哈麗亞·哈力木別克 沈娟娟 潘 靜

(新疆醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院婦產(chǎn)科，烏魯木齊市 830063，電子郵箱：1538509945@qq.com)

近年來，認(rèn)為早發(fā)性卵巢功能不全(premature ovarian insufficiency，POI)的發(fā)病基礎(chǔ)為卵泡發(fā)育障礙，其治療原則為早發(fā)現(xiàn)早干預(yù)。目前，臨床上主要通過檢查促卵泡激素(follicle-stimulating hormone，F(xiàn)SH)等性激素水平來評(píng)估卵巢儲(chǔ)備功能，但其特異性較差，預(yù)測(cè)價(jià)值不高。近年來，抗苗勒管激素(anti-Müllerian hormone，AMH)對(duì)FSH誘導(dǎo)的卵泡生長(zhǎng)、早期卵泡發(fā)育的抑制作用引起臨床關(guān)注[1]，有學(xué)者發(fā)現(xiàn)其對(duì)POI患者的卵巢儲(chǔ)備功能具有較好的評(píng)估價(jià)值[2]。臨床研究表明，不同民族的POI發(fā)生率存在一定的差異[3]。目前國內(nèi)研究主要以漢族人群為主，關(guān)于維吾爾族女性血清AMH水平與POI的相關(guān)性尚沒有研究予以證實(shí)，故本研究納入來自新疆地區(qū)的維吾爾族女性作為研究對(duì)象，對(duì)此進(jìn)行探討。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2018年3月至2019年9月在我院就診的78例維吾爾族POI患者為POI組，病程(2.2±0.8)年。入選標(biāo)準(zhǔn)：(1)所有患者均為初診，入組前3個(gè)月內(nèi)未服用影響內(nèi)分泌激素水平的藥物；(2)長(zhǎng)期居住于新疆維吾爾自治區(qū)的維吾爾族居民[4]；(3)符合POI的診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]，即小于40歲育齡婦女出現(xiàn)月經(jīng)稀發(fā)或閉經(jīng)超過4個(gè)月，間隔4周以上兩次測(cè)定 FSH均大于40 IU/L，并且婦科B超檢查顯示卵泡組織總數(shù)不少于12個(gè)，兩側(cè)卵巢組織內(nèi)徑小于10.0 mm。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)研究前3個(gè)月內(nèi)使用影響內(nèi)分泌激素水平的藥物；(2)存在嚴(yán)重的臟器功能不全；(3)合并嚴(yán)重糖尿病并發(fā)癥、Cushing綜合征、甲狀腺功能亢進(jìn)、甲狀腺功能減退等內(nèi)分泌功能紊亂；(4)罹患惡性腫瘤晚期。另選同時(shí)期體檢的80例本地區(qū)維吾爾族正常健康女性為對(duì)照組。兩組研究對(duì)象的年齡、懷孕史、分娩史、高血壓病史及糖尿病史差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)，見表1。所有研究對(duì)象均書面簽署知情同意書，本研究通過我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核并全程接受定期監(jiān)管。

1.2 血清AMH及性激素的檢測(cè) 兩組研究對(duì)象均在月經(jīng)周期第2日，抽取3～5 mL空腹靜脈血，以3 000 r/min離心15 min，收集血清。應(yīng)用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測(cè)血清AMH水平，試劑盒購自美國DSL公司(試劑批號(hào)：S10080125；質(zhì)控品批號(hào)：20162404101；校準(zhǔn)品批號(hào)：20162403561)；采用化學(xué)發(fā)光法測(cè)定患者血清樣本中黃體生成素(luteinizing hormone，LH)、FSH、雌二醇、睪酮水平，檢測(cè)試劑盒均購自武漢明德生物科技公司(批號(hào)分別為20182402607、20182402533、2017240126、20172400053)。

1.3 胰島素釋放試驗(yàn) 入組后，所有研究對(duì)象禁食12 h后于次日清晨空腹抽取肘靜脈血6 mL，采用葡萄糖氧化酶法檢測(cè)空腹血糖水平，檢測(cè)試劑購自江蘇碧云天生物有限公司(批號(hào)：20170924)；采用化學(xué)發(fā)光法同步檢測(cè)空腹胰島素水平，檢測(cè)試劑購自北京中杉金橋生物有限公司(批號(hào)：20190211AD)。再應(yīng)用公式計(jì)算穩(wěn)態(tài)模型胰島素抵抗(homeostasis model of assessment for insulin resistance，HOMA-IR)指數(shù)，HOMA-IR指數(shù)=空腹胰島素(mIU/L)×空腹血糖(mmol/L)/22.5。

