科手術(shù)進(jìn)行腸切除與淋巴結(jié)清掃：黏膜下浸潤(rùn)深度≥1 000 μm；血管浸潤(rùn)陽性；低分化腺癌、印戒細(xì)胞癌或黏液癌[24]。

5 預(yù)后

對(duì)LST行內(nèi)鏡下治療后，絕大部分患者的預(yù)后情況較好，少數(shù)患者可能出現(xiàn)穿孔、出血以及復(fù)發(fā)等并發(fā)癥。其中，穿孔、出血等并發(fā)癥主要與操作中電凝、電切等內(nèi)鏡設(shè)備的使用及內(nèi)鏡醫(yī)師的操作方式有關(guān)。而復(fù)發(fā)則是由多種因素單獨(dú)或相互作用產(chǎn)生，如淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、黏膜下浸潤(rùn)深度及組織學(xué)分級(jí)等。還有一些影響因素，如早期癌變的LST局部復(fù)發(fā)的重要因素是局部不完整切除、腫瘤≥40 mm等。LST-G-M黏膜下浸潤(rùn)深度≥1 000 μm明顯高于LST-NG-FE 和LST-NG-PD；相比于其他亞型LST-NG-FE具有更高的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率[23]。Yoda等人報(bào)告指出[31]，單用內(nèi)鏡切除治療低危險(xiǎn)病變(垂直邊緣陰性、良、中分化腺癌、無淋巴血管浸潤(rùn)、浸潤(rùn)深度<1 000 μm)的患者復(fù)發(fā)率為0.8%。高危險(xiǎn)病理特征(無低危險(xiǎn)病理特征)的復(fù)發(fā)率為3.6%，因此，對(duì)于復(fù)發(fā)率較高的LST分型，尤其是LST-NG-PD與LST-G-M，常發(fā)生癌前病變及惡變，需要給予更加密切的治療后復(fù)查，嚴(yán)密監(jiān)測(cè)病灶處的預(yù)后情況，更有效地預(yù)防再次復(fù)發(fā)及癌變。

綜上所述，LST這種特殊生長(zhǎng)形態(tài)的大腸病變，正引起臨床內(nèi)鏡醫(yī)師及研究者重視。在臨床工作中，我們應(yīng)該結(jié)合LST不同的鏡下分型特別是組織學(xué)分型進(jìn)行詳細(xì)診斷和分辨，選擇適合LST不同發(fā)展時(shí)期的治療方式，特別是LST并發(fā)早癌時(shí)，并且不斷探索創(chuàng)傷性更小的診治方式，盡可能在LST癌變前或發(fā)生深層黏膜下浸潤(rùn)前給予及時(shí)、恰當(dāng)?shù)闹委?，以減少由LST進(jìn)展為大腸癌的可能性，這也是大腸癌早期篩查及早診早治的要求