徐榮 邵海琳

多囊卵巢綜合征(polycystic ovary syndrome，PCOS)是女性常見的生殖內(nèi)分泌疾病，發(fā)病率約4%～21%[1]。PCOS臨床癥狀因人而異[1]，包括月經(jīng)紊亂、不孕、高雄激素血癥、肥胖、胰島素抵抗等，癥狀的異質(zhì)性妨礙了該綜合征的診斷、病因?qū)W研究及治療。PCOS一度被認(rèn)為是成年婦女所患的一種生殖障礙，但現(xiàn)在人們普遍認(rèn)為它是一種終生的代謝性疾病[2]。目前發(fā)現(xiàn)PCOS女性存在睡眠障礙者較多[3]，本文就PCOS與睡眠障礙的相關(guān)性進(jìn)行綜述。

睡眠障礙的癥狀有睡眠時間改變、睡眠開始延遲、難以維持睡眠或早醒[4]，包括失眠、阻塞性睡眠呼吸暫停。失眠定義為入睡困難(入睡潛伏期超過30 min)、睡眠維持障礙(整夜覺醒次數(shù)≥2次)、早醒、睡眠質(zhì)量下降和總睡眠時間減少(通常少于6.5 h)[4]。阻塞性睡眠呼吸暫停(obstructive sleep apnea，OSA)的特征在于睡眠期間頻繁的呼吸停止并且可能與其他睡眠障礙同時發(fā)生[4]。臨床上，根據(jù)呼吸暫停低通氣指數(shù)(apnea hypopnea index，AHI)，通過檢測窒息(10s內(nèi)無氣流)和低通氣(10s內(nèi)氣流減少與氧血紅蛋白飽和度降低或腦電圖檢測到的覺醒有關(guān))事件的頻率來診斷OSA[5]。睡眠障礙和失眠會對白天的情緒、認(rèn)知和精神運動功能產(chǎn)生影響，會嚴(yán)重影響健康和日?；顒樱M(jìn)而增加工作場所和機(jī)動車輛事故的風(fēng)險[6]。因此，睡眠不足是嚴(yán)重的健康問題。

一、PCOS患者睡眠障礙的臨床研究

對PCOS婦女的臨床樣本進(jìn)行多導(dǎo)睡眠圖評估，其中OSA占大多數(shù)[7]。一項研究表明，OSA患者在體重指數(shù)(body mass index，BMI)正常范圍內(nèi)的PCOS女性中升高[8]。無論是否診斷為OSA，PCOS女性始終顯示AHI升高[7-8]。

(1)肥胖。肥胖在PCOS患者中很常見，會加劇代謝壓力，多數(shù)專家認(rèn)為，代謝壓力是PCOS發(fā)病機(jī)制的核心[9]。在PCOS中可能發(fā)生餐后胃腸激素如生長素、膽囊收縮素、胰高血糖素樣肽1和肽YY等受到抑制[9-10]。肥胖是OSA最主要的危險因素之一，大多歸因于上呼吸道和胸部區(qū)域的解剖學(xué)改變[10]。Schwartz 等[11]提出了肥胖產(chǎn)生睡眠障礙的兩種可能機(jī)制，一種途徑中，肥胖個體較短的睡眠時間、主觀疲勞和心理困擾均能刺激HPA軸。另一種途徑中，睡眠持續(xù)時間不變，胰島素抵抗以及缺乏體力活動，可下調(diào)HPA軸?？偟膩碚f，有證據(jù)支持PCOS和肥胖對睡眠障礙的影響[12]。從應(yīng)激的角度來看，這兩種途徑可能會共同作用加重睡眠障礙[13]，但目前還缺乏對此的研究。

