陳柳香，吳浩

【提要】 門脈高壓是肝硬化患者的主要并發(fā)癥，經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體分流術(shù)(TIPS)是治療門脈高壓的有效方法，但有研究表明TIPS可引起肝硬化患者循環(huán)、血流動力學(xué)及肝臟功能的改變，從而對肝癌的發(fā)生發(fā)展存在影響，迄今為止，二者之間的關(guān)系尚無定論；因此，本文主要對TIPS與肝癌關(guān)系的研究進展予以綜述，并著重討論其潛在病理生理機制，以期對肝硬化患者的治療以及肝癌的預(yù)防起到積極的指導(dǎo)作用。

肝癌是全球癌癥相關(guān)死亡的第四大常見原因，其惡性程度高，是威脅人類生命健康的重大疾病之一；同時，肝癌也是肝硬化患者死亡的主要原因之一，定期檢測、早期診斷、及時治療是改善患者預(yù)后的重要因素[1-2]。經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體分流術(shù)(transjugular intrahepatic portosystemic shunt, TIPS)可顯著降低門靜脈壓力，已廣泛用于治療肝硬化門脈高壓相關(guān)并發(fā)癥，如食管胃靜脈曲張破裂出血、頑固性胸腹水、肝腎綜合征等[3]；但門體分流可引起肝硬化患者循環(huán)、血流動力學(xué)及肝臟功能的改變，也可能對肝癌的發(fā)生發(fā)展存在影響。近年來，不少專家學(xué)者針對TIPS和肝癌的關(guān)系進行了臨床研究，但得出的結(jié)論并不一致；本文對二者關(guān)系的研究現(xiàn)狀予以綜述，并探討其潛在的病理生理機制，以提高臨床醫(yī)生的關(guān)注，為降低相關(guān)疾病負擔(dān)以及進一步的臨床研究提供理論依據(jù)。

1 TIPS與肝癌關(guān)系的臨床研究

早在20世紀80年代，為了檢測門體分流術(shù)后肝硬化患者中原發(fā)性肝癌的風(fēng)險，Bjorneboe等[4]對兩份尸體解剖材料進行研究后，其中包括201例分流術(shù)后患者和378例未分流的肝硬化患者，首次提出門體分流術(shù)可增加肝硬化患者的肝癌發(fā)生率(RR3.28，95%CI1.52～7.45)；但Elizalde等[5]在一項隊列研究中表明門體分流術(shù)并不會增加肝硬化患者肝癌的風(fēng)險。

隨著醫(yī)學(xué)技術(shù)的發(fā)展，外科門體分流術(shù)逐漸被TIPS所取代。2005年，Banares等[6]在一項觀察性研究中報道了TIPS治療的肝硬化患者肝癌的發(fā)病率可能更高，并建議TIPS術(shù)后患者進行規(guī)律的肝癌監(jiān)測，特別是那些無法接受短期或中期肝移植的患者；然而，Libbrecht和De Santis等[7-8]的研究結(jié)果認為在TIPS和非TIPS的肝硬化患者中肝癌發(fā)病率無明顯差異。為進一步明確TIPS與肝癌的關(guān)系，Borentain等[9]對214例移植患者的組織病理學(xué)資料進行了分析，其中68例為移植前進行TIPS的患者，病理結(jié)果包括肝細胞癌(hepatocellular carcinoma, HCC)、小細胞異型增生和大細胞異型增生；本研究雖未證實TIPS與肝癌發(fā)生風(fēng)險之間的直接關(guān)系，但發(fā)現(xiàn)了TIPS組出現(xiàn)發(fā)育不良結(jié)節(jié)的患者比例為33.9%，顯著高于高于非TIPS組的20.1%(P=0.047)。2018年，一項回顧性研究對206例TIPS例患者及226例非TIPS患者進行配對分析，發(fā)現(xiàn)TIPS與終末期肝病患者HCC發(fā)生率的降低顯著相關(guān)(P=0.003)[10]，對二者的關(guān)系又提出了新的定義。