1.4 改良Kupperman評(píng)分 于入組的第2日，通過計(jì)算改良Kupperman評(píng)分[6]，評(píng)估研究對(duì)象是否存在低雌激素狀態(tài)引起的圍絕經(jīng)期癥狀。(1)基本分：存在頭痛、眩暈、骨關(guān)節(jié)痛、心悸、疲倦、皮膚瘙癢、憂郁臨床癥狀，每項(xiàng)1分；存在易激動(dòng)、感覺障礙、失眠、泌尿系感染、無性生活臨床癥狀，每項(xiàng)2分；潮熱出汗癥狀4分；(2)程度分：每種癥狀按程度無、偶爾、經(jīng)常、嚴(yán)重分別計(jì)0、1、2、3分；(3)Kupperman評(píng)分總分為各癥狀的基本分與程度分乘積之和，Kupperman評(píng)分總分為63分，分值越高表示患者癥狀越明顯。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 應(yīng)用SPSS 21.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，符合正態(tài)分布且齊性檢驗(yàn)的計(jì)量資料數(shù)以(x±s)表示，兩組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)或t′檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例數(shù)(百分比)表示，兩組比較應(yīng)用χ2檢驗(yàn)；采用Pearson相關(guān)檢驗(yàn)分析血清AMH水平與臨床各指標(biāo)間的相關(guān)性；應(yīng)用多元Logistic回歸模型分析相關(guān)指標(biāo)與POI的相關(guān)性；應(yīng)用Prism8.0軟件繪制受試者工作特征(receiver operating characteristic,ROC)曲線，評(píng)估血清AMH及FSH水平對(duì)新疆維吾爾族女性發(fā)生POI的診斷價(jià)值。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組血清AMH、性激素水平、HOMA-IR指數(shù)和改良Kupperman評(píng)分的比較 POI組血清AMH、雌二醇水平均低于對(duì)照組，而血清FSH、LH、睪酮水平、HOMA-IR指數(shù)以及改良Kupperman評(píng)分均高于對(duì)照組(均P<0.05)，見表2。

2.2 POI患者血清AMH水平與其他指標(biāo)間的相關(guān)性 POI患者的血清AMH水平與FSH水平、HOMA-IR指數(shù)及改良Kupperman評(píng)分呈負(fù)相關(guān)，與雌二醇水平呈正相關(guān)(均P<0.05)，而與睪酮、LH水平均無相關(guān)性(均P>0.05)，見表3。

2.3 多因素Logistic回歸分析 以血清AMH、FSH、LH、雌二醇、睪酮水平以及HOMA-IR指數(shù)、改良Kupperman評(píng)分、年齡為自變量，以是否患POI為因變量，采用向后逐步法進(jìn)行多因素Logistic回歸分析，變量賦值情況見表4。結(jié)果顯示，血清AMH水平降低、血清FSH水平升高均與患POI有關(guān)(均P<0.05)，見表5。

2.4 血清AMH和FSH水平診斷POI的效能 ROC曲線顯示，血清FSH截?cái)嘀禐?5.65 IU/L，診斷POI的曲線下面積為0.723(P=0.045)，靈敏度為87.6%(95%CI:0.835～0.918)，特異度為76.8%(95%CI:0.724～0.816)。而血清AMH截?cái)嘀禐?.35 ng/mL，診斷POI的曲線下面積為0.784(P=0.039)，靈敏度為86.7%(95%CI:0.810～0.924)，特異度為89.5%(95%CI:0.826～0.941)。AMH的曲線下面積及特異度優(yōu)于FSH(z=0.734，P=0.032；χ2=9.031，P=0.025)，而兩者的靈敏度差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=1.075，P=0.077)。見圖1。