(2)胰島素抵抗。睡眠障礙會加劇胰島素抵抗，胰島素抵抗也可能在睡眠障礙中起作用。在對PCOS患者(n=53)和非PCOS婦女(n=452)進(jìn)行多導(dǎo)睡眠圖研究中，控制年齡、BMI、游離和總睪酮水平之前和之后，胰島素抵抗是睡眠呼吸暫停的最強危險因素[14]。另一項對PCOS患者(n=40)的研究[15]也報道了類似的發(fā)現(xiàn)，在患OSA風(fēng)險較高的人群中觀察到了較高的胰島素水平(根據(jù)柏林調(diào)查問卷)。

(3)高雄激素血癥。PCOS女性通常有輕度睪酮增高，眾所周知，雄激素增高會引起向心性肥胖[16]，可能會導(dǎo)致這些女性發(fā)生OSA。有研究表明[17]，在PCOS的肥胖女性中(n=18)，OSA的嚴(yán)重程度與睪酮增高程度和腰臀比有關(guān)；同樣，在PCOS患者(n=18)和非PCOS婦女(n=10)中，在非快速眼球運動(non-rapid eye movement，NREM)睡眠期間的AHI與總睪酮相關(guān)。很少有研究調(diào)查高雄激素血癥在女性其他形式睡眠障礙中的潛在作用。關(guān)于雄激素和睡眠結(jié)構(gòu)的關(guān)系已經(jīng)從多導(dǎo)睡眠中得到報道[17-18]。

二、睡眠障礙對PCOS的影響

人類的晝夜節(jié)律系統(tǒng)由下丘腦視交叉上核集中協(xié)調(diào)并與環(huán)境刺激同步；視交叉上核通過調(diào)節(jié)時鐘基因表達(dá)和神經(jīng)內(nèi)分泌信號將晝夜節(jié)律信息傳遞到大腦的其他區(qū)域，如垂體和松果體，以及外周組織；褪黑素和皮質(zhì)醇在調(diào)節(jié)睡眠和覺醒方面起著重要作用；松果體分泌的褪黑素在夜間增加，在白天減少，從而傳遞明暗信息；患有PCOS的女性長期服用褪黑激素(每天2mg，持續(xù)6個月)會顯著降低睪酮水平并減少月經(jīng)不規(guī)律情況，這表明超過生理水平的褪黑激素可以降低雄激素水平[19]。皮質(zhì)醇由腎上腺皮質(zhì)分泌并受HPA軸調(diào)節(jié)，也遵循晝夜節(jié)律模式，在睡眠期間穩(wěn)定增加并在早晨達(dá)到峰值[20]。睡眠不足本身就是一種壓力源，與皮質(zhì)醇水平升高有關(guān)。因此，HPA軸的相關(guān)應(yīng)激活動與PCOS女性的睡眠障礙之間可能存在雙向關(guān)系[20]。

PCOS的特征是代謝紊亂，且內(nèi)分泌系統(tǒng)在晝夜節(jié)律系統(tǒng)中具有重要作用，因此，PCOS很可能干擾喚醒和睡眠模式，或者存在更復(fù)雜的相互關(guān)系。

三、PCOS的心理社會方面及其與睡眠的關(guān)系

人們普遍認(rèn)為焦慮和抑郁與睡眠障礙有關(guān)。PCOS患者臨床癥狀，包括多毛癥、肥胖和不孕癥，都被證明是PCOS患者情緒低落的原因；但雄激素與女性情緒障礙的關(guān)系仍存在爭議[21]。如前所述，PCOS女性可能有HPA軸的高反應(yīng)性，與包括抑郁癥在內(nèi)的精神情感障礙有關(guān)[22]。不良的生活方式因素包括吸煙、酗酒和缺乏體力活動，都會導(dǎo)致睡眠障礙?；谧晕覉蟾婧投鄬?dǎo)睡眠監(jiān)測，吸煙與睡眠結(jié)構(gòu)改變，睡眠時間短和睡眠質(zhì)量差有關(guān)[23]。在非酗酒者中，飲酒對睡眠的影響在夜間是不同的，首先是減少睡眠潛質(zhì)，增加非快速眼動睡眠的質(zhì)量和數(shù)量，然后隨著酒精的代謝，減少非快速動眼睡眠，破壞睡眠；缺乏活動與睡眠時間減少和失眠的風(fēng)險增加有關(guān)，有證據(jù)表明增加體力活動可以改善睡眠質(zhì)量[24]。