2 TIPS與肝癌的潛在病理生理機制

HCC是最常見的原發(fā)性肝癌，同時也是少數(shù)幾種主要危險因素明確的腫瘤之一，乙型或丙型肝炎病毒感染、長期酗酒、代謝相關(guān)脂肪性肝病、黃曲霉素B1等多種因素“引起”肝臟持續(xù)炎癥、纖維化和肝細胞異常增生，導(dǎo)致肝硬化并誘發(fā)一系列遺傳和表觀遺傳事件，最終發(fā)展為發(fā)育不良結(jié)節(jié)，成為腫瘤前病變；另外，附加的分子改變(如TP53突變等)為發(fā)育不良細胞提供了增殖、侵襲和存活的優(yōu)勢，并完成了向成熟的肝細胞癌的轉(zhuǎn)變[1,11-12]。因此認為，HCC是基因和環(huán)境因素共同作用導(dǎo)致的結(jié)果。目前還沒有專門的研究來探索TIPS與HCC之間的病理生理機制，下面我們主要通過TIPS對肝臟血流動力學(xué)及腸肝軸的影響來探討TIPS在肝癌的發(fā)生發(fā)展過程中的作用。

2.1 TIPS對肝臟血流動力學(xué)的影響

研究表明，低氧血癥可誘導(dǎo)調(diào)控細胞代謝、炎癥、血管生成和增殖相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄[13]。TIPS支架植入術(shù)后，部分門靜脈血流直接進入體循環(huán)，肝臟血流減少可能導(dǎo)致肝實質(zhì)氧化減少，從而誘導(dǎo)肝星狀細胞的活化、新生血管形成和各種生長因子(如肝細胞生長因子、血管內(nèi)皮生長因子)的分泌增加[14]。一項回顧性的研究發(fā)現(xiàn)，繼發(fā)于TIPS術(shù)后的節(jié)段性灌注缺損并不少見，而在TIPS支架植入后發(fā)生肝臟梗死的患者中，肝動靜脈并發(fā)癥(如血栓形成、假性動脈瘤或動靜脈瘺等)被認為是缺血的潛在機制，其通常與手術(shù)過程中的穿刺相關(guān)，而支架的外部壓迫也是原因之一[15]。由此可以推斷TIPS對肝臟血供有不利的影響，從而在肝癌的發(fā)生發(fā)展的過程中發(fā)揮作用。此外，肝臟血流的改變與慢性Budd-Chiari綜合征患者結(jié)節(jié)性增生的發(fā)生有關(guān)[16]，先天性門體分流患者肝臟腫瘤發(fā)生率明顯增加[17]，進一步補充說明了肝臟血流動力學(xué)的改變可導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生。

然而，也有部分作者持相反的觀點，Patel等[18]研究表明TIPS術(shù)后肝動脈血供增加；Weidekamm等[19]應(yīng)用動態(tài)CT發(fā)現(xiàn)TIPS植入后肝動脈流量和肝臟總灌注顯著增加，而靜脈實質(zhì)灌注未見明顯變化，證明TIPS通過改善肝動脈血流量，可使肝臟組織氧合增強，從而降低活性氧的發(fā)生風(fēng)險，而活性氧被認為與癌癥發(fā)生有關(guān)，可能有助于降低肝癌的風(fēng)險[20]。