3 討 論

臨床統(tǒng)計(jì)顯示，國內(nèi)育齡期女性的POI發(fā)病率為6%～10%[7-8]，其主要病理基礎(chǔ)為卵巢儲(chǔ)備功能異常[9]。卵巢儲(chǔ)備功能與卵巢儲(chǔ)備始基卵泡的數(shù)量和質(zhì)量緊密相關(guān)，卵巢儲(chǔ)備功能受損嚴(yán)重會(huì)導(dǎo)致育齡婦女發(fā)生POI，致使女性不孕，嚴(yán)重影響女性身心健康[10-11]。由于POI患者卵巢反應(yīng)性很低，常用的輔助生育誘導(dǎo)或促排卵治療的療效不理想，因此臨床上要早期發(fā)現(xiàn)POI的高危人群，及早給予干預(yù)治療。流行病學(xué)調(diào)查顯示，維吾爾族與漢族人群卵巢儲(chǔ)備水平存在顯著差異，POI的發(fā)生率也存在較大差異，推測(cè)這可能與基因多態(tài)性有關(guān)[6]。因此，本研究選取確診為POI的新疆維吾爾族患者作為研究對(duì)象，并以健康新疆維吾爾族女性作為對(duì)照進(jìn)行分析。兩組研究對(duì)象的一般觀察指標(biāo)，包括年齡、生育史及既往內(nèi)科病史等，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，這提示本研究系統(tǒng)誤差控制較好，其干擾因素不影響結(jié)果。

目前，臨床診斷POI的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)主要是FSH，然而其診斷效能不高，特異度較低，有研究者使用FSH/LH比值、竇卵泡計(jì)數(shù)、卵巢活檢等來評(píng)估仍存在特異性及敏感性較差的缺點(diǎn)，且不能有效地早期預(yù)測(cè)POI的發(fā)生，臨床價(jià)值較低[9,12]。而AMH屬于轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子家族激素，由竇前卵泡和竇狀卵泡顆粒細(xì)胞分泌，既往研究證實(shí)，在正常婦女月經(jīng)周期中血清AMH水平不會(huì)出現(xiàn)明顯波動(dòng)[13-14]。有臨床研究結(jié)果提示，血清AMH水平與卵巢反應(yīng)性呈正相關(guān)，能有效地反映卵巢活動(dòng)水平，能較準(zhǔn)確地預(yù)測(cè)卵巢儲(chǔ)備功能[15]。近年來有不少研究表明，卵巢功能越差的女性其血清AMH水平下降程度更顯著，因此認(rèn)為AMH也可作為POI的篩查指標(biāo)，且能評(píng)估POI的嚴(yán)重程度[16-17]。但是目前AMH對(duì)POI的診斷價(jià)值仍備受爭(zhēng)議。因此，本研究以AHM作為臨床指標(biāo)，探討其對(duì)POI的早期診斷價(jià)值。

臨床上較為公認(rèn)的卵巢儲(chǔ)備功能評(píng)價(jià)指標(biāo)主要包括年齡、AMH水平、基礎(chǔ)竇卵泡計(jì)數(shù)和卵巢體積、FSH、雌二醇、血清抑制素B水平等。本研究結(jié)果顯示，與健康維吾爾族女性相比，維吾爾族POI患者血清AMH、雌二醇水平降低，而血清FSH、LH和睪酮水平、改良Kupperman評(píng)分以及HOMA-IR指數(shù)升高(P<0.05)，提示維吾爾族POI患者存在卵巢儲(chǔ)備功能低下以及內(nèi)分泌功能紊亂的現(xiàn)象。FSH和LH的主要作用部位是卵巢，起到促進(jìn)排卵的作用，體內(nèi)的其他激素如孕激素、卵巢素等都能對(duì)FSH和LH的分泌起到反饋調(diào)節(jié)作用。相關(guān)性分析結(jié)果顯示，維吾爾族POI患者的血清AMH水平與FSH呈負(fù)相關(guān)(P<0.05)，這表明血清AMH可能是通過影響FSH水平對(duì)卵巢儲(chǔ)備功能起調(diào)控作用。此外，F(xiàn)SH是目前臨床公認(rèn)的診斷POI的指標(biāo)，因此上述結(jié)果也提示AMH可能也具有較好的診斷POI效能。進(jìn)一步行多元Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)，新疆維吾爾族女性血清AMH水平降低、血清FSH水平升高均與患POI有關(guān)(均P<0.05)，這與既往研究是相一致的[3,12]。ROC曲線分析結(jié)果顯示，以1.35 ng/mL為閾值時(shí)，血清AMH水平診斷POI的曲線下面積為0.784，提示在新疆維吾爾族女性中血清AMH水平對(duì)POI具有較好的診斷效能，且其曲線下面積以及特異度均優(yōu)于FSH，即血清AMH診斷POI的效能更佳。

綜上所述，新疆維吾爾族POI患者血清AMH水平降低；在新疆維吾爾族女性中血清AMH對(duì)POI具有較好的診斷價(jià)值。然而本研究的樣本量較少，結(jié)論因此仍需要大樣本多中心的臨床研究進(jìn)一步證實(shí)。