四、PCOS睡眠障礙的長期心臟代謝后果

對PCOS女性的長期研究很少，絕經(jīng)后的研究更少。然而，現(xiàn)有證據(jù)表明PCOS患者可能較早發(fā)生2型糖尿病和其他代謝性疾病[25]。OSA可能通過間歇性缺氧和喚醒來增加糖尿病的風(fēng)險，其通過增加交感神經(jīng)系統(tǒng)活性，HPA軸失調(diào)，細(xì)胞因子釋放和氧化應(yīng)激導(dǎo)致糖耐量降低[26]，也與高血壓、動脈粥樣硬化等獨立相關(guān)，并增加未來心肌梗死、中風(fēng)和心血管死亡率的風(fēng)險[25]。可能是由于刺激的交感神經(jīng)系統(tǒng)和OSA導(dǎo)致的內(nèi)皮功能障礙共同作用的結(jié)果[27]。在短期研究中，患有OSA的PCOS婦女的糖脂代謝水平比患有PCOS但不是OSA的婦女更差，與體重指數(shù)無關(guān)[28]。由于尚缺乏直接證據(jù)，睡眠障礙與PCOS婦女長期心臟代謝不良之間的關(guān)系有待進(jìn)一步研究，見圖1。

五、PCOS女性睡眠障礙的治療

因為睡眠障礙轉(zhuǎn)診到精神科醫(yī)生可以診斷OSA和失眠，并進(jìn)行后續(xù)治療。OSA通常是通過夜間多導(dǎo)睡眠描記術(shù)來診斷的[29]?；加蠴SA的肥胖人群通常建議減重[30]，盡管最近的研究表明，減重可能只會降低少數(shù)患者的OSA的嚴(yán)重程度。持續(xù)氣道正壓通氣(continuous positive airway pressure，CPAP)已被證明是治療PCOS年輕肥胖女性O(shè)SA的一種有前景的治療方法，治療8周后，其胰島素敏感性有所改善[13]。以上治療方法表明，需要進(jìn)行更大規(guī)模，設(shè)計良好的隨機(jī)對照試驗。用藥物療法治療失眠癥有許多公認(rèn)的危險，根據(jù)使用的藥物類型不同，副作用包括白天的鎮(zhèn)靜作用、反應(yīng)遲鈍和記憶障礙以及在停止治療后癥狀加劇的可能性[4]。對于患有PCOS的女性來說尤其如此，她們的失眠和其他睡眠障礙不太可能是短期的，并且與需要解決的潛在因素有關(guān)。偶有睡眠障礙的女性，可能會從改善睡眠衛(wèi)生方法中獲益[13]。如避免吸煙和飲酒、定期的體育活動、避免攝入咖啡因和保持規(guī)律的睡眠時間表等[31]，可能對睡眠障礙的PCOS女性有益。

綜上所述，PCOS與睡眠障礙之間存在復(fù)雜且可能是雙向的關(guān)聯(lián)[32]。這不僅僅是因為患有PCOS的女性有肥胖的傾向，在正常體重的PCOS女性中也可以看到這種關(guān)聯(lián)，并且在調(diào)整了體重指數(shù)后，PCOS和睡眠障礙的關(guān)聯(lián)都得到了證實[33]。這表明睡眠不足是PCOS病理生理學(xué)的一部分。筆者認(rèn)為PCOS是一種嚴(yán)重的代謝應(yīng)激狀態(tài)，建議多維治療，包括改善睡眠的治療，可以改善代謝功能，并有可能長期預(yù)防這些女性的心臟代謝病變。今后需要進(jìn)一步研究的課題包括進(jìn)一步試驗胰島素增敏劑和干預(yù)措施，改善睡眠，減少PCOS女性的代謝壓力以防治PCOS女性的糖尿病和其它代謝性疾病。