2.2 TIPS對腸肝軸的影響

腸道微生物參與調(diào)節(jié)人體代謝、炎癥和免疫等關(guān)鍵過程，在人類健康和疾病發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用。腸道與肝臟關(guān)系密切，在解剖學(xué)上，腸系膜靜脈匯入門靜脈，肝臟不僅接收腸道吸收的營養(yǎng)物質(zhì)，一旦腸黏膜屏障受損，也是腸道細菌、毒素的第一個靶目標(biāo)，因此學(xué)者提出“腸-肝軸”的概念。在肝硬化門脈高壓患者中，由于腸道通透性增加，可導(dǎo)致細菌和毒素的跨壁遷移，從而導(dǎo)致自發(fā)性細菌性腹膜炎(spantenous bacterial peritonitis，SBP)[21]；與此一致，研究者發(fā)現(xiàn)40%的腹水肝硬化大鼠和80%的SBP肝硬化大鼠的腸系膜淋巴結(jié)有細菌移位[22]；從腸系膜淋巴結(jié)分離出的菌株與從同一動物腹水中分離出的菌株在遺傳背景上是相同的[23]，證明了細菌移位和感染并發(fā)癥之間的因果關(guān)系以及肝硬化患者存在腸道菌群失調(diào)、促炎的風(fēng)險。另一方面，有研究發(fā)現(xiàn)腸道微生物群參與肝癌發(fā)生發(fā)展的過程，由于病原體相關(guān)分子模式(pathogen-associated molecular patterns，PAMPs)的存在，例如脂多糖(lipopolysaccharide, LPS)，可激活廣泛存在于肝臟細胞(如肝細胞、Kupffer細胞、肝星狀細胞)中的Toll樣受體4(Toll-like receptors, TLR4)，而LPS-TLR4被認為是肝癌發(fā)生的關(guān)鍵啟動子[24-26]。Zhang等[27]報道了菌群失調(diào)與門靜脈LPS水平升高的相關(guān)性，進一步證實了肝硬化患者存在菌群失調(diào)、腸道黏膜屏障功能受損及細菌移位，從而可能誘發(fā)肝癌的發(fā)生。

Meng等[28]的研究發(fā)現(xiàn)，TIPS支架植入術(shù)后，LPS作為細菌移位的替代參數(shù)水平降低。另外，一項meta分析表明，門脈高壓通過降低腸道黏膜屏障的通透性導(dǎo)致腸道細菌移位，而非選擇性β受體阻斷劑在改善門脈高壓中發(fā)揮重要作用，從而可降低肝癌的發(fā)展[29]。上述觀點得到Ripoll等[30]的支持，其研究表明，肝靜脈壓力梯度(HVPG)>10 mmHg，肝硬化患者HCC發(fā)生率增加6倍。因此，TIPS可緩解門脈高壓從而降低腸道黏膜通透性降低，微生物和毒性物質(zhì)(如PAMPs和LPS)遷移減少，導(dǎo)致肝臟炎癥減少，從而降低肝癌發(fā)生的風(fēng)險。

2.3 TIPS的其他影響

很大程度上，TIPS與肝癌之間的作用機制尚不明確，也有研究認為TIPS術(shù)后肝臟鐵沉積的增加以及支架相關(guān)的血管改變可能是其潛在的解釋[6]。此外，裸支架尖端管腔內(nèi)存在假內(nèi)膜增生，假內(nèi)膜由肝竇細胞構(gòu)成，這些細胞通過分泌參與平滑肌細胞遷移和增殖的細胞因子(如細胞轉(zhuǎn)化因子β)來刺激假內(nèi)膜的形成，也可能在肝癌發(fā)展的機制中起作用[31-32]，然而在廣泛應(yīng)用覆膜支架的時代，這一點是可以避免的。

綜上所述，肝癌是人類最常見及最致命的癌癥之一，也是肝硬化患者的主要死亡原因之一；TIPS是治療肝硬化失代償期相關(guān)并發(fā)癥及肝移植過渡期的有效手段。對于等待肝移植患者，若TIPS術(shù)后肝癌發(fā)病率的增加，且不能及時診斷，可能會導(dǎo)致他們從肝移植的名單中退出；對于那些預(yù)計短期或中期內(nèi)不會接受肝移植的患者，TIPS手術(shù)前也應(yīng)考慮到肝癌發(fā)生率增加的潛在風(fēng)險；因此，我們建議臨床醫(yī)師對這些患者采取更嚴格的肝癌監(jiān)測方案。由于目前的這些研究結(jié)論不一致，我們還不能明確TIPS與肝癌之間的關(guān)系，但二者間具有明顯的臨床相關(guān)性，仍需要大規(guī)模、前瞻性的隊列研究來驗證TIPS在肝癌發(fā)生發(fā)展過程中的作用。